Лекция № 32 Антигипертензивные средства

ГБОУ ВПО СПХФА

Санкт-Петербургский фармацевтический техникум

кабинет фармакологии

Л Е К Ц И Я № 32

Тема: «Антигипертензивные

средства»

Санкт-Петербург

2014

Артериальная гипертензия является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы. Стойкое повышение артериального давления приводит к повреждению сосудов сердца, мозга, почек и, как следствие, – к повышению частоты коронарной болезни, инсульта, почечной недостаточности и других осложнений. Эффективное понижение артериального давления с помощью фармакологических средств снижает заболеваемость и смертность, улучшает качество жизни пациентов.

Артериальное давление (АД) поддерживается, главным образом, путем регуляции общего периферического сопротивления сосудов (ОПС) и сердечного выброса (СВ). Весомый вклад в поддержание артериального давления вносят почки, регулирующие объем внутрисосудистой жидкости.

Уровень АД находится под нейрогуморальным контролем. Нервная регуляция обеспечивается симпатической нервной системой (является ведущим фактором), которая влияет и на тонус сосудов и на работу сердца и почек.

Гуморальная регуляция (системная и местная) определяет ОПС и включает в себя как сосудосуживающие, так и сосудорасширяющие эндогенные вещества.

При гипертонической болезни происходит активизация адренергических воздействий на органы-мишени и повышение в крови количества сосудосуживающих факторов.

Все антигипертензивные средства действуют на одну или несколько анатомических структур, участвующих в контроле АД и оказывают эффект путем вмешательства в нормальные механизмы регуляции АД.

Пути антигипертензивного воздействия:

–уменьшение сосудосуживающих и кардиостимулирующих адренергических влияний;

–устранение прессорного действия эндогенных веществ и различных факторов;

–влияние на объём циркулирующей крови (ОЦК) и её электролитный со-

став.

Классификация антигипертензивных средств

I. Средства, уменьшающие адренергические влияния на сердечнососудистую систему (нейротропные)

II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)

III. Сосудорасширяющие средства прямого миотропного действия (вазодилататоры)

IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики)

1

I. Средства, уменьшающие адренергические влияния на сердечнососудистую систему (нейротропные средства)

Уменьшить стимулирующее влияние СНС на сосуды и сердце можно на уровне:

–продолговатого мозга;

–симпатических ганглий;

–окончаний постганглионарных волокон;

–постсинаптических адренорецепторов.

1.Средства, понижающие тонус сосудодвигательного центра (средства центрального действия)

КЛОФЕЛИН (МНН: КЛОНИДИН) ДОПЕГИТ (МНН: МЕТИЛДОПА) ЭСТУЛИК (МНН: ГУАНФАЦИН)

Их антигипертензивное действие связано со стимуляцией центральных α2-адренорецепторов, расположенных в продолговатом мозге. В результате: снижается ОПС, минутный объём крови (МОК), уменьшается выделение катехоламинов надпочечниками и выделение ренина почками. Имеет место расширение сосудов почек, головного мозга и коронарных сосудов.

Побочные эффекты клофелина: сонливость, вялость, усталость, диспепсия, запоры, сухость во рту, головные боли, брадикардия, нарушение сна, тремор, кожные реакции.

Синдром «отмены» (связан с повышением активности симпатической системы), возникает через 18-36 часов и длится 1-5 дней. Проявляется повышением АД до криза, тахикардией, энцефалопатией. Отменять препарат следует постепенно в течение 7 дней. Нежелательно сочетать клофелин с веществами, угнетающими ЦНС.

Гуанфацин в 5 раз более селективных агонист центральных α2- рецепторов, чем клофелин, оказывает меньше побочных эффектов.

Метилдофа имеет два механизма действия.

а) в организме превращается в α-метилнорадреналин (ложный медиатор), который стимулирует α2-адренорецепторы в ЦНС;

б) симпатолитик, конкурентный антагонист ДОФА, задерживает синтез дофамина и норадреналина.

По активности слабее клофелина и гуанфацина.

Формы выпуска: клофелин (таблетки 0,000075 и 0,00015, ампулы); эстулик (таблетки 0,0005 и 0,001); метилдопа (таблетки по 0,25).

ФИЗИОТЕНЗ (МНН: МОКСОНИДИН) АЛЬБАРЕЛ (МНН: РИЛМЕНИДИН)

Являются агонистами имидазолиновых рецепторов сосудодвигательного центра, в результате угнетается синтез катехоламинов, что снижает центральное и периферическое симпатомиметическое действие. Седативного эффекта нет, высокая активность. Под влиянием препаратов снижается общее периферическое сопротивление (ОПС) и секреция ренина.

Побочные эффекты: ортостатическая гипотония, астения, диспепсия.

2

Формы выпуска: таблетки (0,0002; 0,0004).

2. Ганглиоблокаторы ПЕНТАМИН (МНН: АЗАМЕТОНИЙ)

Мощные гипотензивные средства, но в настоящее время не применяются для лечения гипертонической болезни из-за отсутствия избирательности и быстрого развития привыкания.

Угнетение симпатических ганглиев приводит к снижению артериального давления и побочным действиям (ортостатической гипотонии).

Угнетение парасимпатических ганглиев проявляется только побочным действием (сухость слизистых, различные атонии, нарушение аккомодации, тахикардия и др.)

Используют ганглиоблокаторы при гипертонических кризах.

3. Симпатолитики

Оказывают антиадренергическое периферическое действие на пресинаптическом уровне, истощая запасы норадреналина в нервных окончаниях.

Уменьшение АД связано с уменьшением ОПС, уменьшением МОК, уменьшением количества ренина. В результате преобладают парасимпатические влияния.

Гипотензивное действие развивается постепенно через 1-2 недели, а после отмены восстановление давления происходит через 1-3 недели.

РЕЗЕРПИН (МНН) в комбинированном препарате «АДЕЛЬФАН-

ЭЗИДРЕКС»

Алкалоид раувольфии змеиной. Резерпин легко проникает в мозг и дает седатацию, нейролептическое действие, явления паркинсонизма, депрессию.

Побочное действие: у обоих препаратов связано с преобладанием ПСНС: усиление секреции желез, активизация моторики ЖКТ (противопоказаны при язвенной болезни) повышение тонуса бронхов, бронхоспазм.

Противопоказания: бронхиальная астма, брадикардия, нарушение проводимости в атриовентрикулярном участке, набухание слизистых носа и другое.

В настоящее время симпатолитики используются редко. Форма выпуска: таблетки.

4.Адреноблокирующие средства

4.1. α-адреноблокаторы Для лечения гипертонической болезни могут использоваться селективные

вещества, оказывающие преимущественное влияние на постсинаптические α1- адренорецепторы:

ПРАЗОЗИН (МНН) ДОКСАЗОЗИН (МНН)

Гипотензивное действие связано с уменьшением ОПС за счет расширения сосудов (сильнее влияет на артерии, меньше на вены). Уменьшается венозный возврат крови, уменьшается нагрузка на левый желудочек. Так как понижается пред- и постнагрузка на сердце, препараты показаны при проявлениях сердечной недостаточности, с застоем в легочных сосудах, недостаточностью почек. Есть антиатерогенный эффект (уменьшение ХС, ЛПНП, ТГ).

3

Наиболее характерным эффектом α1-адреноблокаторов является феномен первой дозы: через 50-60 минут после первого приема возникают головокружения, слабость, обмороки и ортостатическая гипотония. Поэтому лечение начинают с маленькой дозы. Остальные побочные эффекты относительно редки и не опасны (отеки в ногах, утомляемость, головные боли, сердцебиение).

Формы выпуска: таблетки.

4.2. β-адреноблокаторы Широко применяются в качестве антигипертензивнных средств при лег-

кой и умеренной форме гипертонической болезни. Механизм действия:

1.Снижение СВ за счет блокады β1-адренорецепторов сердца.

2.Угнетение пресинаптических β2-адренорецепторов, уменьшение выделения норадреналина из нервного окончания (уменьшение ОПС) – при длительном приеме.

3.Блокада β1-адренорецепторов почек, уменьшение выделения ренина.

4.Могут увеличивать высвобождение вазодилатирующих веществ (простагландинов, оксида азота и др.).

5.Некоторые препараты могут блокировать центральные β- адренорецепторы и уменьшать симпатическую иннервацию.

Гипотензивное действие развивается постепенно в течение нескольких недель. Эффект стабильный, нет привыкания.

В группе β-адреноблокаторов выделяют неселективные средства – ПРОПРАНОЛОЛ (МНН), кардиоселективные препараты – АТЕНОЛОЛ (МНН),

МЕТОПРОЛОЛ (МНН), БЕТАКСОЛОЛ (МНН), БИСОПРОЛОЛ (МНН).

Кардиоселективные препараты имеют меньше побочных эффектов и противопоказаний по сравнению с неселективными. Их можно с осторожностью применять при состояниях, сопровождающихся спазмом периферических сосудов, бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

Формы выпуска: таблетки.

II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)

В клубочке нефрона находится юкстагломерулярный аппарат (ЮГА), который при определенных условиях секретирует фермент ренин. К таким усло-

4

виям относятся понижение почечного кровотока, активация симпатических нервов, снижение содержания ионов натрия, повышенная продукция простагландинов. Под влиянием ренина образуется ангиотензин-I (АТ-I) переходящий в ангиотензин-II (АТ-II) с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АТ-II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы. На уровне эндотелия стимуляция АТ-рецепторов приводит к повышению количества внутриклеточного Ca2+, что вызывают выраженное сокращение гладкомышечных клеток сосудов.

Системе РААС отводится большая роль в патогенезе гипертонической болезни. Система включается постепенно, но дает очень стабильное повышение артериального давления.

Существует 2 группы лекарственных средств, оказывающих выраженное угнетающее влияние на РААС.

1. Ингибиторы АПФ (иАПФ) КАПТОПРИЛ (МНН)

ЭНАП, ЭДНИТ (МНН: ЭНАЛАПРИЛ) ПРЕСТАРИУМ (МНН: ПЕРИНДОПРИЛ) ДИРОТОН (МНН: ЛИЗИНОПРИЛ) МОНОПРИЛ (МНН: ФОЗИНОПРИЛ)

Механизм действия: а) Связывают ионы цинка в активном центре АПФ, блокируется фермент, уменьшается образование АТ-II; в результате уменьшается его прямое влияние на сосуды, уменьшается выделение норадреналина, уменьшается ОПС, снижается задержка Na+ и воды, что приводит к снижению ОЦК. Наблюдается выраженное гипотензивное действие.

б) За счет уменьшение ОПС происходит уменьшение пред- и постнагрузки на сердце, что дает возможность применять препараты в комплексном лечении застойной сердечной недостаточности.

иАПФ оказывают благоприятное влияние на сердце, улучшают почечный кровоток. Могут оказывать защитное действие в отношении сосудистой стенки.

Побочные эффекты: (хорошо переносятся), наиболее характерен кашель (для каптоприла). Кашель связан с увеличением количества простагландинов (ПГ), возникает отек дыхательных путей, бронхоспазм. Возможны кожные аллергические реакции, нарушение вкуса, тахикардия, ангионевротический отек, гиперкалиемия. В редких случаях происходят нарушения со стороны периферической крови и почек.

Противопоказания: нарушение дыхательной функции, беременность. При беременности иАПФ ухудшают плацентарный кровоток, вызывают у плода гипотензию, недоразвитие лёгких и анемию.

Формы выпуска: таблетки.

2. Блокаторы АТ-рецепторов

АТ-II может образовывать не только при участии АПФ, но и другими путями. Поэтому более надежное устранение его эффектов, это блокада АТрецепторов в органах-мишенях.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов уменьшают систолическое и диастолическое АД, снижают ЧСС, уменьшают гипертрофию левого желудочка

5

икрупных сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают нефропротекторное действие.

КОЗААР, ЛОЗАП (МНН: ЛОЗАРТАН)

Выраженный гипотензивный эффект развивается через 3-5 недель приема

исохраняется длительное время после отмены препарата.

Хорошая переносимость, мало побочных эффектов. В эту группу также входят:

ТЕВЕТЕН (МНН: ЭПРОСАРТАН) ДИОВАН (МНН: ВАЛСАРТАН) Формы выпуска: таблетки.

III. Сосудорасширяющие средства прямого миотропного действия

Блокаторы кальциевых каналов ВЕРАПАМИЛ (МНН)

НИФЕДИПИН (МНН) АМЛОДИПИН (МНН) ФЕЛОДИПИН (МНН) ДИЛТИАЗЕМ (МНН)

Гипотензивное действие обусловлено снижением тонуса артериол за счёт блокады кальциевых каналов обеспечивающих мышечное сокращение и снижением ОПС.

Нифедипин, амлодипин и фелодипин более селективны, как вазодилататоры и имеют менее выраженное угнетающее действие на сердечные функции по сравнению с верапамилом и дилтиаземом.

Верапамил значительно уменьшает ЧСС и СВ. Дилтиазем занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом.

Побочные эффекты: покраснение лица, головокружение, головные боли, общая слабость, периферические отеки (нижних конечностей), гиперплазия десен, тошнота, запоры кожные сыпи и др. осложнения.

Формы выпуска: таблетки.

IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен

В комплексном лечении ГБ часто используют различные группы диуретиков: тиазидные, калийсберегающие (спиронолактон), в более тяжелых ситуациях – петлевые (фуросемид).

Диуретики выводят из организма Na+, воду, поэтому снижается ОЦК, что способствует снижению ОПС.

Наиболее часто используют тиазидные диуретики.

ГИПОТИАЗИД (МНН: ГИДРОХЛОРОТИАЗИД) – для монотерапии и в комбинациях с веществами из различных групп.

ОКСОДОЛИН (МНН: ХЛОРТАЛИДОН) и КЛОПАМИД (МНН) в составе комбинированных препаратов.

Эти вещества кроме диуретического действия оказывают прямое влияние на сосудистую стенку: удаляют из сосудистой стенки избыток натрия и воды, уменьшают ее отёк. Понижают её чувствительность к сосудосуживающим веществам (норадреналину, АТ-II), в результате и происходит снижение ОПС –

6

гипотензивное действие. Для влияния на сосуды требуются более низкие дозы гипотиазида, чем для проявления мочегонного действия. Тиазидные диуретики усиливают гипотензивное действие препаратов из других групп.

Входят в состав большинства комбинированных средств для лечения гипертонической болезни:

«ЭНАП-Н» (эналаприл + гипотиазид 25 мг) «ЭНАП-НЛ» (эналаприл + гипотиазид 12,5 мг) «ТЕНОРИК» (атенолол + хлорталидон) «ЛОЗАП ПЛЮС» (лозартан + гипотиазид)

АРИФОН (МНН: ИНДАПАМИД)

Тиазидоподобное мочегонное средство с выраженным антигипертензивным действием. Обладает высокой липофильностью, поэтому преимущественно влияет на сосудистую стенку (до 80%).

В терапевтических дозах сосудорасширяющий эффект превышает диуретический.

Индапамид назначают внутрь однократно для лечения гипертонической болезни I и II стадии. Препарат хорошо переносится, оказывает благоприятное действие на миокард и почки, увеличивает в крови уровень ЛПВП и уменьшает количество ЛПНП и ТГ, улучшает толерантность к глюкозе.

Формы выпуска: таблетки.

Фармакотерапия гипертонической болезни должна проводится с учетом индивидуальных особенностей больного, тяжести заболевания, патогенетических факторов, сопутствующих заболеваний. Большое значение имеет комбинированная терапия. Она позволяет одновременно воздействовать на нескольких уровнях регуляции сосудистого тонуса и нивелировать побочные эффекты отдельных препаратов.

7