Кальциферолы. Д.

Они же циклогенсанолэтиленгидриндановые витамины.

В конце XIII в. было установлено, что рахит у детей излечивается приемом в пищу жира печени рыб, а в начале XIX в. был обнаружен лечебный эффект солнечного света. Позднее было обнаружено, что рахит развивается при нарушении обмена кальция и фосфора.

В 20-х годах 20 века выделены провитамины D (стерины), содержащиеся в подкожной клетчатке.

В 1930-1932 гг. Виндоуз выделил продукт облучения стерина из дрожжей – назвал его эргокальциферол (D₂). Эргокальциферол усиливает абсорбцию кальция в кишечнике и усиливает его доставку в кости и эмаль зубов.

Витамин D₁ – смесь эргокальциферола с токсическими продуктами_. Витамины группы D имеют стероидную структуру и отличаются заместителями в положении 17.

Холестан – основа всех провитаминов D (в чистом виде в природе не встречается).

Секохолестан (секостерин) - основа структуры витаминов группы D.

Промышленное производство основано на использовании природных стеринов, которые представляют собой своеобразные провитамины кальциферолов. Провитаминные стерины подвергают фотоизомеризации.

Витамины группы D

Формула	Название
	Ergocalciferolum (D2) 24-Метил-9,10-секохолеста-5,7,10(19),22-тетраен-3-бета-ол
	По МФ: (5Z,7E,22E)-9,10-Секоэргоста-5,7,10,(19),22-тетраен-3-бета-ол. Провитамин
	Провитамин эргокальциферола (эргостерин) 5,7,22-двойные связи
	Holecalciferolum (D3) 9,10-Секохолеста-5,7,10,(19), -триен-3-бета-ол
	Провитамин холекальциферола Содержится в подкожной клетчатке
	22-Дигидроэргокальциферол (D4)
	Ситокальциферол (24-Этилхолекальциферол (D5)) Выделен из масла пшеницы
	Стигмакальциферол (D6) Выделен из масла бобовых
	24-Альфа-метилхолекальциферол (D7) Получен синтетически

Получение:

Фотолиз, облучение УФ светом при определенной длине волны. Источник – мицелий после получения пенициллина. Эти отходы содержат до 0,5% эргостерина.

Побочные продукты: токсистерин, супрастерин.

Описание: бесцветные или слегка желтоватые кристаллы (D₂ – призматические или иглы, D₃ –иглы) или кристаллический порошок без запаха. Не устойчив к действию света и кислорода воздуха.

Растворимость: ПНР в воде, ЛР в спирте, хлороформе, эфире, ацетоне, УР в жирных маслах.

Подлинность:

1. Температура плавления 113-118⁰С (D₂); 84-85⁰C (D₃); 106-108⁰C (D₄).

2. Удельное вращение - +83,5⁰ (D₂); +83-89⁰ (D₃); +89,3⁰ (D₄).

3. УФ-спектр (в спирте 1 максимум при 265 нм)

4. ИК-спектр

5. ТСХ

6. Реакция Либермана-Бурхарда по МФ (со смесью уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты) – переход окраски от красно-фиолетовой через синюю к темно-зеленой.

5. Отличие D₂ и D₃:

Д+спирт + к. H₂SO₄ -> D₂-красное, D₃-желтое.

6. С хлороформным раствором хлорида сурьмы (III) – оранжевая окраска, переходящая в розовую (без химизма).

Solutio Ergocalciferoli oleosa 0,125%

Состав: Д₂ кристаллический 1,25

Масло соевое (подсолнечное) до 1 литра.

Описание: прозрачная маслянистая жидкость светло-желтого до темно-желтого цвета без прогорклого запаха.

Подлинность:

1. Навеску растворяют в хлороформе и добавляют раствор хлорида сурьмы III в хлороформе, содержащий 2% раствор ацетилхлорида (стабилизатор окраски) – появляется оранжево-розовое окрашивание. Продукт имеет максимум поглощения при длине волны 500 нм.

Очень чувствительная реакция. Люмистерин дает красное окрашивание, Холестерин –желтое.

2. ТСХ на пластинах с Al₂O₃ в сравнении с СОВС. Система хлороформ + ДМФА. 1 пятно основного вещества, дополнительно допускается 1 пятно примеси. Проявитель SbCl₃ + CH₃-COCl

Чистота: ТСХ

Количественное определение:

Фотоколориметрия

Берут точную навеску масляного раствора, подвергают щелочному гидролизу на водяной бане с обратным холодильником в присутствии гидрохинона (антиоксиданта). Разбавляют водой, неомыляемую фракцию извлекают эфиром. Эфир отгоняют в токе азота, чтобы не окислился сам D₂. Остаток растворяют в хлороформе и проводят реакцию с SbCl₃ + CH₃-COCl. Затем измеряют оптическую плотность при 500 нм. Параллельно проводят реакцию с хлороформным раствором стандартного образца D₂.

1 г эргокальциферола соответствует 40 млн. МЕ.

1 мл р-ра около 50000 МЕ

500 МЕ – профилактическая доза; 10000 15000 – лечебная.

Хранение: Список Б., в герметично закрытой емкости при температуре не выше 10 градусов.

Применение: профилактика заболеваний кож и слизистых ,рахит, туберкулез.

Производные нафтохинона. К.

Биологическая роль – повышает способность крови к коагуляции, антигеморрагическое действие. Суточная доза – 1,5-2 мг. Лечебная доза 10-15 мг/сут.

Производные 2-метил-1,4-нафтохинона:

Филлохиноны (К₁) – R-это длинная цепь из 20 атомов изопреноидная.

Менахиноны (К₂) – R состоит из различного числа частично насыщенных изопреноидных звеньев.

Витамины К₂ (менахиноны) являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, вырабатываются м/о в кишечнике человека.

Описание: К₁ – желтая вязкая маслянистая жидкость с tплавления 20°С. К2 – желтые кристаллические вещества.

Для анализа используют ФМА и ФХМА:

Подлинность: УФ-СФМ, растворитель 2,2,4-триметилпентан, 4 максимума.

Чистота: ТСХ, рефрактометрия, E^1%_1см

Количественное определение:

1. УФ-СФМ в 2,2,4-триметилпентане.

Зависимость структура-активность:

Способность увеличивать свертываемость крови обусловлена ядром метилнафтахинона, при удалении метильной группы активность исчезает. Фитольный радикал в положении С3: при увеличении числа атомов углерода – увеличивается активность (до С20), при дальнейшем увеличении, уменьшается активность. Если в положении 3 убрать фитол, то активность увеличивается в 3 раза, но при этом увеличивается и токсичность.

Витамин К3: 2-метил-нафтахинон-1,4.

Описание: Вещество желтого цвета (в медицине не применяется, т.к. токсичен).

Витамины К способны к обратному окислению-восстановлению:

Получается витамин К₄ (производное нафтагидрохинона).

K₅ (2-метил-1-окси-4-аминонафталин) – активность как у К1.

К₆ (2-метил-1,4-диаминонафталин)

Викасол – Vicasolum (Vikasolum)

2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфонат натрия тригидрат.

Получение:

Описание: белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха.

Растворимость: легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте 95%, ОМР в эфире.

Подлинность:

1. Щелочной гидролиз: готовится водный раствор ЛП, добавляют NaOH, через некоторое время выпадает осадок 2-метил-1,4-нафтохинона. Осадок извлекают хлороформом, фильтруют, хлороформ удаляют в вакууме, остаток растворяют в спирте, спирт удаляют досуха, определяют температуру плавления (104-107°С).

Реакцию можно использовать для количественного определения викасола методом гравиметрии.

2. На натрий – пламя.

3. + к. H₂SO₄ – отщепляется сульфогруппа в виде SO₂ (запах). Потом (Не по ГФ) можно доказать SO₂ с йодаткрахмальной бумагой:

5SO₂ + 2KIO₃ -> I₂ + K₂SO₄ + 4SO₃

Чистота:

1). Прозрачность и цветность.

2). Гидросульфит натрия. Допустимая примесь (до 2%).

Определяют йодометрически: навеску растворяют в воде, добавляют 0,1М H₂SO₄, точный избыток 0,1М I₂:

H₂O + NaHSO₃ + I₂ ->(H₂SO₄) NaHSO₄ + 2HI

Выдерживают некоторое время, непрореагировавший йод титруют тиосульфатом.

3). 2-Метил-1,4-нафтогидрохинон-3-сульфонат. Недопустимая примесь. К раствору препарата в воде добавляют о-фенантролин. Не должна появиться муть.

Количественное определение:

1. Прямая цериметрия. Точную навеску растворяют в воде, добавляют 5М NaOH (гидролиз до минадиона). Минадион извлекают хлороформом, фильтруют, удаляют хлороформ под вакуумом. Сухой остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте и р. HCl, добавляют 3,0 Zn пыли порциями, выдерживают 30 минут в темном месте, перемешивают (идет восстановление до витамина К₄). Отфильтровывают избыток Zn пыли, к фильтрату добавляют индикатор о-фенантролин, титруют Ce(SO₄)₂ до зеленой окраски.

f=1/2

КТТ:

Не ГФ: гравиметрия осадка минадиона; полярография (основана на обратимом окислении-восстановлении).

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0, 015 г; 1 % раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: состояния сопровождающиеся гипопротромбинемией и кровоточивостью. При капиллярных кровотечениях.

Антивитамин К:

Препятствует образованию протромбина и влияет на другие факторы свертываемости крови. Антикоагулянты непрямого действия. Применяется при тромбозах, тромбоэмболиях, тромбофлебите. Лекарственные препараты отличаются по скорости наступления эффекта. Действуют через 12-18 часов после введения и прекращают действовать через 2-7 дней после отмены. Существует три подгруппы:

1. Подгруппа дикумарина: дикумарин исключен из списка ЛС из-за высокой токсичности. Используют:

Neodicumarinum.

Этиловый эфир ди-(4-окси-кумаринил)-уксусной кислоты.

Белый мелкокристаллический порошок. ОМР в воде, список А.

2. Подгруппа производных 3-этил-4-гидроксикумарина.

Phepromarolum. 3-(2-фенил-бета-проионилэтил) -4-гидроксикумарин.	Nitropharinum. 3-(альфа-п- нитрофенил-бета-пропионилэтил) -4-гидроксикумарин.
Syncumar. 3-(альфа-фенил- бета-ацетил)-4-гидроксикумарин. Список А.

3. Подгруппа производных 1,3-индандиона.

Phenylinum. 2-фенил-индандион-1,3.

Omephinum. 2-фенил-2-гидроксиметил-индандион-1,3. Список А.

7