БХ Экзамен 2021

119.БИОЛОГИЧЕСКИЙ КОД, ПОНЯТИЯ, СВОЙСТВА КОДА, КОЛЛИНЕАРНОСТЬ, СИГНАЛЫ ТЕРМИНАЦИИ.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ КОД - это способ записи информации об аминокислотной последовательности белков с помощью последовательности нуклеотидов в ДНК или РНК

СВОЙСТВА КОДА

•Триплетность (1 аминокислота кодируется 3 нуклеотидами)

•Специфичность (каждому кодону соответствует только 1 аминокислота)

•Вырожденность (1 аминокислота может кодироваться более чем 1 триплетом)

•Линейная запись (прочтение кода «без знаков препинания»)

•Универсальность (одинаков для всех живых существ)

•Наряду со значимыми есть и «бессмысленные» кодоны (терминирующие – УАА, УАГ, УГА)

•Колинеарность(соответствие линейной последовательности кодонов гена и последовательности АК кодируемого белка)

КОЛЛИНЕАРНОСТЬ - свойство, обусловливающее соответствие между последовательностью кодонов нуклеиновых кислот и аминокислот полипептидных цепей. В белке воспроизводится та же последовательность аминокислот, в какой соответствующие кодоны располагаются в гене. Это означает, что положение каждой аминокислоты в полипептидной цепи зависит от особого участка гена. Генетический код считается коллинеарным, если кодоны нуклеиновых кислот и соответствующие им аминокислоты в белке расположены в одинаковом линейном порядке.

СИГНАЛЫ ТЕРМИНАЦИИ

Наряду со значимыми есть и «бессмысленные» кодоны (УАА, УАГ, УГА). Данные кодоны (нонсенс-кодоны) не кодируют ни одной из 20 аминокислот, а являются сигналами терминации, т.е. выполняют функцию окончания (терминации синтеза).

Сигналы терминации УАА, УАГ, УГА не кодируют включение в белок аминокислот и первоначально были названы бессмысленными, или нон-сенс-кодонами. Однако в дальнейшем было показано, что эти триплеты сигнализируют о завершении трансляции, и поэтому их стали называть терминирующими, или стоп-кодонами.

120.РОЛЬ ТРАНСПОРТНЫХ РНК В БИОСИНТЕЗЕ БЕЛКОВ. БИОСИНТЕЗ АМИНОАЦИЛ-Т-РНК. СУБСТРАТНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ АМИНОАЦИЛ-Т-РНК-СИНТЕТАЗ.

РОЛЬ ТРАНСПОРТНЫХ РНК В БИОСИНТЕЗЕ БЕЛКОВ.

Второй тип РНК называют транспортной (адапторной сокращенно— т-РНК). Она выполняет функцию переносчика активированных аминокислотк месту синтеза белка. Каждая молекула такой РНК является адаптером только какой-нибудь одной аминокислоты, т. е. находит место аминокислоты на и-РНК- Поэтому в клетке имеется не менее 20 разновидностей РНК, специализированных для 20 аминокислот.

После присоединения к соответствующей тРНК аминокислота уже не участвует в определении специфичности аминоацил-тРНК, ибо сама по себе аминоацильная группа не узнается ни рибосомой, ни мРНК. Специфичность аминоацил-тРНК обеспечивается исключительно структурой тРНК. Это было окончательно доказано четкими опытами, в которых с помощью ферментов была получена цистеинил-тPHKCys, которую затем выделили и химическим путем превратили в аланил-тPHKCys. После этого такую гибридную аминоацил-тРНК, которая несет аланин, но содержит антикодон для цистеина, инкубировали в бесклеточной белоксинтезирующей системе. При анализе новосинтезированного полипептида было обнаружено, что в положениях, которые должен занимать цистеин, присутствует аланин

СУБСТРАТНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ АМИНОАЦИЛ-Т-РНК-СИНТЕТАЗ

У АРСаз абсолютная субстратная специфичность. Всего их 20 штук (как и аминокислот, и аминоацил-тРНК). Каждая АРСаза может присоединить только определённую L-аминокислоту (например, глицин) к молекуле тРНК. Для тех аминокислот, для которых открыты две и более тРНК, соответствующая аминоацил-тРНК- синтетаза катализирует аминоацилирование всех этих тРНК. В белковом синтезе «узнавание» аминоацилтРНК основано не на природе аминокислоты, а на химической природе антикодона тРНК. Считается, что в молекуле каждой аминоацил-тРНК-синтетазы имеется по крайней мере 3 центра связывания: для аминокислоты, тРНК и АТФ.

Изоакцепторные тРНК. - Группа тРНК, связывающих одну и ту же аминокислоту, но имеющих разные антикодоны; разные Изоакцепторные тРНК узнаются одной и той же аминоацил-тРНК-синтетазой; Изоакцепторные тРНК отсутствуют у метионина и триптофана, а наибольшее их число (по 6) распознают кодоны аденина, лейцина и серина;Изоакцепторные тРНК могут иметь одинаковые антикодоны, но различную первичную структуру.

121.ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ СОБЫТИЙ НА РИБОСОМЕ ПРИ СБОРКЕ ПОЛИПЕПТИДНОЙ ЦЕПИ. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ПОЛИРИБОСОМ. ПОСТТРАНСЛЯЦИОННЫЙ ПРОЦЕССИНГ БЕЛКОВ.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ СОБЫТИЙ НА РИБОСОМЕ

1.Инициация – после того, как молекула зрелой мРНК выходит в цитоплазму, она связывается с малой субъединицей рибосомы. После этого к молекуле мРНК (к кодону инициации, кодирующему метионин) подходит и присоединяется тРНК, транспортирующая метионин (метионин-тРНК). После этого к образовавшемуся комплексу присоединяется большая субъединица рибосомы таким образом, что в её П- участке будет находится метионин-тРНК, а А-участок будет пустой, и напротив него находится следующий кодон.

2.Элонгация – допустим, следующий кодон кодирует валин, тогда валин-тРНК приносит в А-участок валин (необходима одна молекула ГТФ). После этого фермент пептидилтрансфераза обеспечивает перенос молекулы метионина на валин (необходима ещё одна молекула ГТФ – уже вторая). тРНК из П-участка возвращается в цитоплазму. В А-участке будет уже метионин-валин-тРНК (дипептид, связанный с молекулой тРНК). После этого происходит транслокация – рибосома «проезжает» по молекуле мРНК ровно на один триплет при помощи фермента транслоказа. В результате этого метионин-валин-тРНК оказывается в П-участке, а А-участок становится свободным. Туда входит новая молекула тРНК, переносящая аминокислоту. Допустим, это будет аланин-тРНК: она входит в А-участок большой судъединицы рибосомы, при помощи пептидилтрансферазы происходит перенос дипептида на аланинтРНК, в результате получается молекула метионин-валин-аланин-тРНК. Рибосома опять сдвигается на один кодон и так продолжается до тех пор, пока она не дойдёт до кодона терминации (УАА, УАГ, УГА).

3.Терминация – когда рибосома доходит до кодона терминации (УАГ, УГА, УАА), то происходит:

диссоциация субъединиц рибосом;

молекула полипептида отщепляется путём гидролиза от тРНК, оба они уходят в цитоплазму;

синтез белка прекращается.

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ПОЛИРИБОСОМ

Полирибосома — несколько рибосом, одновременно транслирующих одну молекулу иРНК. Поскольку длина средней молекулы мРНК значительно превышает количество нуклеотидов, занимаемых на РНК рибосомой, одну молекулу РНК, в зависимости от скорости инициации одновременно транслируют несколько рибосом. Образование и количество рибосом в полирибосоме зависит от скорости инициации, элонгации и терминации на данной конкретной РНК. Чем длиннее пептидная цепь кодируе-мого белка, тем длиннее молекула РНК и тем больше рибосом в полирибосоме.

ПОСТТРАНСЛЯЦИОННЫЙ ПРОЦЕССИНГ БЕЛКОВ

•Модификация N-конца полипептидной цепи

•Фолдинг (формирование пространственной структуры)

•Химическая модификация (гидроксилирование, гликозилирование и др.)

•Присоединение простетических групп (у гетеропротеинов)

•Объединение протомеров при образовании олигомерных белков

•Присоединение сигнальных пептидов для выхода белка из клетки

122.АДАПТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОВ У ПРО- И ЭУКАРИОТОВ. ТЕОРИЯ ОПЕРОНА. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОПЕРОНОВ. РОЛЬ ЭНХАНСЕРОВ И САЙЛЕНСЕРОВ В РЕГУЛЯЦИИ БИОСИНТЕЗА БЕЛКА

АДАПТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОВ

Адаптивная регуляция активности генов у прокариотов получила объяснение в теории оперона. Согласно этой теории на молекуле ДНК прокариотов присутствуют определенные участки - опероны. В состав этих участков ДНК входятструктурные гены, содержащие информацию о группе функционально взаимосвязанных белков, которые участвуют в одном и том же метаболическом пути, промотор и оператор. Участки промотора и оператора частично перекрываются. Транскрипцию структурных генов контролирует оператор, присоединение к которому белка-репрессора не позволяет РНК-полимеразе связаться с промотором и начать транскрипцию. Белок-репрессор синтезируется в клетке с постоянной скоростью, его строение кодирует мРНК, транскрибируемая с гена-регулятора, расположенного на некотором расстоянии от оперона, работу которого контролирует его белковый продукт.

Адаптивная регуляция активности генов у эукариотов обеспечивает изменения скорости транскрипции отдельных генов в ответ на меняющиеся условия внутренней и внешней среды. В клетках многоклеточных организмов часть генов кодирует белки «домашнего хозяйства», которые синтезируются с постоянной скоростью и обеспечивают жизнеспособность клеток. Это - гены ферментов, участвующие в биологическом окислении, синтезе АТФ, образовании компонентов мембран и т.д.

Регуляция у высших организмов отличается от регуляции транскрипции у прокариотов многообразием сигналов, которые контролируют не только начало процесса на молекуле ДНК, но и частоту, с которой он происходит.

ТЕОРИЯ ОПЕРОНА

Оперон состоит:

1.Структурные гены

2. Оператор

3.Промотор Теория оперона:На основании генетических исследований индукции β-галактозидазы, участвующей в

клетках E. coli, в гидролитическом расщеплении лактозы, Франсуа Жакоб и Жак Моно в 1961 г. сформулировали гипотезу оперона, которая объясняла механизм контроля синтеза белков у прокариотов.В экспериментах гипотеза оперона получила полное подтверждение, а предложенный в ней тип регуляции стали называть контролем синтеза белка на уровне транскрипции, так как в этом случае изменение скорости синтеза белков осуществляется за счёт изменения скорости транскрипции генов, т.е. на стадии образования мРНК.

Лактозный оперон - участок бактериальной хромосомы, включающий следующие участки ДНК:

1.Промотор - место присоединения ДНК-полимеразы.

2.Оператор - Участок оперона, к которому присоединяются белки-репрессоыили активаторы транскрипции.

3.Структурные гены - гены кодирующие ферменты, учавствующие в метаболизме лактозы.

4.Терминатор - служит для отсоединения РНКполимеразыпосле окончания синтеза иРНК, соответствующей ферментам структурных генов, необходимым для усвоения лактозы.

РОЛЬ ЭНХАНСЕРОВ И САЙЛЕНСЕРОВ В РЕГУЛЯЦИИ БИОСИНТЕЗА БЕЛКА

Энхансеры («усилители») – последовательности ДНК, служащие в качестве специфических участков связывания регуляторных белков.Характерная особенность этих структур заключается в том, что они влияют на скорость транскрипции независимо от локализации в опероне. Белки, взаимодействующие с энхансерами, называются энхансерными элементами, расположенными на расстоянии 1000-2000 пар оснований от региона промотора. Эти белковые факторы способны воздействовать на инициацию транскрипции благодаря образованию ДНК-петли, что приводит к пространственному сближению энхансерных элементов и, например, белков ТАТА.

Селенсеры («глушители») – участки ДНК, которые, связываясь с белками, обеспечивают замедление транскрипции. Вероятно, влияние этих элементов на транскрипцию связано с изменением топологии цепей ДНК, в частности с образованием петель, что приближает регуляторные последовательности к промоторам, с которыми они взаимодействуют с помощью белковых факторов.

123.ПОНЯТИЕ О КЛЕТОЧНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ. ИЗМЕНЕНИЕ БЕЛКОВОГО СОСТАВА КЛЕТОК ПРИ ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ (НА ПРИМЕРЕ БЕЛКОВОГО СОСТАВА ПОЛИПЕПТИДНЫХ ЦЕПЕЙ ГЕМОГЛОБИНА).

КЛЕТОЧНАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА — это процесс, в результате которого клетка становится специализированной, т.е. приобретает химические, морфологические и функциональные особенности. В самом узком смысле это изменения, происходящие в клетке на протяжении одного, нередко терминального, клеточного цикла, когда начинается синтез главных, специфических для данного клеточного типа, функциональных белков. Примером может служить Дифференцировка клеток эпидермиса кожи человека, при которой в клетках, перемещающихся из базального в шиповатый и затем последовательно в другие, более поверхностные слои, происходит накопление кератогиалина, превращающегося в клетках блестящего слоя в элеидин, а затем в роговом слое — в кератин. При этом изменяются форма клеток, строение клеточных мембран и набор органоидов. На самом деле дифференцируется не одна клетка, а группа сходных клеток. Примеров можно привести множество, так как в организме человека насчитывают порядка 220 различных типов клеток. Фибробласты синтезируют коллаген, миобласты — миозин, клетки эпителия пищеварительного тракта — пепсин и трипсин

ИЗМЕНЕНИЕ БЕЛКОВОГО СОСТАВА КЛЕТОК

Эмбриональная гетерогенность обусловлена изменяющимися потребностями развивающегося организма:

Нb P = α2 ε2 Hb F = α2 γ2

Hb A = α2 β2

Hb A2 = α2 δ2

* ε – эпсилон; δ – дельта.

1.С первой недели развития у эмбриона синтезируется эмбриональный гемоглобин Нb Р α2 ε2 (от англ. preventive – превентивный, предварительный), состоящий из двух α- и двух ε-глобиновых цепей. У него очень высокое сродство к кислороду, но малая способность его удерживать и транспортировать. Цепи ε образуются только в первом триместре беременности, т.е. ген ε кроме это времени больше никогда не работает;

2.С 3-4 недели начинает синтезироваться и к четвертому месяцу достигает максимума глобин γ, т.е. в

это время на смену эмбриональному приходит фетальный гемоглобин Hb F α2 γ2, сродство к кислороду у него ниже, но способность его удерживать и транспортировать выше, чем у эмбрионального (размер плода больше, но и снабжение кислородом через плаценту лучше);

3.Во втором триместре (начало 4 месяца – 14 неделя) начинают нарабатываться цепи β и образуется

взрослый гемоглобин Hb A α2 β2 (от англ. аdult – взрослый), сродство к кислороду у него еще ниже, зато

способность к транспорту значительно выше.

! К моменту рождения ребенка в его крови 80% Hb F и 20% Hb А, к 1-1,5 месяцам – 50 и 50%, к 6

месяцам ген γ затухает и в крови ребенка (а потом и взрослого) остается около 1% фетального гемоглобина (минорный компонент). Незадолго до рождения происходит активация гена δ и образуется второй минорный гемоглобин Нb А2 α2δ2.

У взрослого человека основным гемоглобином является Нb A, но имеет место гетерогенность, обусловлена наличием минорных гемоглобинов:

Hb A = α2 β2 (96-98%) Hb A2 = α2 δ2 (1-2%)

Hb F = α2 γ2 (1-2%)

124.МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МУТАЦИИ: ТИПЫ, ЧАСТОТА, ЗНАЧЕНИЕ.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ

Изменения в геноме могут быть разнообразны и затрагивать различные по протяжённости участки ДНК от хромосом и генов до отдельных нуклеотидов. Наиболее драматичны геномные и хромосомные мутации, часто наблюдаемые на уровне соматических клеток. Если они имеют место в половых клетках, то для организма это имеет чаще всего летальные последствия. Частота мутаций в половых клетках высока.

Выкидыши, происходящие в течение первых нескольких недель беременности, связаны с серьёзными нарушениями хромосом. В 50% случаев отмечается трисомия по аутосомам, т.е. вместо пары хромосом наблюдаются три. Пример такой патологии - болезнь Дауна, при которой хромосома 21 присутствует в 3 экземплярах. Некоторые генные мутации закрепляются в популяции, становятся наследственными и определяют эволюционные процессы. С мутациями такого типа связано появление различных наследственных патологий, сопровождающихся прекращением синтеза белка, кодируемого повреждённым геном, либо синтезом изменённого белка

ЧАСТОТА

Считается, что средняя частота возникновения мутаций в структурных локусах (областях локализации гена в хромосоме или в молекуле ДНК) человека колеблется в пределах от 10-5 до 10-6 на одну гамету за каждое поколение. Однако эта величина может значительно варьировать для разных генов (от 10-4 для генов с высокой скоростью мутаций до 10-11 для наиболее устойчивых участков генома). Столь существенные колебания в частоте возникновения мутаций обусловлены характером мутационного повреждения, механизмом возникновения мутации, протяжённостью кодирующей области мутантного гена, функциями белка, закодированного в этом гене. Спрашивается, каким же образом человечество справляется с такой мутационной нагрузкой? Отвечая

на этот вопрос, следует помнить, что кодирующие части генов, изменения в которых наиболее опасны, занимают не более 10% генома. Ситуация облегчается ещё и тем, что далеко не каждая мутация в кодирующей области имеет фенотипическое проявление. Многие попадают в 3'-положение кодонов и, таким образом, являются "молчащими", так как благодаря вырожденности генетического кода они не приводят к аминокислотным заменам, другие оказываются в доменах, несущественных для функционирования белков. Потомству передаются мутации, происходящие в гаметах, а их процент совсем невелик.

ЗНАЧЕНИЕ

источник наследственной изменчивости в эволюции;

в селекции растений и микроорганизмов (увеличивают разнообразие генетического материала)

для разработки новых методов борьбы с вредителями сельского хозяйства

125.РЕКОМБИНАЦИЯ КАК ИСТОЧНИК ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ. МЕХАНИЗМЫ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА И РАЗНООБРАЗИЯ ГЕНОВ В ГЕНОМЕ.

РЕКОМБИНАЦИЯ Генетическая рекомбинация - это перераспределение генетического материала (ДНК), приводящее к

возникновению новых комбинаций генов. Рекомбинация может происходить путем обмена клеточными ядрами, целыми молекулами ДНК или частями молекул.

Для всех рекомбинационных процессов характерен этап, на котором молекулы ДНК вступают в контакт в участке, где произойдет обмен полинуклеотидными цепями. Этот этап получил название "синапсис"

МЕХАНИЗМЫ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА И РАЗНООБРАЗИЯ ГЕНОВ

1.Полная редупликация гена с последующими независимыми мутациями (синтез цепей гемоглобина).

2.Полная редупликация с последующим слиянием одной пары (синтез легких и тяжелых цепей Ig)

3.Кроссинговер

4.Амплификация – это увеличение количества генов, точнее многократное копирование одного гена. Все полученные копии равнозначны и одинаково активно обеспечивают транскрипцию. Амплификация происходит в том случае, когда требуется большое количество белка, например, при попадании в организм солей тяжелых металлов (меди, ртути, кадмия, свинца) амплифицируется ген, кодирующий белок металлотионеин, способный связывать эти вещества и защищать клетки от отравления ими.

126.ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ. ПОЛИМОРФИЗМ БЕЛКОВ В ПОПУЛЯЦИИ ЧЕЛОВЕКА (ВАРИАНТЫ ГЕМОГЛОБИНА, ГЛИКОЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ, ГРУППОСПЕЦИФИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ДР).

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ — явление, когда один и тот же патологический фенотип может быть обусловлен различными мутациями в одном и том же гене (аллельная гетерогенность) либо мутациями в различных генах (локусная гетерогенность).

ПОЛИМОРФИЗМ БЕЛКОВ– изменение первичной структуры белка в пределах одного вида без изменения функций. В его основе лежит генетическая гетерогенность молекул ДНК

гены миоглобина и протомеров гемоглобинов;

группа протеолитических ферментов: трипсин, химотрипсин, эластаза, тромбин и другие белки и

ферменты.

Другой важный пример полиморфизма белков, связанный с проблемой переливания крови, - существование в популяции людей 3 аллельных вариантов гена фермента гликозилтрансферазы (А, В и 0). Этот фермент принимает участие в синтезе олигосахарида, локализованного на наружной поверхности плазматической мембраны и определяющего антигенные свойства эритроцитов. Варианты фермента А и В имеют разную субстратную специфичность: вариант А катализирует присоединение к олигосахариду N-ацетилгалактозамина, а вариант В - галактозы. Вариант О кодирует белок, лишённый ферментативной активности. В результате структура олигосахаридов, расположенных на поверхности эритроцитов, будет разной. Антитела к антигенам А и В обычно имеются в сыворотке крови людей, на поверхности эритроцитов которых отсутствует соответствующий антиген, т.е. индивидуумы с антигенами А на поверхности эритроцитов продуцируют в сыворотку крови антитела к В-антигенам (анти-В), а люди с В-антигенами ~ антитела к антигенам А (анти-А). В сыворотке крови анти-А и анти-В обычно присутствуют в высоких титрах и при появлении соответствующих антигенов способны активировать ферменты системы комплемента. При переливании крови руководствуются правилом, согласно которому кровь донора и реципиента не должна содержать антигены и антитела, реагирующие между собой: например, реципиенту, имеющему в сыворотке крови анти-А, нельзя переливать кровь от донора, содержащего на эритроцитах антигены А. При нарушении этого правила происходит реакция антиген-антитело. Это вызывает агглютинацию (склеивание) эритроцитов и их разрушение ферментами комплемента и фагоцитами

127.БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОЯВЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ (РАЗНООБРАЗИЕ, РАСПРОСТРАНЕНИЕ).

Наследственные болезни - следствие мутаций, произошедших в гаметах или зиготе. Такие мутации могут быть первичными, если возникли в гаметах или в процессе формирования зиготы, или вторичными, если мутантный ген возник раньше и был передан последующему поколению по наследству.

Первичные мутации, как правило, не сопровождаются возникновением болезни, так как происходят обычно в одной из хромосом, и индивидуум, получивший такую мутацию, становится гетерозиготным носителем повреждения в гене. Мутантный ген в гетерозиготном состоянии часто не проявляется как болезнь и существенно не снижает жизнеспособность организма, но способствует его распространению в популяции.

При вторичных мутациях, если каждый из родителей является носителем мутантного гена, будучи гетерозиготой, возможно рождение детей гомозигот по дефектному аллелю. В таком случае развивается наследственная болезнь, часто сопровождаемая очень тяжёлым течением. Около 2,4% всех новорождённых на земном шаре страдают теми или иными наследственными нарушениями.

Около 40% ранней младенческой смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственной патологией.

К настоящему времени на хромосомах человека выявлено около 800 генов, мутации в которых приводят к развитию различных наследственных болезней. Количество моногенных заболеваний (т.е. вызванных мутациями в определённом гене) ещё больше и равно примерно 950 в результате существования так называемых "аллельных серий", т.е. групп болезней, клинически сильно отличающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене

Более половины генов, в которых найдены мутации, вызывающие наследственные, заболевания охарактеризованы методами молекулярного анализа. Наибольшую по размеру группу составляют ферменты (31% от общего числа). За этой группой следуют белки, модулирующие функции белков и участвующие в правильном сворачивании полипептидных цепей (14%). На каждой хромосоме в среднем идентифицировано около 30 структурных генов, мутации в которых вызывают наследственные болезни

129.КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ И БИОЛОГИЧЕСКИМ ФУНКЦИЯМ

по месту синтеза:

гормоны гипоталамуса (статины и либерины);

гормоны гипофиза (тропные гормоны – соматотропин, тиреотропин, меланотропин и др.);

гормоны щитовидной железы (йодтиронины, кальцитонин);

гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон);

половые гормоны и т.д.

по регуляторному действию:

o гормоны, регулирующие обмен углеводов (инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды);

o гормоны, регулирующие фосфорно-кальциевый обмен (паратгормон, кальцитонин) и т.д.

по химической природе:

гормоны пептидной природы (пептиды, простые белки, гликопротеины);

производные аминокислот (адреналин, гистамин); гормоны липидной природы (стероиды, эйкозаноиды).

по способу рецепции и механизму действия:

o гормоны мембранного способа рецепции (опосредованного меха-низма действия); o гормоны внутриклеточного способа рецепции (прямого механизма действия).

По биологическим функциям гормоны:

oуглеводный, липидный, белковый обмены (инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, соматотропин)

o водно-электролитный обмен (альдостерон, вазопрессин); o фосфорно-кальциевый обмен (паратгормон, кальцитонин);

o репродуктивную функцию (эстрадиол, тестостерон, прогестерон);

o синтез и секрецию гормонов эндокринных желез (тропные гормоны гипофиза, либерины и статины гипоталамуса)

o изменение метаболизма в клетках, синтезирующих гормон (гистамин, соматостатин).

130.МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ГОРМОНАЛЬНЫХ СИГНАЛОВ В КЛЕТКИ.

ОПОСРЕДОВАННЫЙ (мембранный способ рецепции) – характерен для гормонов белковой и аминокислотной природы (за исключением йодтиронинов).

Рецепторы к гормонам мембранного способа рецепции имеют в своем строении:

акцепторный участок ® – участок, к которому присоединяется гормон (расположен на внешней поверхности клеточной мембраны);

сопрягающий белок (G);

эффекторный участок (Е) – фермент, катализирующий образование вторичного (внутриклеточного) посредника (обращен внутрь клетки).

Механизм:

1.присоединение гормона к акцепторному участку и образование гормон-рецепторного комплекса;

2.изменение конформации сопрягающего белка и передача через него сигнала на фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней стороне мембраны;

3.переход аденилатциклазы в активное состояние и превращание АТФ в ц-3,5-АМФ

4.(вторичный посредник);

5.активация протеинкиназы (по механизму ассоциации-

диссоциации) путем отщепления от нее регуляторных (ингибирующих) частиц;

6.фосфорилирилирование протеинкиназой внутриклеточных ферментов, что приводит к изменению их активности (по механизму фосфорилирования-дефосфорилирования), в

результате чего усиливаются (или ослабевают) биохимические процессы, направленные на поддержание гомеостаза.

ПРЯМОЙ (внутриклеточный способ рецепции) – характерен для стероидных гормонов и йодтиронинов.

Механизм:

1.проникновение гормона через плазматическую мембрану в цитозоль и взаимодействие с рецепторным белком;

2.образование гормон-рецепторного комплекса и его транспорт в ядро;

3.изменение (индукция или репрессия генов) под действием гормон-рецепторного комплекса процесса транскрипции (синтеза РНК), в результате его взаимодействия с ДНК, и как следствие, синтеза белка, что влечет за собой и изменение гомеостатических показателей.

131.СТРОЕНИЕ, СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ЙОДТИРОНИНОВ. ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ. ИЗМЕНЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ГИПО- И ГИПЕРТИРЕОЗЕ. ПРИЧИНЫ И ПРОЯВЛЕНИЕ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА.

Йодтиронины – гормоны щитовидной железы, участвующие в общем обмене, регулирующие нервную деятельность, рост и дифференцировку тканей, синтез белков, энергетический обмен \

СИНТЕЗ

В образовании тироксина можно выделить несколько этапов:

o окисление йода йодпероксидазой при участии пероксида водорода, o йодирование остатков тирозина в тиреоглобулине под действием

тиреопероксидазы с последовательным образованием остатков монойодтирозинов и дийодтирозинов,

o конденсация йодированных остатков тирозина и образование тетра- и трийодтиронинов

o гидролиз йодтиреоглобулина лизосомальными ферментами с освобождением Т3 и Т4.

МЕТАБОЛИЗМ

Рецепторы к йодтиронинам имеют все ткани организма. В клетках-мишенях, особенно в печени, тироксин дейодируется и активной формой является трийодтиронин (3,5,3'- производное).

Тиреоидные гормоны увеличивают скорость метаболизма, что приводит к быстрому расходованию АТФ и запускает катаболизм углеводов и липидов. В митохондриях увеличивается потребление кислорода. Сопутствующим эффектом усиления катаболизма является термогенез (наработка тепла).

ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ.

энергетический обмен:

o увеличивают потребление клеткой кислорода,

o усиливают синтез ферментов, регулирующих окислительновосстановительные реакции, образование и использование АТФ,

o усиливают теплопродукцию. белковый обмен:

усиливают транспорт аминокислот в клетки,

активируют синтез дифференцировочных белков в ЦНС, гонадах, костной ткани и обусловливают дифференцировку, развитие и рост этих тканей.

у детей действие тиреоидных гормонов в целом анаболическое, т.к. трийодтиронин усиливает выделение соматолиберина, что стимулирует секрецию гормона роста,

у взрослых действие тиреоидных гормонов в основном катаболическое.

углеводный обмен:

усиливают всасывание углеводов, увеличивают гликонеогенез игликогенолиз, повышают уровень глюкозы в крови.

липидный обмен:

стимулируют липолиз, β-окисление жирных кислот.

нуклеиновый обмен:

активируют начальные стадии синтеза пуринов и синтеза пиримидинов, стимулируют дифференцировочный синтез нуклеиновых кислот.

ИЗМЕНЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ГИПО- И ГИПЕРТИРЕОЗЕ.

Гипотиреоз у новорождѐнных и младенцев приводит развитию кретинизма, при котором происходит резкое снижение скорости метаболических процессов, остановка роста, наблюдаются специфические изменения кожи, волос, мышц, необратимо нарушается физическое и умственное развитие. Гипотиреоз может быть связан как с патологией самой щитовидной железы, так и с нарушением работы гипофиза и гипоталамуса.

У взрослых гипофункция щитовидной железы проявляется заболеванием миксидема (от греч. myxa – слизь, oedemo – отек), или слизистый отѐк. Для заболевания характерны нарушения водно-солевого, основного и жирового обмена. У больных отмечаются отѐчность вследствие накопления гликозаминогликанов и воды в соединительной ткани, патологическое ожирение, резкое снижение основного обмена, кожа становится сухой, температура тела снижается, наблюдаются нарушения психики. Гипотиреоидизм сравнительно легко поддается лечению препаратами щитовидной железы.

Существует ещѐ одна форма гипотиреоза, обусловленная недостатком йода – ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ (нетоксический зоб). Это заболевание встречается у людей, живущих в регионах, в которых вода и почва содержит недостаточно йода. При снижении поступления йода уменьшается продукциях йодтиронинов. Из-за уменьшения содержания в крови Т3 и Т4 нарушается регуляция по принципу обратной связи, и усиливается секреция ТТГ, под действием которого происходит компенсаторное разрастание ткани щитовидной железы, но секреция гормонов при этом не увеличивается. Болезнь не приводит к серьезным нарушениям функций организма, а лечение сводится к обогащению продуктов питания, в частности поваренной соли, неорганическим йодом.

Гипертиреоз– повышенная функция щитовидной железы (гиперфункция). Наиболее частой формой гипертиреоза является заболевание, называемое «зоб диффузный токсический» (болезнь Грейвса, или базедова болезнь). При нѐм происходит резкое повышение обмена веществ, сопровождаемое усиленным распадом тканевых белков и развитием отрицательного азотистого баланса. Наиболее характерные проявления болезни:

резкое увеличение числа сердечных сокращений (тахикардия), пучеглазие (экзофтальм),

зоб, т.е. увеличенная в размерах щитовидная железа,

снижение массы тела при нормальном или повышенном аппетите, повышение температуры тела,

потливость,

общее истощение организма,

а также психические расстройства.

Причинами гипертиреоза могут быть опухоли и гиперплазии щитовидной железы, тиреоидит, избыточное поступление в организм йода и йодсодержащих препаратов, аутоиммунные реакции. При гиперфункции щитовидной железы и, в частности, токсическом зобе показано оперативное удаление всей железы или введение радиоактивного изотопа йода, частично разрушающего ткань железы, либо антагонистов тироксина, тормозящих синтез тиреоидных гормонов (например, тиомочевина, тиоурацил или метилтиоурацил).

132.РЕГУЛЯЦИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА, РОЛЬ ИНСУЛИНА И КОНТРИНСУЛЯРНЫХ ГОРМОНОВ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ГОМЕОСТАЗА.

ИНСУЛИН – гормон, синтезирующийся в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, представляет собой белок, состоящий из 51 аминокислотного остатка. Первичная структура инсулина представлена двумя полипептидными цепями А (21 ак) и В (30 ак), соединѐнных между собой двумя дисульфидными мостиками.

Инсулин образуется в виде предшественника – препроинсулина, от которого сразу после синтеза отщепляется N-концевой сигнальный L-пептид из 24 аминокислот, и получается прогормон – проинсулин. В молекуле проинсулина можно выделить три участка – А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин находится в секреторных гранулах вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона. По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (33 аминокислоты) и формируется готовая молекула инсулина.

РЕГУЛЯЦИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА

Углеводов (гипогликемическое действие)

увеличивает проницаемость мембран мышечной и жировой тканей для глюкозы;

стимулирует синтез гликогена за счет активации синтазы и инактивации фосфорилазы;

усиливает процессы окисления глюкозы за счет активации ферментов пентозофосфатного цикла;

инактивирует гликонеогенез.

Липидов

активирует депонирование нейтрального жира;

-окисления жирных кислот;

увеличивает скорость синтеза жирных кислот за счет активации жирнокислотной синтетазы;

активирует синтез жиров из глюкозы;

увеличивает синтез холестерола за счет активации ГМГ-SkoA-редуктазы;

снижает мобилизацию нейтрального жира за счет ингибирования триглицеридлипазы;

стимулирует образование ацетил-КоА.

Белков

повышает проницаемость клеточных мембран для аминокислот;

активирует ферменты белоксинтезирующей системы.

РОЛЬ ИНСУЛИНА И КОНТРИНСУЛЯРНЫХ ГОРМОНОВ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ГОМЕОСТАЗА.

Контринсулярные гормоны – гормоны, которые по своим биологическим эффектам являются антагонистами инсулина. К ним относятся адреналин, глюкокортикоиды, глюкагон, соматотропин, тироксин и трийодтиронин.

Роль адреналина в регуляции обмена:

Углеводов (гипергликемическое действие)

 стимулирует распад гликогена за счет активации фосфорилазы и инактивации синтазы.

Липидов

снижает скорость синтеза жирных кислот;

снижает синтез холестерола за счет инактивации ГМГ-SkoA-редуктазы.

Роль глюкокортикоидов в регуляции обмена:

Углеводов (гипергликемическое действие)

повышают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции глюконеогенеза в печени;

уменьшают потребление глюкозы внутренними органами (кроме головного мозга);