КР1 ответы

Вопрос №5: Токсины высших растений: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

5.1. Рицин

Гликопротеин с глобулярной структурой. Содержится в растении – клещевина. Механизм действия – ингибирование 28S-субъединицы эукариотической рибосомы, что приводит к полной остановке синтеза белка. Смерть наступает в течение 3-5 суток после отравления. Антидота на настоящий момент не существует.

5.2. Никотин

Алкалоид пиридинового ряда. Содержится в растении – табак. Механизм действия – агонист Н-холинорецепторов. В больших дозах смертелен, в малых – вызывает физиологическую и психологическую зависимость, в сверхмалых – увеличивает концентрацию внимания.

5.3. Стрихнин

Алкалоид. Содержится в растении – чилибуха, или рвотный орех (Азия, Африка). Механизм действия – антагонист глициновых рецепторов в спинном мозге. В малых дозах используется в медицине как селективный аналептик, действующий на спинной мозг.

5.4. Физостигмин

Алкалоид. Содержится в растении – физостигма ядовитая, или калабарские бобы (Зап. Африка). Механизм действия – ингибитор ацетилхолинэстеразы. В малых дозах применяется при лечении глаукомы (сужает зрачок и снижает внутриглазное давление). Антидот – атропин.

5.5. Кумарины

Общее название производных гетероцикла кумарина. В ряду кумаринов встречаются ирританты, спазмолитики, фотосенсибилизаторы, антикоагулянты. Частные случаи – растение ясенец, вызывающее сильнейшие ожоги, и растение донник, при избыточном употреблении которого у скота развиваются кровотечения. Некоторые кумарины имеют клиническое использование как антикоагулянты.

5.6. Атропин

Алкалоид, содержащийся в различных паслёновых, таких, как красавка белладонна, белена, дурман. Механизм действия – селективный М- холиноблокатор. В малых дозах применяется в различных специальностях медицины. Антидот при отравлении ФОС. Антидоты атропина – антихолинэстеразные препараты.

Вопрос №6: Яды животного происхождения: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

Первично-ядовитые животные – вырабатывают ядовитый секрет в специальных железах (активно-ядовитые; если железа снабжена ранящим устройством, позволяющим вводить яд в тело жертвы парентерально – вооружённые; иначе – невооружённые), или имеют ядовитые продукты метаболизма (пассивноядовитые). Вторично-ядовитые животные – аккумулирующие экзогенные яды.

6.1. Тетродотоксин

Содержится в рыбах из отряда Четырёхзубообразные (Tetraodontiformes), наиболее известна из них рыба иглобрюх, или фугу (ингредиент блюд японской кухни). Сильный небелковый яд нейропаралитического действия. Затыкает натриевые каналы, как пробка, в результате чего блокируется передача нервного импульса. Первые симптомы отравления наступают через 10-45 минут в виде онемения и зуда мышц всего тела. Смерть наступает через 4-6 часов в результате паралича дыхательных мышц. Антидота не существует, лечение – промывание желудка, энтеро- и гемосорбция, поддержание полного покоя в течение нескольких дней до полного выведения токсина естественным путём.

6.2. Токсин кубомедузы

Кубомедузы – класс стрекающих. Населяют моря и океаны от тропического до тёплого умеренного пояса. Токсин имеет белковую природу. Механизм действия

– 1) формирование пор в клеточных мембранах, 2) запуск лизосомального пути апоптоза. Оба действия вместе приводят к крайне быстрой смерти (через 3-5 минут после начала интоксикации) в результате смерти всех клеток организма. Первая помощь – смачивание ожога уксусом (замена на другую жидкость, включая воду, мочу, колу, неэффективна), проведение сердечно-лёгочной реанимации. Показано экстренное введение антитоксической сыворотки.

6.3. Конотоксины

Токсины моллюсков рода Conidae (рус. Конусы). Конусами вырабатываются пять конотоксинов: альфа, дельта, каппа, мю, омега. Все пять – низкомолекулярные пептиды с третичной структурой. Мишени ингибирования: альфа – Н-холинорецепторы; дельта – инактивация натриевых каналов; каппа – калиевые каналы; мю – натриевые каналы в мышцах; омега – кальциевые каналы N-типа. Сильнейшие известные науке нейротоксины. Симптомы интоксикации

– обморок, паралич сердечной мускулатуры, остановка сердца. Омегаконотоксин имеет перспективное применение как ненаркотический анальгетик в 10-100 раз сильнее морфина.

6.4. Токсины скорпионов

Скорпионы – отряд паукообразных, обитающие в странах с тёплым климатом (от субтропического до экваториального). Вооружённые животные. Токсины - нейротоксические полипептиды с ярко выраженной видовой специфичностью. Имеются инсектотоксины (яды для насекомых) и яды для млекопитающих. Среди механизмов действия: блокаторы закрытия натриевых каналов, блокаторы калиевых каналов, блокаторы хлорных каналов. Токсины вызывают долговременное перевозбуждение нервной системы, нарушения в работе

дыхательного центра, мучительные боли. Лечение – новокаин местно, атропин, альфа-адреноблокаторы.

6.5. Токсины пауков

Пауки – отряд паукообразных, повсеместно распространённые вооружённые животные. Яды пауков делятся на нейротоксические и некротические. Нейротоксические яды, такие, как латротоксин (яд тенётников – каракурт, чёрная вдова), стимулируют экзоцитоз нейромедиаторов в синаптическую щель. Некротические яды, такие, как сфингомиелиназа D (яд сикариид, напр. коричневый паук-отшельник), расщепляют фосфолипид сфингомиелин и вызывают некроз тканей, начинающийся с кожи.

6.6. Яды жалоносных насекомых (мелиттин, соленопсин)

Жалоносные насекомые относятся к отряду Перепончатокрылые. Основной компонент пчелиного яда – полипептид мелиттин, является ирритантом, цитолитиком (разрушает клетки), антибиотиком, противовирусным агентом. Также в состав яда входят другие токсические пептиды, гидролазы и биогенные амины. Яд муравьёв содержит вместо мелиттина алкалоид соленопсин – цитотоксин, гемолитик, нейротоксин, некротик, инсектицид, фунгицид, антибиотик.

6.7. Буфотенин

Яд жаб (Bufo). Алкалоид, структурно схож с серотонином. Неселективный агонист серотонина. Вызывает рвоту и галлюцинации.

6.8. Батрахотоксин

Содержится в лягушках листолазах. Стероид, сильнейший известный науке органический небелковый яд. Полностью блокирует закрытие натриевых каналов, а также смещает потенциал-зависимость активации натриевых каналов так, что они открываются при потенциале покоя. Вызывает экстрасистолию и фибрилляцию желудочков сердца, а также паралич дыхательной мускулатуры, сердечной мышцы и мышц конечностей. Стойко и необратимо повышает проницаемость мембран нервных и мышечных клеток для ионов натрия, вызывая падение электрического потенциала клеток. Полностью блокирует передачу нервного импульса и нервно-мышечную передачу. В результате этого всего – остановка сердца. Антидота не существует. Сильный антагонист – тетродотоксин, но от него антидота тоже не существует.

6.9. Змеиные яды

Яд аспидов нейротоксичен, основные компоненты – белки трёхпетельный цитотоксин и фосфолипаза А2. Аспиды «плюются» ядом, целясь в глаза жертвы. Трёхпетельный цитотоксин нарушает сенсорную реакцию тройничного нерва, а фосфолипаза А2 повышает чувствительность нейронов к трёхпетельному цитотоксину.

Основные компоненты яда гадюк – протеазы (ферменты, расщепляющие белки). Механизмов действия много, но главную роль в токсичности играет влияние на каскад свёртывания крови. Различные компоненты яда гадюк подразделяются на четыре группы: 1) активаторы фактора Стюарта-Прауэра (фактора Х); 2) активаторы проакцелерина; 3) активаторы протромбина; 4) активаторы

фибриногена. Все четыре этих действия вместе обеспечивают массовое свёртывание крови и смерть от тромбоза. Противоядие – антикоагулянты. Фракции яда гадюки применяются в научных исследованиях, касающихся процесса свёртывания крови, а также для диагностики и лечения нарушений гемостаза.

Вопрос №7: Неорганические соединения: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

Монооксид углерода

Угарный газ легко соединяется с гемоглобином (Hb) с образованием карбоксигемоглобина (COHb), препятствуя тем самым переносу кислорода к тканям. Сродство гемоглобина к СО примерно в 210 раз превышает его сродство к кислороду. Концентрация в крови 5% COHb, связана с сердечно-сосудистыми эффектами. Концентрация 100 частей на миллион может вызвать головную боль, головокружение, тошноту и затрудненное дыхание. Острая концентрация 1000 частей на миллион неизменно смертельна.

Оксид азота (IV)

Двуокись азота (NO2), газ, содержащийся в фотохимическом смоге, также является легочным раздражителем и, как известно, приводит к отеку легких и кровотечению. Главный вопрос, вызывающий беспокойство, – его вклад в формирование фотохимического смога и озон.

Диоксид серы

Диоксид серы является распространенным компонентом загрязненного воздуха, в первую очередь от промышленного сжигания угля, причем мягкий уголь содержит самые высокие уровни серы. Оксиды серы склонны прилипать к частицам воздуха и попадать во внутренние дыхательные пути, где они не удаляются эффективно. В дыхательных путях SO 2 легко соединяется с водой с образованием сернистой кислоты, вызывая раздражение слизистых оболочек и сужение бронхов. Это раздражение в свою очередь повышает чувствительность дыхательных путей к другим переносимым по воздуху токсикантам.

Твердые частицы

Пыль и волокна угля, глины, стекла, асбеста и минералов могут привести к рубцеванию или фиброзу слизистой оболочки легких. Пневмокониоз, заболевание, распространенное среди шахтеров, которые вдыхают угольную пыль, силикоз, вызванный вдыханием пыли, содержащей кремнезем, и асбестоз от асбестовых волокон – все это хорошо известные профессиональные заболевания.

Металлы

При всем разнообразии токсических свойств металлов, есть у них общие свойства, перечисленные ниже. Чтобы проявить свою токсичность, металл должен пройти через клеточную мембрану. Металл может быть в жирорастворимой форме (катион метилртути), в комплексе с белком (комплекс кадмия и металлотионеина, проходит в клетку путем эндоцитоза), может быть поглощен путем диффузии.

Ингибирование/активация ферментов

Основным местом токсического действия металлов является взаимодействие с ферментами, что приводит либо к ингибированию, либо к активации ферментов. Особое значение имеют два механизма: ингибирование может происходить в результате взаимодействия между металлом и сульфгидрильной (SH) группой

фермента или металл может вытеснять важный металлический кофактор фермента. Например, свинец может вытеснять цинк в составе цинк-зависимого фермента δ-аминолевулиновой кислоты дегидратазы (ALAD), ингибируя тем самым синтез гема, важного компонента гемоглобина и гемсодержащие ферменты, такие как различные цитохромы.

Органеллы

Токсичные металлы могут нарушать структуру и функции ряда органелл. Например, могут ингибироваться ферменты, связанные с эндоплазматическим ретикулумом, могут накапливаться металлы в лизосомах, могут ингибироваться дыхательные ферменты в митохондриях, а в ядре могут образовываться тельца включения металлов.

Канцерогенность

Было показано, что ряд металлов являются канцерогенными для людей и животных. Мышьяк, некоторые соединения хрома и никель известные человеческие канцерогены; бериллий, кадмий и цисплатин являются вероятными канцерогенами для человека. Считается, что канцерогенное действие в некоторых случаях связано с взаимодействием ионов металлов с ДНК.

Почки

Поскольку почки являются основным выделительным органом организма, общий орган-мишень для отравления металлами. Кадмий и ртуть, в частности, являются сильными нефротоксикантами и более подробно обсуждаются в следующих разделах, посвященных кадмию и ртути, и в части V, посвященной органной токсичности.

Свинец

Неорганический свинец может всасываться через желудочно-кишечный тракт, дыхательную систему и кожу. Поступивший внутрь неорганический свинец эффективнее всасывается из ЖКТ у детей, чем у взрослых, легко проникает через плаценту, а у детей проникает через гематоэнцефалический барьер. Первоначально свинец распределяется в крови, печени и почках; после длительного воздействия до 95% содержания свинца в организме приходится на костную ткань.

Основными мишенями отравления свинцом являются система кроветворения и нервная система. Некоторые ферменты, участвующие в синтезе гема, чувствительны к ингибированию свинцом, причем двумя наиболее чувствительными ферментами являются ALAD и гемсинтетаза (HS). Хотя клиническая анемия возникает только после умеренного воздействия свинца, биохимические эффекты могут наблюдаться и при более низких уровнях. По этой причине ингибирование

δ-аминолевулиновой кислоты дегидратазы (ALAD) или появление в моче аминолевулиновой кислоты (ALA) могут быть использованы как показатель воздействия свинца.

Нервная система является еще одной важной мишенью для отравления свинцом, особенно у младенцев и детей младшего возраста, у которых нервная система все

еще развивается. Даже при низких уровнях воздействия дети могут демонстрировать гиперактивность, снижение концентрации внимания, умственную отсталость и нарушение зрения. При более высоких уровнях энцефалопатия может возникать как у детей, так и у взрослых. Свинец повреждает артериолы и капилляры, что приводит к отеку головного мозга и дегенерации нейронов. Клинически это повреждение проявляется атаксией, ступором, комой, судорогами.

Еще одна система, на которую воздействует свинец, — это репродуктивная система. Воздействие может вызвать токсический эффект на мужскую и женскую репродуктивную системы, выкидыши и дегенеративное потомство.

Ртуть

Элементарная ртуть в виде паров ртути почти полностью поглощается дыхательной системой, в то время как проглоченная элементарная ртуть всасывается с трудом и относительно безвредна. После всасывания элементарная ртуть может преодолевать гематоэнцефалический барьер и попадать в нервную систему.

В Японии в 1950-х и 1960-х годах отходы химических и пластмассовых заводов, содержащие ртуть, сливались в залив Минамата. Ртуть превращалась в легко усваиваемую метилртуть бактериями в водных отложениях. Потребление рыбы и моллюсков местным населением приводило к многочисленным случаям отравления ртутью или болезни Минамата. К 1970 году по меньшей мере 107 смертей были связаны с отравлением ртутью и было подтверждено 800 случаев болезни Минамата. Хотя матери были здоровы, у многих младенцев, рожденных от матерей, которые ели зараженную рыбу, развился подобные церебральному параличу симптомы и умственная отсталость. Органическая ртуть в первую очередь влияет на нервную систему, при этом мозг плода более чувствителен к токсическому воздействию ртути, чем у взрослых.

Однако неорганические соли ртути в первую очередь являются нефротоксикантами, причем местом действия являются клетки проксимальных канальцев. Ртуть связывается с SH-группами мембранных белков, нарушая целостность мембраны и вызывая алигурию, анурию и уремию.

Кадмий

Воздействие кадмия на окружающую среду в основном связано с загрязнением грунтовых вод в результате плавки и промышленного использования, а также с использованием осадка сточных вод в качестве удобрения для продовольственных культур. Зерновые, зерновые продукты и листовые овощи обычно являются основным источником кадмия в пище. Уже упоминалась болезнь Итаи - Итаи, возникающая в результате употребления в пищу загрязненного кадмием риса в Японии.

Острые последствия воздействия кадмия возникают в первую очередь из-за местного раздражения. После приема внутрь основными эффектами являются тошнота, рвота и боль в животе. Ингаляционное воздействие может привести к отеку легких и химическому пневмониту.

Особое беспокойство вызывают хронические эффекты, поскольку кадмий выводится из организма очень медленно, с периодом полураспада около 30 лет. Таким образом, низкие уровни воздействия могут привести к значительному накоплению кадмия. Основным органом, повреждаемым при длительном воздействии, являются почки, при этом первичным участком действия являются проксимальные канальцы. Кадмий присутствует в кровеносной системе в основном в связанном виде с металлсвязывающим белком МТ (металлотионеин), вырабатываемым в печени. После клубочковой фильтрации в почках CdMT эффективно реабсорбируется клетками проксимальных канальцев, где он накапливается в лизосомах. Последующая деградация комплекса CdMT высвобождает Cd+2, который ингибирует лизосомальную функцию, что приводит к повреждению клетки.

Хром

Хром встречается в ряде степеней окисления от Cr +2 до Cr +6, но только трехвалентная (Cr +3) и шестивалентная (Cr +6) формы имеют биологическое значение. Хотя трехвалентное соединение является наиболее распространенной формой, встречающейся в природе, шестивалентная форма имеет большее промышленное значение. Кроме того, шестивалентный хром, который не растворим в воде, легче всасывается через клеточные мембраны, чем трехвалентный хром. In vivo шестивалентная форма восстанавливается до трехвалентной формы, которая может образовывать комплексы с внутриклеточными макромолекулами, что приводит к токсичности. Хром является известным канцерогеном для человека и вызывает рак легких у рабочих, подвергшихся воздействию. Считается, что механизм канцерогенности хрома (Cr +6 ) в легких заключается в его восстановление до Cr +3 и образовании активных интермедиатов, ведущих к бронхогенной карциноме.

Мышьяк

Соединения мышьяка встречаются в трех формах: (1) пятивалентные, As+5, органические или арсенатные соединения (например, алкиларсенаты); (2) трехвалентные, As+3, неорганические или арсенатные соединения (например, арсенат натрия, триоксид мышьяка); и (3) газообразный мышьяк, AsH3, бесцветный газ, образующийся при действии кислот на мышьяк. Наиболее токсичной формой является арсиновый газ.

Микроорганизмы в окружающей среде превращают мышьяк в диметиларсенат, который может накапливаться в рыбе и моллюсках, являясь источником воздействия на человека. Соединения мышьяка также могут присутствовать в качестве загрязнителей в колодезной воде. Соединения арсенита (As+3) растворимы в липидах и могут всасываться при приеме внутрь, вдыхании или контакте с кожей. В течение 24 часов после всасывания мышьяк распределяется по организму, где он связывается с SH-группами тканевых белков. Только небольшое количество проникает через гематоэнцефалический барьер. Мышьяк также может заменить фосфор в костной ткани и храниться годами.

После острого отравления тяжелые желудочно-кишечные симптомы возникают в течение от 30 минут до 2 часов. К ним относятся рвота, водянистый и кровавый понос, сильная боль в животе и жгучая боль в пищеводе. Также могут развиться вазодилатация, угнетение миокарда, отек головного мозга и дистальная

периферическая невропатия. Более поздние стадии отравления включают желтуху и почечную недостаточность. Смерть обычно наступает в результате недостаточности кровообращения в сроки от 24 часов до 4 дней.

Хроническое воздействие приводит к неспецифическим симптомам, таким как диарея, боль в животе, гиперпигментация и гиперкератоз. Часто следует симметричная сенсорная невропатия. Поздние изменения включают гангрену конечностей, анемию и рак кожи, легких и тканей носа.

Таллий

Таллий является ферментным ядом, связывается с сульфгидрильными группами ферментов на мембранах митохондрий во внутриклеточных участках. Механизм действия таллия сводиться к вмешательству его в процесс окислительного фосфорилирования. В малых количествах таллий повышает активность АТФазы, в больших количествах подавляет ее активность. Нарушая тканевое дыхание, таллий вызывает дистрофические изменения в митохондриях, прежде всего в нервных волокнах, разрушая аксоны. Сразу после попадания таллия в организм (в течение 3-4 ч) развиваются диспептические явления: рвота и тошнота, боли в животе, понос и кровянистый стул, могут быть запоры. Впоследствии (в течение 1 недели после проглатывания) появляются признаки поражения центральной нервной системы в виде астеновегетативного синдрома, астеноневротического, включая спутанность и нарушение сознания, психоз, хореоатетоз, синдром органического поражения головного мозга, галлюцинаторный синдром, судороги и кому. К числу проявлений поражения периферической нервной системы относятся синдром вегетосенсорной и вегетомоторной полинейропатии. К числу хронических проявлений отравления относятся диффузное выпадение волос, наличие астеновегетативного, астеноневротического, диэнцефального, психоорганического и других синдромов. Хронические поражения соединениями таллия паренхиматозных органов проявляются токсическим гепатитом, токсической нефропатией, миокардиодистрофией. Часто наблюдаются эрозивные эзофагогастроэнтероколиты с развитием постгеморрагической анемии.

Одной из причин высокой токсичности таллия является то, что его одновалентный ион (Tl+) в водном растворе схож с катионами некоторых щелочных металлов, особенно калия (из-за близкого атомного радиуса), и таким образом попадает в организм через пути калия. Другие химические свойства таллия сильно отличаются от свойств щелочных металлов, например его высокая тяга к лигандам серы. Благодаря этому таллий связывает серу во многих клеточных процессах (например, в осадках цистеина и в ферредоксинах).

Когда-то таллий был эффективным орудием убийства, до распознания его воздействия и открытия противоядия — берлинской лазури.

Серебро

Соединения серебра, поступившие в желудок, всасываются в кровь в незначительных количествах. Часть этих соединений взаимодействует с соляной кислотой содержимого желудка и превращается в хлорид, нерастворимый в воде. Нитрат серебра действует на кожу и слизистые оболочки. В результате этого могут возникать «химические» ожоги. При поступлении в организм через дыхательные пути пыли, содержащей серебро или его соединения, возникает

опасность поражения капилляров. Длительный прием соединений серебра внутрь может быть причиной аргирии (отложения серебра в тканях), при которой кожа приобретает серо-зеленую или коричневатую окраску.