182

Министерство здравоохранения и социального развития РФ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

Е. В. Коноплева Кафедра фармакологии ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

Санкт-Петербург

2011

УДК 615 В24

Автор:

Е. В. Коноплева

В24 Введение в фармакологию: Учебное пособие / Е.В. Коноплева,— СПб.: Изд-во СПХФА, 2011.— 182 с.

ISBN 5-8085-0125-3

Изложены вопросы общей и частной фармакологии. Приведены харак­теристики основных групп лекарственных препаратов: особенности хими­ческого строения, фармакологические аффекты, механизм действия, показа­ния к применению, побочные эффекты, противопоказания. В конце раздела приведены контрольные вопросы и задания для самостоятельной подготов­ки. Работу с материалом облегчают рисунки и таблицы.

Данное пособие предназначено для студентов факультета промышленной технологии лекарств; его содержание соответствует рабочей программе.

Рекомендовано методической комиссией

Рецензенты

д-р мед. наук, проф. В.М.Дорничев

кандидат мед. наук, доц. О.М. Спасенкова

© Санкт-Петербургская государственная ISBN 5-8O85-0I25-3 химико-фармацевтическая академия, 2011

Занятие 1. Общая фармакология.

Фармакология – наука о действии лекарств. В действии любого лекарственного средства проявляются общие закономерности, характерные для всех лекарств. Общие закономерности в действии лекарств изучает общая фармакология.

Задания для самостоятельной подготовки.

Пути введения лекарственных средств. Распределение и депонирование, биотрансформация, выведение лекарственных веществ. Фармакологические эффекты и механизмы действия, виды действия, зависимость фармакологического действия от свойств лекарственных веществ. Зависимость действия лекарственных веществ от особенностей организма. Изменение действия лекарственных веществ при их повторных введениях. Комбинированное действие лекарственных веществ. Побочные эффекты и токсическое действие лекарственных веществ.

ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА.

При обсуждении вопросов занятия следует учитывать, что действие лекарственных веществ [ЛВ] невозможно без их распределения в тканях после поступления в общий кровоток. В организм вещество может попасть через защитные барьеры, кожу, пищеварительный тракт, дыхательные пути - или в результате нарушения их целостности (подкожная, внутримышечная, внутривенная, внутриполостная инъекция). Поступая в систему кровообращения, а затем в различные клетки лекарственные вещества преодолевают клеточные мембраны. Этот процесс осуществляется путем пассивной или активной диффузии.

Простая диффузия, или пассивный транспорт, обусловлена различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Этот процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует. При этом скорость транспорта пропорциональна градиенту концентрации по обе стороны мембраны и достигает равновесия, когда концентрация веществ выравнивается.

Вещества, растворимые в жирах, проникают через бимолекулярный липидный слой. Через гидрофильный, поляризованный слой клеточной мембраны могут проникнуть водорастворимые вещества /Рис.1/.

Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет 4 А /нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).

Некоторые лекарственные вещества всасываются путем активного транспорта. В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью транспорта против градиента концентраций, конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, затратой энергии насыщаемостью при высоких концентрациях. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.

При пиноцитозе образуются пузырьки (вакуоли) с захваченными крупными молекулами вещества.

Скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность действия ЛС во многом определяет ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ.

Задание 1. Охарактеризуйте особенности ЭНТЕРАЛЬНЫХ и ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ путей ведения. Разновидностями энтеральных (через кишечник) путей ведения являются пероральный, ректальный и введение под язык. Парентеральные пути введения - подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный.

Для выполнения задания необходимо учитывать, что ПЕРОРАЛЬНЫЙ путь ведения, внутрь, является наиболее распространенным.

Внешнее Внутреннее

пространство Мембрана пространство

Пассивная

диффузия

Переносчик

Утилизация

АТФ

Активный

транспорт

0,7-1,0 нм

Фильтрация Пора

Пиноцитоз

РИС 1. Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ:

Кружок - молекула лекарственного вещества [ЛВ], стрелкой указано направление движения молекул ЛВ.

Основной механизм всасывания в тонком кишечнике - пассивная диффузия, незначительную роль играет активный транспорт, фильтрация практически не имеет значения, всасывание белков, витамина В₁₂ осуществляется путем пиноцитоза.

Преимущества перорального пути введения - простота и удобство, однако, у больных в бессознательном состоянии, при неукротимой рвоте, а также применении некоторых веществ, разрушающихся соляной кислотой, ферментами желудка и кишечника, или же плохо проникающих через мембрану клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, данный способ введения невозможен. Действие препаратов при пероральном приеме наступает не сразу, а через 15-30 минут, что непригодно в случаях неотложной терапии.

Лекарственные препараты, в основном, назначают натощак, чтобы предотвратить взаимодействие с пищей, исключение составляют вещества, оказывающие раздражающее действие, их назначают после еды. Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его назначают в капсулах, растворяющихся в тонком кишечнике. Для пролонгирования эффекта применяют капсулы, наполненные гранулами с разной толщиной оболочки (спансулы).

При введении лекарств в прямую кишку - РЕКТАЛЬНО - в суппозиториях или лекарственных клизмах, действие наступает быстрее, чем при приеме внутрь. Лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, этот путь введения выбирают, когда хотят избежать действия препарата на печень, или если лекарство разрушается в печени.

При введении вещества под язык - СУБЛИНГВАЛЬНО - лекарства через несколько минут попадают в кровь, минуя печень. Этим путем пользуются редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала. Под язык можно назначать только очень активные вещества, применяемые в малых количествах.

Введение лекарства ПОДКОЖНО (в подкожную жировую клетчатку) осуществляется с помощью шприца или безыгольного инъектора. Лекарство должно быть стерильным, нельзя вводить раздражающие вещества, гипертонические растворы. Действие препаратов развивается через 5-15 минут. Подкожные инъекции применяют, если нельзя использовать вещество внутрь, для достижения более быстрого эффекта.

При введении ВНУТРИМЫШЕЧНО лекарственные вещества всасываются в кровь несколько быстрее и более полно, чем при подкожном введении. Стерильные масляные растворы, суспензии приводят к возникновению в мышце депо, из которого лекарственное вещество поступает в кровь длительное время.

При ВНУТРИВЕННОМ введении все лекарственное вещество сразу поступает в кровь, что обеспечивает точность дозировки и скорость действия. Стерильные водные растворы вводят в вену медленно, иногда в течение нескольких минут, при капельном введении до нескольких часов, чтобы не создавать в крови сразу чрезмерной концентрации вводимого вещества, которая может быть опасна для деятельности сердца и центральной нервной системы (ЦНС).

ИНГАЛЯЦИОННЫМ путем введения можно вдыхать газообразные ЛС, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвеси в воздухе мельчайших частиц растворов).

Попадая в кровь, лекарственные препараты распространяются по всему организму, за исключением ЦНС, которую отделяет от системы крови специальный биологический барьер, называемый гематоэнцефалическим. Этот барьер образован дополнительным слоем специальных клеток, окружающих капилляры мозга. Через этот барьер проникают не все лекарственные вещества. Поэтому при заболеваниях мозга (например, менингитах) бензилпенициллин и стрептомицин вводят через оболочки мозга непосредственно под паутинную (арахноидальную) оболочку - СУБАРАХНОИДАЛЬНО.

Задание 2. Опишите особенности местного применения ЛС. Нанесение лекарственных средств на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального эффекта. Однако некоторые вещества при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаза, и даже на кожу, могут всасываться и вызывать системное действие. Например, длительное применение кортикостероидных мазей приводит к возникновению побочных эффектов, подобным таковым при системном приеме препаратов. В настоящее время используются и лекарственные пленки, обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется их эффект (нитроглицерин).

Электрофорез - метод основан на использовании гальванического тока для переноса лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоко расположенные ткани.

Задание 3. Назовите основные особенности распределения ЛВ, основываясь на следующем. После попадания тем или иным путем в системный кровоток, лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения зависит от множества факторов, важнейшими являются растворимость в липидах, степень связывания с белками плазмы крови и интенсивность регионального кровотока. После всасывания в системный кровоток, большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в органы и ткани, наиболее активно снабжаемые (перфузируемые) кровью - сердце, печень, почки, для достижения терапевтических концентраций в других органах требуется время от нескольких минут до нескольких часов.

Растворимые в липидах газообразные анестетики быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области.

Неравномерное распределение большинства ЛС связано с неспособностью проникать через биологические барьеры (плацентарный, гематоэнцефалический).

В процессе распределения в организме ЛВ часть его может депонироваться в тканях и в органах. Из такого “депо” вещество постепенно высвобождается, поступает в кровь, оказывает фармакологическое действие (тиопентал натрия на 90% депонируется в жировой ткани, после прекращения наркоза через 15-20 мин наступает “вторичный сон” продолжительностью 2-3 ч, связанный с высвобождением тиопентала натрия из жировой ткани и действием на ЦНС).

Многие вещества, попадая в кровь, соединяются с белками плазмы и в таком состоянии не активны, не подвергаются превращениям и не выделяются из организма. Однако, из подобных соединений с белком, постоянно выделяется определенное количество свободного (активного) лекарственного вещества, которое оказывает фармакологическое действие. Длительное депонирование в плазме крови и постепенное высвобождение обуславливает длительное действие сульфаниламидов.

Задание 4. Определите факторы, влияющие на метаболизм ЛВ.

При попадании в организм человека, большинство лекарственных веществ подвергается тем или иным превращениям (биотрансформации). Общая направленность этих превращений - образование веществ менее активных и легко выводимых из организма. Реже образуются активные метаболиты. Биотрансформация большинства веществ осуществляется специальными ферментами печени (микросомальными ферментами). Активность этих ферментов может быть различной в зависимости от возраста, функционального состояния печени, действия других лекарственных веществ. У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому многие лекарственные препараты особенно токсичны (например, левомицетин), активность снижается в пожилом возрасте, поэтому лекарства назначают в меньших дозах (сердечные гликозиды, диуретики). При заболеваниях печени снижается активность, увеличивается действие (наркотическое действие гексенала 30 минут, при заболеваниях печени - 6-8 часов). Повышают активность микросомальных ферментов фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. При одновременном назначении этих веществ с контрацептивами, глюкокортикоидами действие последних ослабляется; фуразолидон, метронидазол снижают активность, действие усиливается.

Задание 5. Определите основные пути выведения лекарственных средств.

Практически все лекарственные вещества в виде продуктов биотрансформации или в неизменном виде через определенное время выводятся из организма. Многие вещества выводятся почками в составе мочи, поэтому при заболеваниях почек выделение таких веществ замедляется, с другой стороны их выделение можно усилить мочегонными средствами (при отравлениях). Выведение с мочой осуществляется за счет клубочковой фильтрации, реабсорбции, канальцевой секреции. Кровь, попадая в почки, фильтруется в клубочках. В первичную мочу попадают только ЛС в свободном состоянии. Значительная часть лекарств активно секретируется в просвет канальцев. Кислотность мочи влияет на выведение слабых кислот и оснований: кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции и наоборот.

При прохождении лекарств в организме, большинство из них попадает в печень. В печени ЛВ либо превращаются в метаболиты, либо в неизменном виде пассивно или с помощью транспортных систем экскретируются в желчь. В дальнейшем лекарства или метаболиты выводятся из организма с калом, но могут под влиянием ферментов ЖКТ превращаться в другие соединения, реабсорбируясь, попадать в печень и претерпевать новый цикл превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. Сведения о выделении лекарств с желчью важны для лечения больных с воспалительными заболеваниями желчных путей.

Многие лекарственные вещества могут экскретироваться с молоком, что следует учитывать при лечении кормящих матерей. Как правило, концентрация лекарственных препаратов в молоке слишком мала, чтобы оказать влияние на младенцев, но слабые основания (рН молока 7,0; рН крови 7,4) могут содержаться в молоке в большей концентрации, чем в крови. Неэлектролиты легко проникают в молоко вне зависимости от рН. Кормящим матерям лекарственные средства, угнетающие дыхательный центр, противопоказаны (морфин и др.).

Возможно выведение ЛВ с секретом потовых, слюнных, бронхиальных желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.

Задание 6. Дайте определение фармакодинамики, учитывая, что фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных веществ на организм. Выделяют следующие основные механизмы действия лекарств.

I.Действие на клеточные мембраны: а) воздействие на рецепторы – холиномиметики, холинолитики; б) воздействие на ионную проницаемость (непосредственно или через ферментные системы - транспортные АТФазы и т.д.) - блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды; в) воздействие на липидные или белковые компоненты мембраны (средства для наркоза).

II. Действие на внутриклеточный метаболизм: а) воздействие на активность ферментов (гормоны, салицилаты, эуфиллин и т.д.); б) воздействие на синтез белка (антиметаболиты, гормоны).

III. Действие на внеклеточные процессы: а) нарушение метаболизма микроорганизмов (антибиотики); б) прямое химическое взаимодействие (антациды); в) осмотическое действие веществ (слабительные, диуретики) и др.

ДЕЙСТВИЕ НА СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ

Рецепторы представляют собой функциональные макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических изменений в организме, которые выражаются в определенном фармакологическом эффекте. Лекарственные средства стимулируют или угнетают функции органов, воздействуя на их специфические рецепторы. Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных способностей рецепторов, называют АГОНИСТАМИ (МИМЕТИКАМИ), а вещества, препятствующие действию специфических агонистов – АНТАГОНИСТАМИ (ЛИТИКАМИ).

Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонизмом, может быть снята большими дозами вещества-агониста, или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы классифицируются по их чувствительности к естественным медиаторам и к их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими. Рецепторы чувствительные к норадреналину - адренергические (АР). Холинергические рецепторы (ХР) подразделяются по чувствительности к мускарину и никотину на мускариночувствительные (М-ХР) и никотиночувствительные (Н-ХР). Н-ХР неоднородны: установлено, что они различаются по чувствительности к различным веществам. Выделяют Н-ХР, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы и Н-ХР поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемых альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2. В настоящее время выделяют Н₁ и Н₂- гистаминовые, дофаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы. Стимуляция или блокада определенных рецепторов приводит к возникновению эффектов, направленных на предупреждение или лечение патологических состояний.

ВЛИЯНИЕ НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ.

Действие некоторых лекарственных средств основано на индукции или угнетении активности ферментов.

Препараты могут быть сходны с естественным субстратом и конкурировать с ним за фермент, причем эта конкуренция также может носить обратимый и необратимый характер. Возможна также и аллостерическая регуляция активности ферментов. Например, физостигмин и другие антихолинэстеразные средства угнетают активность ацетилхолинэстеразы, разрушающей ацетилхолин и тем самым вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы (ПСНС). Ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид), препятствуют разрушению адреналина, усиливают активность симпатической системы (СНС).

Некоторые лекарственные вещества способны вызывать индукцию ферментов и таким образом усиливать их действие. Так действуют фенобарбитал и зиксорин. Они, повышая активность глюкуронилтрансферазы, фермента печени, конъюгирующего билирубин, снижают гипербилирубинемию.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МЕМБРАНЫ КЛЕТОК.

Электрофизиологические процессы, лежащие в основе деятельности нервной и мышечной систем, зависят от потоков ионов, изменяющих трансмембранный потенциал. Некоторые лекарственные средства оказывают свое действие путем изменения транспорта ионов, так действуют антиаритмические средства, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

ПРЯМОЕ ХИМИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ.

Некоторые лекарственные средства непосредственно взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, которые в норме или при патологии имеются в организме. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота прочно связывается с ионами свинца с образованием хелатов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлении химическими веществами. Другим примером может быть нейтрализация соляной кислоты антацидами.

Задание 7. Определите понятие ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА.

Обычно лекарственное средство предназначено для лечения одного или очень ограниченного количества заболеваний и симптомов. По основному действию препарата его относят к той или иной фармакотерапевтической группе. Однако следует помнить, что нет практически лекарственных препаратов, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган, патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия, и наряду с действием, ради которого он применяется, может вызвать ряд других положительных или нежелательных отрицательных, а подчас и опасных эффектов. Морфин - наркотический анальгетик, обладает выраженными анальгетическими свойствами, но вызывает лекарственную зависимость, угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие.

Противоопухолевые препараты, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника (ткани с относительно быстрой регенерацией). Имеются препараты с высокой избирательностью - Н₂-гистаминоблокаторы, бета-1, бета-2- адреноблокаторы. Чем больше избирательность действия, тем меньше нежелательных, побочных эффектов.

Побочные эффекты лекарственных средств.

1.Токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств.

2.Побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарств - наиболее часто встречаются.

3.Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбиоз, кандидомикоз).

4.Идиосинкразия - индивидуальная непереносимость.

5.Аллергические реакции.

6.Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения приема длительно применявшегося лекарственного препарата, проявляется резким ухудшением течения основного заболевания, по поводу которого применялся отмененный препарат.

7.Тератогенность, эмбриотоксичность.

8.Канцирогенность

Избирательность - один из основных показателей в характеристике ЛС. Избирательность зависит от дозы: чем выше дозировка препарата, тем менее избирательно он действует.

Дозой называют количество вещества, предназначенное на один прием. От дозировки зависит эффективность и безопасность лечения. Доза вещества должна быть тщательно подобрана, иначе препарат либо не обеспечит желаемого эффекта, либо вызовет отравление. Сейчас лекарственные средства дозируются, в основном, миллиграммами, передозировка приводит к тяжелым последствиям. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения препаратов. В области так называемых терапевтических доз существует определенная пропорциональная зависимость эффекта от дозы (так называемый дозозависимый эффект действия вещества), однако характер кривой доза - эффект индивидуален для каждого препарата. В общем случае можно говорить, что с увеличением дозы снижается латентный период, усиливается выраженность и длительность эффекта. Вместе с тем, с увеличением дозы препарата отмечается и увеличение ряда побочных и токсических эффектов. Кроме того, дальнейшее увеличение дозы препарата (после достижения максимального терапевтического действия) не приводит к увеличению эффекта, но при этом наблюдаются различные нежелательные реакции. Для практики важно соотношение доз препарата, вызываемое терапевтическое и токсическое действие. Поэтому Пауль Эрлих ввел понятие "терапевтический индекс", который равен отношению максимально переносимой дозы к максимальной терапевтической дозе. Обычно этот показатель устанавливается в экспериментах на животных и представляет собой

LD50 х 100%:ED50 где LD50 - доза, вызывающая гибель 50% животных; ED50 - доза, дающая желательный эффект у 50% животных. Среди доз, применяемых в клинической практике, выделяют:

разовую дозу;

суточную дозу;

среднюю терапевтическую дозу;

высшую терапевтическую дозу;

курсовую дозу. Расчет доз помимо стандартных фармакопейных, в ряде случаев проводят на 1кг массы тела или площадь поверхности тела.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию, то первая доза (ударная) превышает последующие.

При повторном применении лекарственных веществ могут наблюдаться как эффекты ослабления, так и усиления действия лекарственных веществ.

I.Ослабление эффекта:

а) Привыкание (толерантность). Снижение эффективности обусловлено уменьшением всасывания, увеличением скорости инактивации, повышением интенсивности выведения, снижением чувствительности рецепторов. Для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или заменять другим веществом. Возможно перекрестное привыкание к близким по химическому строению веществам.

б) Тахифилаксия (тахи - быстрый, филакс - бдительный, охранение) - это привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого ведения (эфедрин, введенный повторно внутривенно через 20 минут вызывает меньший подъем АД).

II.Усиление эффекта - кумуляция - накопление в организме,

а) функциональная (спирт этиловый),

б) материальная, типичная для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма (сердечные гликозиды), что может привести к проявлению токсических эффектов. Для предотвращения отравления дозировать такие препараты следует с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу, увеличивая интервалы между приемами или делая перерывы в лечении.

III. Лекарственная зависимость (психическая и физическая) - особая реакция, развивающаяся при повторном применении лекарственных средств, при которой развивается "синдрома отмены". Синдром отмены, в частности, характерен для гипотензивных веществ, бета-адреноблокаторов, средств, угнетающих ЦНС; гормонов глюкокортикоидов (ГК). Использование нейротропных препаратов вызывает лекарственную зависимость - непреодолимое стремление к приему вещества с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений.

Психическая зависимость (эмоциональный дискомфорт при внезапном прекращении регулярного приема кокаина, галлюциногенов).

Физическая зависимость при отмене морфина, героина включает соматические расстройства вплоть до смертельного исхода, носит название абстиненции.

Взаимодействие лекарственных средств

Как правило, при лечении больному назначают не один, а несколько препаратов. Важно учитывать способы взаимодействия лекарственных веществ друг с другом.

Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие.

Фармакологическое взаимодействие может быть основано а) на взаимовлиянии несколько препаратов на фармакокинетику (всасывание, связывание, биотрансформация, индукция ферментов, выведение); б) на взаимовлиянии несколько препаратов на фармакодинамику; в) на химическом и физическом взаимодействии несколько препаратов во внутренней среде организма.

Наиболее важно фармакодинамическое взаимодействие. При этом выделяют следующие типы взаимодействия:

I. Синергизм.

А) Суммирование (аддитивный эффект) - когда эффект от применения двух препаратов равен сумме эффектов от двух препаратов А и В.

Б) Потенцирование: совместный эффект больше простой суммы эффектов препаратов А и В.

II. Антагонизм подразделяется на химический (антидотизм); физиологический (бета-блокаторы - атропин; снотворные - кофеин и т.д.).

Задание 8. Определите действие лекарств на течение беременности. При выполнении задания следует помнить, что женщины во время беременности принимают значительное количество лекарств. Новорожденный в среднем имеет контакт с 18 медикаментами, у 1/3 новорожденных имеются побочные реакции в связи с приемом матерями лекарств. Последствия приема зависят не только от вида препарата, величины дозы и длительности лечения, но и от срока беременности. Результатом могут быть выкидыши, преждевременные роды, пороки развития, смерть плода и новорожденного, недоношенность, переношенность, геморрагический синдром, угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, сосудистая и мышечная гипотония. Прием препаратов беременной женщиной может вызвать у будущего ребенка неврологические расстройства в виде тремора, судорог, гипертонуса, острую почечную недостаточность, нарушения функций щитовидной железы, надпочечников, гипербилирубинемию, глухоту, слепоту, опухоли в отдаленные сроки.

Женщины, особенно во время беременности, более чувствительны к действию лекарств. В развитии плода выделяют критические периоды - наиболее опасные для эмбриона.

Первая неделя - по закону “все или ничего” - происходит гибель зародыша, или высокие регенеративные способности бластомеров эмбриона спасают его от действия повреждающего фактора, в том числе и ЛВ.

3-8 недели онтогенеза - второй критический период - тератогенный эффект (возникновение уродств), в высоких дозах - эмбриотоксический, приводящий к гибели плода.

18-22 недели - третий критический период - плацентация - ”формирование детского места” - гипоксия, врожденная гипотрофия - основные следствия действия неблагоприятных факторов извне, в том числе и ЛВ.

Задание 9. Определите особенности действия ЛВ в детском возрасте.

В жизни ребенка выделяют несколько периодов: перинатальный - 28-40 недель (внутриутробное развитие), ранний неонатальный - 1-ая неделя жизни, натальный - первые 4 недели жизни. Для выбора препаратов имеет значение доношенность, масса, степень гипотрофии.

До года многие лекарства противопоказаны. До 3 лет сохраняются особенности подбора терапии. У детей старше 5 лет основные клинико-фармакологические параметры такие же, как и у взрослого.

Дети часто более чувствительны к вызываемым лекарствами изменениям в водном, электролитном и кислотно-щелочном обмене.

Задание 10. Укажите особенности действия лекарств в пожилом возрасте.

У лиц пожилого и старческого возраста отмечают изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов - увеличивается число побочных эффектов при приеме лекарств. При этом 50% потребляемых лекарственных средств приходится на людей старших возрастных групп. Пожилые больные могут необычно реагировать на лекарства при нарушении инактивации и выведения лекарств.

Задание 11. Укажите особенности действия лекарств при сочетании их с алкоголем и табаком.

Алкоголь изменяет биотрансформацию ЛВ. Индукция микросомальной системы стимулирует метаболизм ряда веществ. Нельзя сочетать алкоголь с приемом психотропных средств, амитриптилином - возможна внезапная смерть.

Сочетание алкоголя с производными салициловой кислоты вызывает язвы ЖКТ, сахароснижающими препаратами - гипогликемию, метронидазол, фуразолидон, левомицетин проявляют антабусный эффект (последующий прием алкоголя вызывает тошноту, рвоту, сердцебиение - непереносимость алкоголя).

Курение повышает скорость метаболизма фенацетина, пропранолола, теофиллина, аминазина, диазепама.

Существуют циркадные изменения в чувствительности биологических систем организма к лекарствам - в течение суток, месяца, года. Учет хронергии позволяет выбрать время приема препарата, когда их желаемый эффект будет максимальным, а риск нежелательных явлений - минимальный (пример - гормональные препараты).

В некоторых случаях причиной побочного действия ЛС являются генетические факторы, влияющие на биоусвояемость и эффективность ЛВ - наследственные дефекты ферментативных систем, выявляемые при применении лекарств.

Атипичная псевдохолинэстераза - гликопротеид, содержащийся в разных тканях, обеспечивает гидролиз холина и алифатических и ароматических кислот. После применения деполяризующих миорелаксантов (дитилин) - релаксация скелетных мышц и паралич дыхания обычно составляет 2-3 минуты, у некоторых больных - 2-3 часа вследствие наследственной недостаточности фермента.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ответственной за обмен углеводов в эритроцитах, защиту проницаемости мембран эритроцитов, проявляется гемолитическими кризами на лекарственные вещества. Нитрофурановые препараты, сульфаниламиды вызывают у таких больных гемолиз эритроцитов.

При недостаточности ацетилтрансферазы противотуберкулезные препараты (ГИНК) вызывают головную боль, головокружение, боли за грудиной, тахикардию, полиневрит, раздражительность, бессонницу.

Состояние организма влияет на эффективность сердечных гликозидов при сердечной недостаточности.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.

Основные механизмы проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны.

Преимущества, недостатки, особенности различных путей введения ЛС.

Основные закономерности фармакокинетики - науки о всасывании, распределении, метаболизме, выведении ЛВ.

Основные факторы, влияющие на фармакокинетику (действие лекарственных средств на организм).

Понятие о механизме действия лекарственных средств.

Особенности действия лекарственных средств при повторном применении.

Взаимодействие лекарственных веществ.

Виды побочного действия лекарственных веществ.