КР1 ответы

Моно-метилртуть способны связываться со многими биологическими системами, нарушая их работоспособность. При этом, токсическое действие проявляют и катионы Hg2+, источником которых и является ртутьорганика.

В значительной степени угнетает нервную систему: звон в ушах, сужение поля зрения, потерю слуха, нечленораздельную речь и неуклюжие движения, потеря рассудка.

Вызывает изменение хромосом, мутации, генные болезни. Т.е. еще и является канцерогеном, мутагеном

Рисунок 1. Слева: катионы ртути связываются с кобаламин (витамин В12). Справа: метилртуть алкилируется аденин

На данный момент, диметилртуть используется как эталонный токсин.

Азиридин

Азиридин — бесцветная, токсичная, летучая жидкость с характерным запахом аминов.

Легко растворим в воде и большинстве органических растворителей.

Используется в полимерной промышленности

•Обладает мутагенным и канцерогенным действием

•ЛД50 14 мг/кг (крысы, перорально), 13 мг/кг (кролики, внутримышечно)

Механизм:

Действует как цитотоксическое соединение.

Алкилирует ДНК в основном по гуанину, отщепляет это пуриновое основания и сшивает молекулы нуклеиновых кислот. Это приводит к остановке деления клеток и их гибели.

Рисунок 1. Механизм алкилирующего действия азиридина. Nu (нуклеофил) - азот пуриновых и пиримидиновых оснований

Таким образом, азиридин способствует канцерогенезу и генетическим заболеваниям.

Азиридины также оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки, такие как глаза, нос, дыхательные пути и даже кожу.

1,2-Дихлорэтан

1,2-Дихлорэтан — хлорорганическое вещество; бесцветная жидкость со сладковатым запахом, имеющая формулу ClCH2−СН2Cl.

Применяется как полупродукт органического синтеза (наиболее часто — в производстве винилхлорида), а также в качестве растворителя.

•Является сильным наркотическим средством, оказывающим на человека

канцерогенное действие.

•Способен всасываться через неповрежденную кожу

•Смертельная доза ДХЭ для человека при отравлении через рот составляет 10-50 мл

Механизм:

Довольно быстро выводится из организма.

Обладает неэлектролитным (неспецифичным) и цитотоксическим действием

Неспецифическое действие - угнетение функций ЦНС (оглушенность, кома).

Цитотоксичность. 1,2-Дихлорэтан метаболизируется в токсичные I-хлорэтанол- 2 (ХЭ), хлорацетальдегид (ХАА) и монохлоруксусную кислоту.

Самым токсичным из указанных является хлорацетальдегид, обладающий выраженными алкилирующими свойствами и может связываться с молекулами биосубстрата.

От себя

Существует и ряд других токсических растворителей, используемых в промышленности.

Например, четыреххлористый метан (CCl4) обладает канцерогенным

свойством. По видимости, выступая в качестве алкилатора.

Ароматические углеводороды ( в особенности, полициклические): бензол, пирен, антрацен. Благодаря своей липофильности, легк накапливаются в организме (липидные слои), однако метабилизироваться не могут, т.к. не обладают лабильными функциональными группами для функционализации и дальнейшего выведения. Являются канцерогенами, мутагенами.

Вопрос №15: Характеристика группы антибиотиков: Беталактамные, примеры и механизмы действия.

Бета-лактамные антибиотики - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца. С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности они составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе.

Существует несколько классов бета-лактамных антибиотиков:

•Пенициллины

•Цефалоспорины

•Оксацефемы

•Пенемы

•Монобактамы

•Карбапенемы

•Нокардицины

•Комбинированные средства

Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у некоторых пациентов.

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов — β-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к β-лактамазам.

Бета-лактамные антибиотики образуются 2 родами плесневых грибов:

•Penicillium (Бензил пенициллин)

•Cephalosporium (Цефалоспорин С)

Механизм действия: Мишень действия пенициллинов – пенициллиносвязывающие белки (ПСБ) бактерий, выполняющие роль ферментов (транспептидаз и карбоксипептидаз) на завершающем этапе синтеза пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий – образовании пептидогликановых цепей внутренней мембраны бактериальной клетки.

1.β-лактамы связываются с пенициллинсвязывающим белком

2.ингибирует фермент транспептидазу

3.Не происходит отщепления D-аланина от бокового пентапептида N- ацетилмурамовой кислоты, не образуются поперечные сшивки пептидогликана

4.нарушается структура клеточной стенки

5.гибель микроорганизма (бактерицидное действие).

Специфическая активность антибиотиков определяется наличием беталактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

Поскольку пептидогликан и ПСБ у человека отсутствуют, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна.

Преодоление резистентности:

Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости, связанной с продукцией особых ферментов – беталактамаз, разрушающих бета-лактамы до биологически неактивной пенициллановой кислоты, разработаны соединения, необратимо подавляющие активность этих ферментов (клавуланат, сульбактам, тазобактам).

Данные вещества, подобно бета-лактамным антибиотикам, содержат лактамное кольцо. Они «захватываются» бета-лактамазами, вследствие чего происходит необратимое ингибирование этих ферментов и при сочетании их с антибиотиками последние имеют возможность полностью проявлять свое антимикробное действие; их активность и спектр антибактериального эффекта даже несколько увеличиваются. Сами ингибиторы бета-лактамаз обладают слабой антибактериальной активностью.

Вопрос №16: Характеристика группы антибиотиков: Макролиды, примеры и механизмы действия.

Макролиды - это группа антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков.

Макролиды относятся к классу поликетидов, соединениям естественного происхождения.

Общие свойства:

•Преимущественно бактериостатическое действие;

•Активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных и мембранных паразитов (микоплазмы, хламидии, токсоплазм, кампилобактерии и легионеллы);

•Высокие концентрации в тканях (на порядки выше плазменных);

•Отсутствие перекрёстной аллергии с β-лактамами;

•Низкая токсичность.

Примеры: эритромицин (14-членный), кларитромицин (14), спирамицин (16), азитромицин (15), джозамицин (16).

В зависимости от числа углеродных атомов в кольце выделяют: 14членные, 15-членные, 16-членные.

По происхождению: природные, полусинтетические и пролекарства - соли и эфиры природных макролидов.

По поколениям макролиды подразделяются на I, II, III поколения и кетолиды

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет обратимого связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50Sсубъединицы (Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц: маленькой 30S и большой 50S). При этом ингибируются реакции транспептидации (то есть переноса полипептидной цепи на аминоацил-тРНК, присоединенную к А сайту), и транслокации (перемещение пептидил-тРНК из сайта А в сайт П), в результате чего нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Связывание с 50S-субъединицами рибосом характерно также для таких антибиотиков, как линкосамиды, стрептограмины и хлорамфеникол, поэтому при сочетании макролидов с этими препаратами между ними возможны конкуренция и ослабление антимикробного эффекта.

Вопрос №17: Характеристика группы антибиотиков: Аминогликозиды, примеры и механизмы действия.

Аминогликозиды (АГ) - антибиотиков с общим химическим строением: молекула АГ содержит аминосахара, которые соединяются гликозидной связью с агликоном.

Примеры:

1. Стрептомицин

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра, бактерицидное, противотуберкулезное.

Аминогликозидный антибиотик I поколения, противотуберкулезный препарат I ряда. Продуцируется лучистыми грибами Streptomyces globisporus streptomycini или другими родственными микроорганизмами.

2. Гентамицин

Фармакологическое действие - антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие.

Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий.

Активен также в отношении аэробных грамположительных кокков (в т.ч. устойчивых к пенициллинам и другим антибиотикам).

К гентамицину устойчивы Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, некоторые штаммы Streptococcus spp., анаэробные бактерии.

3. Амикацин

Амикацин — полусинтетический бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов. Является аминогликозидом III поколения.

Антибиотик широкого спектра действия, действует бактерицидно.

Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов,некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в том числе устойчивых к пенициллину и некоторым цефалоспоринам).

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий; оказывает бактериостатическое действие на Mycobacterium tuberculosis, устойчивые к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим противотуберкулезным ЛС (кроме виомицина и капреомицина).

При одновременном назначении с бензилпенициллином проявляет синергизм в отношении штаммов Enterococcus faecalis. Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину. Амикацин не активен в отношении анаэробных микроорганизмов.

Механизм действия: аминогликозиды образуют связи с бактериальными рибосомами и нарушают биосинтез белков в клетках, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке. Гентамицин так же может воздействовать на синтез белка, нарушая функции 30S-субъединицы рибосомы.

Проявления токсического действия:

Ототоксичность- результат связывания АГ с фосфоинозитидами клеточных мембран структур внутреннего уха и проявляется необратимым нарушением структуры и функции волосковых клеток и афферентных волокон внутреннего уха с развитием частичной или полной потери слуха.

Нейротоксичность - нарушают синаптическую передачу импульсов за счет торможения высвобождения Са2+ и ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Проявляется резкой мышечной слабостью, угнетением сокращения дыхательной мускулатуры, возможной остановкой дыхания.

По степени нейротоксичности АГ располагаются в следующем ряду: сизомицин < нетилмицин < гентамицин < тобрамицин < амикацин < неомицин < стрептомицин < мономицин < канамицин.

Офтальмотоксичность – острая ишемическая ретинопатия, снижение остроты зрения, конъюнктивальный некроз;

Кардиовазотоксичность – гипотония, тромбофлебит; Пульмонотоксичность – одышка (нейромышечного генеза); Дерматотоксичность – эритематозная сыпь, контактный дерматит.

Аминогликозиды – лекарственные средства с выраженной степенью риска для плода (применение препаратов может вызвать гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш или уродства).

Вопрос №18: Характеристика группы антибиотиков: Тетрациклины, примеры и механизмы действия.

Тетрациклины – это группа антибиотиков, структурную основу которых, составляет четыре конденсированных шестичленных цикла:

Основные характеристики:

•Первый из тетрациклинов хлортетрациклин (ауреомицин) был выделен из культуры почвенных актиномицетов Streptomyces aureоfaciens в 1948 году. В настоящее время их получают также полусинтетическим путем.

•Тетрациклины – это кристаллические амфотерные соединения с низкой растворимостью в воде. Однако растворимость их солянокислых солей выше. Тетрациклины хелатируют двухвалентные ионы металлов, что может влиять на их абсорбцию и активность.

•Тетрациклины считаются антибиотиками с широким спектром антимикробной активности. Они являются бактериостатическими для многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая пневмококки, менингококки, листерии, гемофильные палочки и др. Природной устойчивостью к тетрациклинам обладают микобактерии, протей, синегнойная палочка, вирусы и патогенные грибы.

•Тетрациклины хорошо абсорбируются из ЖКТ. Элиминация тетрациклинов осуществляется с участием почек и печени, причем гидрофильные (окситетрациклин, тетрациклин и метациклин) экскретируется преимущественно с мочой, а более липофильные (доксициклин и миноциклин) метаболизируются в печени и выводятся с желчью.

•В настоящее время, в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, их применение ограничено. Наибольшее клиническое значение тетрациклины сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах, некоторых особо опасных инфекциях и тяжелой угревой сыпи.

Примеры:

•биосинтетические тетрациклины: окситетрациклин, тетрациклин;

•полусинтетические тетрациклины: метациклин, доксициклин, миноциклин

Механизм действия:

Тетрациклины проникают в микробные клетки частично пассивной диффузией и частично энергозависимым активным транспортом. Чувствительные микроорганизмы накапливают антибиотик внутри клеток. Оказавшись внутри клетки, тетрациклины обратимо связываются с 30S субъединицей бактериальной рибосомы, блокируя связывание аминоцил т-РНК с акцепторном участком на м-

РНК-рибосомном комплексе (см. рисунок). Это нарушает присоединение аминокислот к образующемуся пептиду. В итоге нарушается синтез белков микробной клетки и развивается бактериостатический эффект.