КР1 ответы

Вопрос №1: Основные понятия токсикологии. Предмет курса. Токсичность, токсический процесс: основные определения и характеристики. Формы проявления токсического процесса на разных уровнях организации жизни. Токсические процессы, развивающиеся по пороговому и беспороговому принципу.

Цель дисциплины состоит в приобретении обучающимися знаний, умений, владений и формировании компетенций в области химических основ токсических процессов, взаимосвязей «структура – свойство – токсичность» для биологически активных веществ, основных видов токсических процессов, специальных токсических процессов, механизмов избирательной токсичности, а также современных исследований в области экотоксикологии и направлениях дальнейшего развития этой области.

Основной задачей дисциплины является формирование у обучающихся фундаментальной токсикологической базы и системных углубленных знаний в области токсикохимии биологически активных веществ и выработка на основе этих знаний системного подхода к постановке, выполнению и анализу результатов научных исследований в указанной области знания.

Общепринятого определения предмета токсикологии в настоящее время не существует. Самым простым является, непосредственно вытекающее из названия науки: toxicon - яд, logos - наука. Токсикология - наука о ядах и интоксикациях (отравлениях).

Токсикология - это область медицины, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда.

Токсикология - наука, изучающая закономерности развития и течения патологического процесса (отравления), вызванного воздействием на организм человека или животного ядовитых веществ.

Предметом изучения науки токсикологии являются - токсичность химических веществ и токсический процесс, развивающийся в биосистемах. А науку токсикологию можно определить как учение о токсичности и токсическом процессе - феноменах регистрируемых при взаимодействии химических веществ с биологическими объектами.

Если объектом исследования является токсичность химических веществ для человека и человеческих популяций, говорят о медицинской токсикологии.

Цель медицинской токсикологии, как области человеческой деятельности - непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях.

Основными понятиями токсикологии являются токсичность и токсический процесс.

Токсичность – способность веществ, действуя на биологические системы, вызывать их повреждение или гибель.

Токсический процесс – формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (нарушению функции, жизнеспособности) или гибели.

Токсичность.

Токсичность - свойство химических веществ нарушать дееспособность, вызывать заболевания или даже смерть, действуя на организм в определенных дозах и концентрациях, которое можно измерить.

Измерение токсичности означает определение количества вещества, действуя в котором оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество инициирует токсический процесс, тем оно токсичнее.

Токсичность измеряют, определяя токсические дозы, токсические концентрации, токсодозы, действуя в которых вещества вызывают различные неблагоприятные эффекты (нарушают работоспособность, вызывают заболевание или смерть и т.д.).

Токсическая доза (D) - количество вещества, попавшее во внутренние среды организма и вызвавшее токсический эффект. Она выражается в единицах массы токсиканта на единицу массы организма (мг/кг).

Токсическая концентрация (С) - количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воды, воздуха, почвы), при контакте с которым развивается токсический эффект. Она выражается в единицах массы токсиканта на единицу объема среды (воздуха, воды) - (мг/л; г/м3) или единицу массы среды (почвы, продовольствия) - (мг/кг).

Токсодоза (Ct) – количество вещества, находящееся в единице объема воздуха за единицу времени, при контакте с которым развивается токсический эффект.

Единица измерения токсодозы - мг×мин/м3. Эта величина характеризует токсичность веществ, действующих в виде пара, газа или аэрозоля и учитывает не только содержание токсиканта в воздухе (токсическую концентрацию), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере.

Как правило, оценивают три уровня эффектов, развивающихся при действии токсиканта на организм:

-смертельный: характеризуется величиной летальной дозы, концентрации, токсодозы – LD, LC, LCt;

-непереносимый: характеризуется величиной дозы (концентрации, токсодозы), вызывающей существенное нарушение дееспособности (транзиторную токсическую реакцию) – ID, IС, ICt;

-пороговый: характеризуется дозой (концентрацией), вызывающей начальные проявления действия токсиканта - Lim D (Lim C).

Поскольку чувствительность к токсиканту любого живого организма неодинакова в связи с внутривидовой изменчивостью, различиями веса, пола, возраста, состояния здоровья и т.п., наиболее точной количественной характеристикой токсичности любого вещества считается средняя доза (концентрация, токсодоза), под воздействием которой эффект проявляется у 50% пораженных.

Оценка среднего уровня эффектов действия токсиканта на организм характеризуется величинами:

-среднесмертельная доза LD50, концентрация LC50, токсодоза – LCt50;

-средненепереносимая доза ID50, концентрация IC50, токсодоза ICt50;

-среднепороговая доза LimD50, концентрация LimC50.

В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости «доза – эффект», при котором используются специальные методы постановки эксперимента и оценки полученных результатов.

Токсический процесс

Токсическим процессом называется формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящих к её повреждению (т.е. нарушению её функций и жизнеспособности) или её гибели.

Механизмы формирования и развития токсического процесса, его качественные и количественные характеристики, прежде всего, определяются строением вещества и его действующей дозой (рисунок 1):

Рисунок 1. Основные характеристики токсического действия

Однако формы, в которых токсический процесс проявляется, несомненно, зависят также от вида биологического объекта, его свойств.

Проявления токсического процесса прежде определяются уровнем организации биологического объекта, на котором изучается токсичность вещества:

-клеточном;

-органном;

-организменном;

-популяционном.

Если токсический эффект изучают на уровне клетки, то судят прежде всего о цитотоксичности вещества. Цитотоксичность выявляется при непосредственном действии соединения на структурные элементы клетки. На практике к изучению цитотоксичности прибегают при использовании культур клеток для оценки свойств новых веществ в опытах in vitro и исследования механизмов их токсического действия; для выявления токсикантов в объектах окружающей среды (биотестирование) и т.д.

Токсический процесс на клеточном уровне проявляется:

-обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки (изменение формы, сродства к красителям, количества органелл и т.д.);

-преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);

-мутациями (генотоксичность).

Если в процессе изучения токсических свойств веществ исследуют их повреждающее действие на отдельные органы и системы, выносится суждение об органной токсичности соединений. В результате таких исследований регистрируют проявления гепатотоксичности, гематотоксичности,

нефротоксичности и т.д., то есть способности вещества, действуя на организм, вызывать поражение того или иного органа (системы).

Органотоксичность оценивают и исследуют, прежде всего, в процессе изучения свойств (биологической активности, вредного действия) новых химических веществ; в процессе диагностики заболеваний, вызванных химическими веществами.

Токсический процесс со стороны органа или системы проявляется:

-функциональными реакциями (миоз, спазм гортани, одышка, кратковременное падение артериального давления, учащение сердечного ритма, нейтрофильный лейкоцитоз и т.д.);

-заболеваниями органа (как установлено, различные вещества, при соответствующих условиях, способны инициировать самые разные виды патологических процессов);

-неопластическими процессами.

Токсическое действие веществ, регистрируемое на популяционном и биогеоценологическом уровне, может быть обозначено как экотоксическое.

Экотоксичность на уровне популяции проявляется:

-ростом заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов развития, уменьшением рождаемости;

-нарушением демографических характеристик популяции (соотношение возрастов, полов и т.д.);

-падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

Особый интерес для врача представляют формы токсического процесса, выявляемые на уровне целостного организма. Они также множественны, и могут быть классифицированы следующим образом:

-ИНТОКСИКАЦИИ - болезни химической этиологии;

-ТРАНЗИТОРНЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ - быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (например, раздражение слизистых оболочек);

-АЛЛОБИОТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ - наступающее при воздействии химического фактора изменение чувствительности организма к инфекционным, химическим, лучевым, другим физическим воздействиям и психогенным нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, толерантность к веществу, астения и т.д.);

-СПЕЦИАЛЬНЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ - беспороговые, имеющие продолжительный скрытый период процессы, развивающиеся у части популяции при действии химических веществ, как правило, в сочетании с дополнительными факторами (например, канцерогенез).

Токсические процессы, выявляемые на уровне организма, можно отнести к одной из следующих групп:

А. Процессы, формирующиеся по пороговому принципу.

Причинно-следственная связь между фактом действия вещества и развитием процесса носит безусловный характер: при действии веществ в дозах ниже определенных уровней токсический процесс не развивается; при достижении определенной дозы процесс развивается непременно. Зависимость "дозаэффект" прослеживается на уровне каждого отдельного организма, при этом, чем больше доза, тем значительнее проявления токсического процесса. К этой группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции, некоторые аллобиотические состояния.

Б. Процессы, развивающиеся по беспороговому принципу.

Причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитием процесса носят вероятностный характер: вероятность формирования эффекта сохраняется при действии на организм даже одной молекулы токсиканта, вместе с тем у отдельных организмов процесс может и не развиться не смотря на значительное увеличение дозы вещества (близкие смертельным). Дозовая зависимость выраженности повреждающего действия, как правило, прослеживается на уровне популяции - чем больше доза, тем у большей части особей испытуемой (исследуемой) группы регистрируется эффект. К таким токсическим процессам относятся: некоторые алллобиотические состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез, тератогенез, отчасти нарушение репродуктивных функций и т.д).

Вопрос №2: Интоксикации: типы и локализация. Избирательная токсичность действия токсикантов. Интенсивность воздействия токсикантов. Аллобиоз. Специальные формы токсического процесса.

Интоксикация – расстройство жизнедеятельности организма, возникшее вследствие попадания в организм яда или токсина.

Типы

В зависимости от продолжительности взаимодействия химического вещества и организма интоксикации могут быть острыми, подострыми и хроническими.

•Острой называется интоксикация, развивающаяся в результате однократного или повторного действия веществ в течение ограниченного периода времени (как правило, до нескольких суток).

•Подострой называется интоксикация при непрерывном или прерываемом действии токсиканта до 90 суток.

•Хронической называется интоксикация, развивающаяся в результате продолжительного действия токсиканта.( иногда годы)

Локализация

Местной называется интоксикация, при которой патологический процесс развивается непосредственно на месте аппликации яда.(местное поражение глаз, участков кожи,дыхательных путей и легких, области желудочно-кишечного тракта)

Местное действие может проявляться альтерацией тканей (формирование воспалительно-некротических изменений - действие кислот и щелочей на кожные покровы и слизистые; ипритов, люизита на глаза, кожу, слизистые желудочнокишечного тракта, легкие и т.д.) и функциональными реакциями (без морфологических изменений - сужение зрачка при действии фосфорорганических соединений на орган зрения).

Общей называется интоксикация, при которой в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы организма, в том числе удаленные от места аппликации токсиканта. Причинами общей интоксикации как правило являются резорбция токсинов во внутренние среды резорбция продуктов его распада из поражённых покровных тканей

Вещества, к которым порог чувствительности того или иного органа или системы значительно ниже, чем других органов, иногда обозначают как избирательно действующие (такое действие развивается крайне редко, как правило, при интоксикациях чрезвычайно токсичными веществами (например, ботулотоксином, тетродотоксином)).(Чаще общее действие ксенобиотика сопровождается развитием патологических процессов со стороны нескольких органов и систем (например хроническое отравление мышьяком - поражение периферической нервной системы, кожи, легких, системы крови)

В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта интоксикация может быть тяжелой, средней степени и легкой.

•Тяжелая интоксикация – угрожающее жизни состояние. Крайняя форма тяжелой интоксикации – смертельное отравление.

•Интоксикация средней степени тяжести – интоксикация, при которой возможны длительное течение, развитие осложнений, необратимые повреждение органов и систем, приводящее к инвалидизации или обезображиванию пострадавшего (химический ожог кожи лица).

•Легкая интоксикация – заканчивается полным выздоровлением в течение нескольких суток.

Токсический процесс (на уровне целостного организма) проявляется:

•аллобиозом – стойкими изменениями реактивности организма на воздействие физических, химических, биологических факторов окружающей среды, а также психические и физические нагрузки (повышение чувствительности к инфекции, аллергизация организма и повышение чувствительности к токсикантам, фотосенсибилизация покровных тканей некоторыми веществами, изменение скорости метаболизма ксенобиотиков, в результате длительного приема веществ);

Кчислу аллобиотических состояний можно отнести:

••умеренную иммуносупрессию и, как следствие, повышение чувствительности к инфекции;

•аллергизацию организма и повышение чувствительности к токсикантам;

•фотосенсибилизацию покровных тканей некоторыми веществами(псораленом; аминобензойной кислотой и тд);

•изменение скорости метаболизма ксенобиотиков, в результате длительного приема веществ;

•постинтоксикационные астении

•специальными токсическими процессами – развивающимися лишь у части популяции, как правило, в особых условиях и характеризующимися продолжительным скрытым периодом (канцерогенез, мутагенез, эмбриотоксичность, тератогенез, нарушение репродуктивных функций).

Вопрос №3: Бактериальные токсины: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

Как правило – высокомолекулярные белки. Самые сильные из известных науке органических ядов.

3.1. Ботулинические токсины 1 и 2 (БТ-1, БТ-2)

Синтезируются бактерией Clostridium botulinum и вызывают заболевание – ботулизм. БТ-1 и БТ-2, работая вместе, блокируют экзоцитоз ацетилхолина путём расщепления синаптобревина (белок, обеспечивающий экзоцитоз везикул с нейромедиатором в синаптическую щель). Это приводит к прекращению передачи нервного импульса и расслаблению всех мышц организма. Человек или животное погибает от паралича дыхательной и сердечной мускулатуры.

3.2. Тетанотоксин

Синтезируется бактерией Clostridium tetani и вызывает заболевание – столбняк. Блокирует экзоцитоз ГАМК путём расщепления синаптобревина. Это приводит к сокращению всех мышц организма. Человек или животное погибает от спазмов дыхательной и сердечной мускулатуры.

Ботулотоксин и тетанотоксин имеют схожие структуру и механизм действия, однако они активны в разных типах синапсов (холинэргическом и ГАМКэргическом соответственно). В связи с этим последствия этих интоксикаций ПРЯМО ПРОТИВОПОЛОЖНЫ.

3.3. Холерный токсин

Двухкомпонентный токсин, компоненты называются А (одна субъединица) и В (пять субъединиц). Синтезируется бактерией Vibrio cholerae и вызывает заболевание – холеру. Связывается с энтероцитами (клетками кишечника), при этом компонент А отделяется от токсина. Компонент А проникает внутрь клетки и диссоциирует на компоненты А1 и А2. Компонент А1 имеет способность присоединять АДФ-рибозу к аденилат-циклазе (фермент, катализирующий реакцию АТФ->цАМФ), тем самым активируя её. Неограниченно синтезирующийся цАМФ запускает сигнальный путь, результатом которого является неограниченный отток анионов из клетки и прекращение поступления в клетку ионов натрия. Так как в норме ионы натрия котранспортируются в клетку с водой, клетки стремительно теряют воду. У человека или животного развивается диарея и обезвоживание. Для людей скорость потери воды при холере составляет 2 литра/час.

Вопрос №4: Микотоксины: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

Вторичные метаболиты грибов. Полевые – вырабатываются грибамивредителями растений в вегетативный период; и амбарные – вырабатываются грибами, портящими зерно и корма во время хранения.

4.1. Афлатоксины

Синтезируются плесенью Aspergillus. Канцерогены. Механизм действия – образование связи с гуанином в ДНК после метаболической активации в печени. По химическому строению относятся к поликетидам. Отравление может наступать как при однократном приёме большой дозы афлатоксина, так и при регулярном приёме малых доз. Основная симптоматика интоксикации – рак печени, но могут проявляться и другие патологии.

4.2. Трихотецены

Синтезируются грибами рода Fusarium. Связываются с составной частью 60Sсубъединицы эукариотической рибосомы - пептидилтрансферазой, тем самым ингибируя синтез белка. Также ингибируют синтез ДНК и РНК, и приводят к апоптозу (программируемой клеточной смерти). Особенно уязвимы иммунная система, ЖКТ и ткани плода. Вызывают заболевание – алиментарный токсический агранулоцитоз, характеризующийся множеством симптомов и зачастую смертельный.

4.3. Охратоксины

Гетероциклические соединения на основе пиранового и бензольного циклов, синтезируемые плесенью Aspergillus ochraceum, Penicillum viridicatum. Механизмы действия: 1) конкурентное ингибирование фенилаланин-тРНК- синтетазы => подавление синтеза белка на уровне трансляции; 2) ингибирование фосфоенолпируваткарбоксилазы в почках => подавление глюконеогенеза; 3) связывание с ДНК с образованием комплексов, изменение экспрессии важнейших генов. Симптоматика – поражение почек, печени, нейротоксичность, эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, иммунодепрессивное действие.

4.4. Зеараленоны

Кислородсодержащие полициклические соединения, близкие к терпеноидам. Синтезируются грибом Fusarium graminearum. Механизм действия – агонисты эстрогенов (женских половых гормонов). У людей и животных обоих полов вызывают увеличение молочных желёз и отёк половых органов, а у самок – выкидыши и бесплодие.

4.5. Эрготоксины = Алкалоиды спорыньи

Синтезируются грибами Claviceps purpurea, Claviceps paspali (тривиальное название – спорынья). Механизм действия - агонисты серотониновых, дофаминовых и норадреналиновых рецепторов. Вызывают заболевание – эрготизм (тривиальные названия – «Антонов огонь», «ведьмина корча»): симптоматика включает сильные боли, гангрену, умственные расстройства, агрессивное поведение. При интоксикации высокими дозами – мучительная смерть.

4.6. Фумонизины

Синтезируются грибами Fusarium verticilloides, Fusarium proliferatum. Механизм действия – конкурентные антагонисты сфингозина и жирных ацил-КоА. Делают невозможными практически все реакции липидного обмена.