КР1 ответы

Вопрос №8: Органические соединения небиологического происхождения: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

Органическими соединениями небиологического происхождения обычно называют содержащиеся в нефти и природном газе углеводороды.

Природный газ

Приро́дный газ —смесь углеводородов, преимущественно метана, с небольшими примесями других газов, добываемая из осадочных горных пород Земли. От 70 до 98 % природного газа составляет метан (CH4), а также в состав природного газа могут входить более тяжёлые углеводороды, такие как этан (C2H6), пропан (C3H8), бутан (C4H10), пентан (C5H12).

Помимо этого, природный газ содержит другие вещества, не являющиеся углеводородами, например водород (H2), сероводород (H2S), углекислый газ (СО2), азот (N2), гелий (He) и другие инертные газы.

Низшие алканы обладают наркотическим действием, вызывают асфиксию, раздражают органы дыхания. При хроническом действии алканы нарушают работу нервной системы, что проявляется в виде бессонницы, брадикардии, повышенной утомляемости и функциональных неврозов. Вследствие раздражающего действия газов при подострых, острых и хронических отравлениях развивается пневмония и отёк лёгких.

Метан

Метан является самым физиологически безвредным газом в гомологическом ряду парафиновых углеводородов. Физиологическое действие метан не оказывает и не ядовит (из-за малой растворимости метана в воде и плазме крови и присущей парафинам химической инертности). Погибнуть человеку в воздухе с высокой концентрацией метана можно только от недостатка кислорода в воздухе. Так, при содержании в воздухе 25—30 % метана появляются первые признаки удушья (учащение пульса, увеличение объёма дыхания, нарушение координации тонких мышечных движений и т. д.). Более высокие концентрации метана в воздухе вызывают у человека кислородное голодание — головную боль, одышку, — симптомы, характерные для горной болезни.

У людей, работающих в шахтах или на производствах, где в воздухе присутствуют в незначительных количествах метан и другие газообразные парафиновые углеводороды, описаны заметные сдвиги со стороны вегетативной нервной системы (положительный глазосердечный рефлекс, резко выраженная атропиновая проба, гипотония) из-за очень слабого наркотического действия этих веществ, сходного с наркотическим действием диэтилового эфира.

Этан

Этан также обладает слабым наркотическим действием. В концентрациях 2-5 об. % он вызывает одышку, в умеренных концентрациях – головные боли, сонливость, головокружение, повышенное слюноотделение, рвоту и потерю сознания из-за недостатка кислорода. В высоких концентрациях этан может вызвать сердечную аритмию, остановку сердца и остановку дыхания. При

постоянном контакте может возникнуть дерматит. Сообщается, что при 15—19 об. % этан вызывает повышение чувствительности миокарда к катехоламинам.

Пропан

Пропан малотоксичен, но оказывает вредное воздействие на центральную нервную систему. Сжиженные газы, попадая на тело человека, вызывают обморожение, напоминающее ожог. Человек, находящийся в атмосфере с небольшим содержанием паров сжиженного газа в воздухе, испытывает кислородное голодание, а при значительных концентрациях в воздухе может погибнуть от удушья. Пары сжиженных углеводородных газов быстро накапливаются в организме при вдыхании и столь же быстро выводятся через легкие, в организме человека не кумулируются.

Бутан

Вызывает дисфункцию лёгочно-дыхательного аппарата. Он малотоксичен, имеет специфический характерный запах, обладает наркотическими свойствами. Вредно воздействует на нервную систему.

Пентан

При длительном вдыхании пентана начинается головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, потеря сознания. Вдыхание высокой концентрации пара может вызвать депрессию центральной нервной системы. Повторный или длительный контакт с кожей может вызвать дерматит. Вещество обезжиривает кожу, что может вызывать сухость или растрескивание.

Нефть

Нефть — жидкость от светло-коричневого до тёмно-бурого (почти чёрного) цвета (хотя бывают образцы даже изумрудно-зелёной нефти). Цвет обусловлен содержанием веществ: в зеленой обычно много серы; в коричневой и черной - асфальтенов, смол; желтая, оранжевая и прозрачная содержат легкие фракции попутных нефтяных газов и газоконденсата, которые выкипают при температуре ниже 100 градусов по Цельсию.

Парафины

оказывают меньшее токсическое действие, чем непредельные углеводороды с тем же количеством углеродных атомов. Кроме того, проявление токсичности углеводородов зависит от их распределения в организме, а это, в свою очередь, зависит от степени растворимости их в жирах и в воде или крови. Липофильность этих веществ возрастает с увеличением числа углеродных атомов. Чем больше отношение растворимости в жирах и липоидах (группа жироподобных веществ природного происхождения (включает фосфатиды, стероид) объединяют с жирами в группу липидов)) к растворимости в крови, тем больше действие углеводородов на центральную нервную систему, богатую липоидами.

Циклопентан

Малотоксичен, обладает наркотическим действием. ЛД50 — 11400 мг/кг крысы, перорально. В высоких концентрациях оказывает раздражающее воздействие на глаза, дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. При проглатывании вещество легко попадает в дыхательные пути и может стать причиной аспирационного пневмонита. Может оказать воздействие на центральную

нервную систему. Может привести к ухудшению сознания. Повторяющийся или продолжительный контакт с кожей может вызвать сухость и растрескивание, дерматит.

Циклогексан

Малотоксичен. В больших конценрациях раздражает слизистые оболочки, обладает наркотическим и общеядовитым действием. Лд50 на крысах — около 1500 мг/кг. Вещество может проникать в организм при вдыхании паров и при приеме внутрь. Оказывает легкое раздражающее воздействие на глаза, кожу и дыхательные пути. Может оказать воздействие на центральную нервную систему. При проглатывании аспирация в легкие может привести к химическому пневмониту.

Метилциклогексан и метилциклопентан аналогично действуют на организм.

Арены отличаются от парафинов и олефинов (алкенов) тем, что сила их токсического действия при остром отравлении изменяется не столь закономерно в зависимости от числа углеродных атомов. Абсорбция этих соединений происходит через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и - в небольших количествах – через неповрежденную кожу. В целом моноалкильные производные бензола более токсичны, чем диалкильные производные, а производные с разветвленными цепями более токсичны, чем с прямыми цепями. Ароматические углеводороды метаболизируются в организме посредством биоокисления кольца; если имеются боковые цепи, особенно метильной группы, окисляются только они, а само кольцо остается неизменным. Они по большей части преобразуются в растворимые в воде соединения, затем соединяются с глицином, глюкуроновой или серной кислотой и выделяются с мочой.

Ароматические углеводороды способны вызывать острое и хроническое отравление с поражением центральной нервной системы. При остром воздействии они могут вызывать головные боли, тошноту, головокружение, дезориентацию, тревогу и апатию. Большие острые дозы могут даже приводить к потере сознания и угнетению дыхания. Известные признаки острого воздействия - раздражение дыхательных путей (кашель и воспаление горла). К сердечно-сосудистым симптомам относятся учащенное сердцебиение и слабость. Признакам хронического отравления могут служить сухая, раздраженная и потрескавшаяся кожа и дерматит. Вещества данной группы также обладают гепатотоксичностью, в особенности хлорированные соединения. Бензол является известным человеческим канцерогеном, способным вызывать любой тип лейкемии, но чаще всего острую нелимфоцитарную лейкемию. Он может также вызывать апластическую анемию и (реверсивную) панцитопению.

ПАУ (полиароматические углеводороды)

Многие ПАУ, обладая выраженной липофильностью, легко проникают в клетки организма, оказывая токсическое действие на субклеточном и клеточном уровне. При этом выведение их из организма замедленно. Очищение затруднено в первую очередь тем, что эти вещества кумулируют в тканях, входят в химические реакции с молекулами жирных кислот, белков, образуя новые еще более токсичные вещества свободнорадикального характера.

ПАУ могут поглощать УФ и видимый свет. Благодаря поглощению УФ-света в клетках происходит образование активных частиц при переносе электронов или энергии от возбужденных ПАУ и образование реакционноспособных интермедиатов при реакции возбужденных ПАУ с кислородом или другими молекулами. Эти реактивные частицы или промежуточные соединения ответственны за повреждение клеточных компонентов, таких как клеточная мембрана, нуклеиновая кислота или белки.

Загрязненная ПАУ кожа человека, подвергшаяся воздействию солнечного света, может вызвать расщепление одноцепочечной ДНК, окисление оснований ДНК и образование ковалентных аддуктов ДНК, что указывает на то, что токсичность ПАУ может превышать более чем в 100 раз в присутствии света по сравнению с темнотой.

Детоксикация полициклических ароматических углеводородов в системах млекопитающих происходит в основном в печени посредством каталитических реакций цитохрома Р450 и многих ферментов оксидазы с образованием водорастворимых конъюгатов эпоксида глутатиона. Однако метаболизм некоторых ПАУ также приводит к образованию реактивных интермедиатов (например, диолепоксидов, хинонов, гидроксиалкильных производных), которые недостаточно полярны для выделения, образуют ковалентные аддукты с нуклеиновой кислотой и приводят к генотоксическим эффектам. Бензапирен считается одним из наиболее канцерогенных ПАУ и обычно используется в качестве маркера экспозиции для оценки риска.

Механизм

Химические превращения токсических веществ в организме чаще приводят к обезвреживанию ядов, однако известно и повышение токсичности в результате метаболических превращений. Химические превращения обычно сводятся к многоступенчатым реакциям, требующим участия определенных ферментных систем, которые в наибольшем количестве находятся в печени, меньше их в почках и других органах. Как правило, синтетическим процессам предшествует окисление(чаще всего гидроксилирование) или восстановление.

Наиболее универсальной из всех видов синтетических реакций является реакция образования парных соединений с глюкуроновой кислотой. В связи с тем, что на синтетические реакции организм расходует ряд метаболитов – глюкозу, глюкуроновую, уксусную кислоту, цистеин, метионин и другие аминокислоты, при воздействии токсических веществ может возникнуть дефицит указанных веществ, который способен привести к соответствующей симптоматике отравления.

Таким образом бензол проявляет радиомиметический эффект (эффект сходный с воздействием ионизирующего излучения).

Второй вариант трансформации - Молекулярный механизм мутагенеза бензола. Бензол является промутагеном, мутагенные свойства он приобретает только после биотрансформации, в результате которой образуются соединения с высокой реакционной способностью. Одним из таких является эпоксид бензола. Вследствие высокого углового напряжения эпоксидного цикла происходит разрыв связей -С-О-С- и молекула становится электрофилом, она легко вступает в реакцию с нуклеофильными центрами азотистых оснований молекул нуклеиновых кислот, в особенности ДНК.

Механизм взаимодействия эпоксидного цикла с нуклеофильными центрами — аминогруппами азотистых оснований (реакция арилирования) — протекает как реакция нуклеофильного замещения SN2. В результате образуются довольно прочные ковалентно-связанные ДНК-аддукты, наиболее часто такие дериваты наблюдаются у гуанина (так, как молекула гуанина имеет максимальное количество нуклеофильных центров), например, N7-фенилгуанин. Образовавшиеся ДНК-аддукты могут приводить к изменению нативной структуры ДНК, тем самым нарушается правильное протекание процессов транскрипции и репликации, что является источником генетических мутаций. Накопление эпоксида в гепатоцитах (клетках печени) ведёт к необратимым последствиям: увеличению арилирования ДНК, а вместе с тем и к увеличению экспрессии (сверхэкспрессии) мутантных белков, являющихся продуктами генетической мутации; торможению апоптоза; трансформации клеток и даже гибели. Помимо яркой выраженной генотоксичности и мутагенности, бензол обладает сильной миелотоксичностью и канцерогенной активностью, особенно этот эффект проявляется в клетках миелоидной ткани (клетки данной ткани очень чувствительны к подобному роду воздействиям ксенобиотиков).

Вопрос №9: Пестициды: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

Пестици́ды — ядовитые вещества, используемые для уничтожения вредителей и возбудителей болезней растений, а также различных паразитов, сорняков, вредителей зерна и зернопродуктов, древесины, изделий из хлопка, шерсти, кожи, эктопаразитов домашних животных, переносчиков опасных заболеваний человека и животных.

Использование решает три основных задачи:

1.Защита урожая (борьба с вредителями и болезнями растений).

2.Повышение урожайности (повышение засухоустойчивости, понижение

чувствительности растений к засолению почв и др.), а также, например, повышение эффективности использования растениями энергии света.

3.Улучшение качества урожая (по составу жиров, белков, сахаров, витаминов, вкусовых компонент), улучшение сохранности урожая при транспортировке и хранении, улучшение товарного вида и т.д.

Современные агрохимические препараты включают:

• фитоактивные соединения (гербициды и регуляторы роста растений),

•инсектоакарициды (средства для борьбы с членистоногими),

•фунгициды (средства для защиты растений от поражений патогенными грибами),

•родентициды (средства для борьбы с грызунами), - ратициды – средства для уничтожения крыс.

•нематоциды и моллюскициды

Этилмеркурхлорид (ЛД50) 30-50 мг/кг.

Ртутьорганические ядохимикаты кумулируются, медленно выводятся из организма, представляют собой ферментный яд, действующий на сульфгидрильные группы клеточных элементов организма. Блокируя последние, ионы ртути нарушают углеводный и кальциевый обмены, изменяют функциональное состояние

ТМТД (ЛД50) 400 мг/кг

Ингибирует активность ферментов, содержащих атомы меди или сульфгидрильные группы. Тирам при проникновении в организм человека ингибирует активность алкогольдегидрогеназы крови и повышает чувствительность к алкоголю. При употреблении этанола тяжелое отравление развивается уже при дозе тирама, равной 26 мг/кг. Он является липотропным ядом. Поражает нервную систему, печень, желудочно-кишечный тракт, кроветворные органы, вызывает гиперплазию щитовидной железы

Этилен-бис-дитиокарбамат

Дитиокарбаматы тормозят активность металлсодержащих энзимов, катализирующих процесс биологического окисления. В результате ингибирования активности этих ферментов нарушаются или полностью выключаются окислительно-восстановительные процессы в жизненно важных органах, подавляется дыхание.

Дитиокрабаматы на основе этилендиамина входят в десятку самых_онкогенных пестицидов, так как в метаболических превращениях из них_образуется_канце рогенная_этилентиомочевина (2-тиоксоимидазолидин):

процессе биосинтеза эргостерина. Реакции, приводящие к деметилированию в положении С-14, катализируются оксигеназами смешанной_функции. В роли азогетероцикла чаще всего выступают триазолильные группы. Среднетоксичен для теплокровных. ЛД50 для крыс – 568–363 мг/кг, для мышей – 989–1071 мг/кг. Замещенные в 4-положение триазолы менее активны и гораздо более токсичны

Азоксистробин - это синтезированное на основе природного антибиотика малотоксичное соединение (ЛД 50 = 5000 мг/кг)

Блокировка транспорта электронов во внутренней мембране митохондрий клеток_патогенных_грибов. Стробилурины останавливают передачу электро нов в ком-плексе III, включающем цитохромы b и с1 , блокируя биосинтез АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.

ДДТ – острая токсичность для мышей и крыс ЛД 50 250-400 мг/кг.

Взаимодействие с белками натриевых каналов в мембране нервных клеток насекомых. ДДТ поддерживает натриевый канал в открытом состоянии. Натриевые каналы нервной системы теплокровных мало чувствительны к ДДТ. При низкой острой токсичности для теплокровных достаточно инертный в химическом отношении ДДТ накапливается в жировой ткани животных и может оказывать хроническое токсическое действие, связанное с образованием более токсичных продуктов его превращения ферментами, предназначенными для выведения из организма ксенобиотиков.

Вопрос №10: Лекарства и косметика: общая характеристика, примеры и механизмы действия.

Практически любое лекарственное средство и косметика потенциально способны обладать токсичностью при неправильном использовании, либо у людей с повышенной чувствительностью. Поэтому каждое активное вещество разрешается к применению после исчерпывающего изучения его

переносимости (токсичности), определения оптимальных доз и схем использования по программам, утвержденным специальными государственными структурами.

Причинами отравления лекарствами могут быть неконтролируемое со стороны врача использование препаратов, суицидные попытки.

Барбитураты – группа лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты, оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему. Они эффективны как анксиолитики (медицинские препараты и другие средства, уменьшающие тревожность), снотворные и противосудорожные средства, но обладают потенциалом физической и психологической зависимости, а также возможностью передозировки, при этом у них малая терапевтическая активность и высокая гепатотоксичность. Примеры: барбитал (1, это ЛС было первым предложенным из барбитуратов в медицинской практике в 1903г.), фенобарбитал (2, один из компонентов корвалола).

Их действие основано на связывании с пуриновым сайтом рецептора ГАМК, повышая чувствительность ГАМК-рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте и увеличения тока ионов Cl− через каналы рецепторов, усиливая торможение ЦНС. Производные барбитуровой кислоты и, прежде всего, фенобарбитал, до недавнего времени были основными в лечении эпилепсии. Токсичность: вызывают зависимость и угнетение деятельности ЦНС, при этом отсутствует противоядия от передозировки, являются промоторами канцерогенности, вызывают аллергические реакции.

Бензодиазепины, — класс психоактивных веществ, применяемых для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Они пришли на смену барбитуратам, так как передозировка данными препаратами может быть ослаблена применением антиподов. Механизм действия основан на связывании с эндозепиновым сайтом ГАМКрецептора, при этом блокируется закрытие хлорного канала, наступает гиперполяризация => снотворный, успокаивающий эффект.

Неблагоприятные эффекты длительного применения бензодиазепинов включают общее ухудшение физического и психического здоровья, которое, как правило, усиливается со временем.

Побочные эффекты могут включать когнитивные нарушения, трудности с памятью, концентрацией внимания, а также аффективные и поведенческие проблемы, сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Развитие толерантности и зависимости — основная проблема хронического приёма бензодиазепинов. Однако диазепам хорошо метаболизируется и его основные метаболиты выводятся, главным образом, с мочой.

диазепам

Противоопухолевые препараты. Несмотря на их токсичность, такие препараты применяются, так как нет других медикаментозных средств, устраняющих эту

химиотерапевтический лекарственный препарат алкилирующего типа действия. Алкилирующими агентами называются вещества, способные ковалентно присоединять алкильные радикалы к активным группам нуклеотидов ДНК.

Цисплатин - Обладает выраженными цитотоксическими, бактерицидными и мутагенными свойствами. В основе биологических свойств, по общепризнанному мнению, лежит способность соединения образовывать прочные специфические связи с ДНК. На клеточном уровне цисплатин вызывает нарушение репликации ДНК и транскрипции, что ведёт к задержке клеточного

цикла и апоптозу.

Талидомид, молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает