КР1 ответы

Вопрос №24: Характеристика группы антибиотиков: Противоопухолевые антибиотики, примеры и механизмы действия.

Противоопухолевые (противобластомные) препараты – препараты, задерживающие развитие злокачественных опухолей (рак, саркома, меланома) и злокачественных поражений крови (гемобластозы, лейкозы).

Актиномицины – противоопухолевые антибиотики, продуцируемые различными штаммами актиномицетов, обладающих сходным химическим строением и физическими свойствами. Актиномицины – хромопротеиды: пептидная часть, различная у отдельных актиномицинов, связана с одинаковой для всех хромофорной группой. Механизм действия: интеркалирует между парами азотистых оснований G-C ДНК и препятствует движению РНКполимеразы, нарушая транскрипцию, что приводит к блокировке образования РНК и подавлению синтеза белков в чувствительных клетках. Применение: рабдомиосаркома, нефробластома, хориокарцинома, саркома Капоши, карционома яичек, костная опухоль Юинга.

Антрациклины – одна из самых эффективных групп препаратов, использующихся при лечении злокачественных опухолей различной локализации. Ряд антрациклиновых антибиотиков синтезирован из даунорубицина, который продуцирется микроорганизмами Streptomyces coeruleorubidus или Streptomyces peucetius. Механизм действия: ингибирование синтеза нуклеиновых кислот, за счёт интеркаляции между парами азотистых оснований, что приводит к нарушению вторичной спирализации ДНК за счёт взаимодействия с топоизомеразой II. Применение: ВИЧ, проявляющийся в виде злокачественных опухолей, гепатобластома, саркома Капоши, лимфома, лейкозы, рмж, остеосаркома, злокачественные образования жкт.

Флеомицины – противоопухолевые антибиотики пептидной природы, продуцируемые бактериями Streptomyces verticillus. Механизм действия: cвязывается с ДНК и в присутствии Fe2+ и О2 индуцирует образование свободных радикалов кислорода, оказывающих повреждающее воздействие на

ДНК, приводя к ее разрушению и гибели клеток. Применение: плоскоклеточные формы (низкое содержание в опухолевых клетках инактивирующего фермента блеомицин-гидролазы) рака кожи, головы и шеи, пищевода, рака щитовидной железы.

Производные ауреоловой кислоты Механизм действия: взаимодействие с GC-парами в малой бороздке ДНК и нарушение структуры и функции нуклеиновых кислот, в том числе генной транскрипции, также ингибирование остеокластов (для пликамицина). Применение: паранеопластическая гиперкальциемия, рак шейки матки, хорионэпителиома матки, опухоль яичка, реутилосаркома с поражением периферических лимфоузлов, лимфоэпителиома, болезнь Педжета.

Митомицин С – цитостатический препарат из группы противоопухолевых антибиотиков, продуцируется культурой грибов Streptomyces caespitosus. Митомицин в форме порошка для инъекций включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Механизм действия: образование поперечных сшивок между нитями ДНК и угнетение синтеза ДНК и в меньшей степени в высоких концентрациях – РНК и белка. Применение: рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак толстой кишки, рак шейки матки, рак легкого, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, мезотелиома.

Вопрос №25: Биосистемы - мишени действия токсикантов. Уровни организации материи. Особенности взаимодействия ксенобиотиков с биосистемами. Термодинамика биосистем. Термодинамические аспекты токсичности.

Уровни организации живой материи:

•Молекулярный

•Клеточный

•Организменный

•Популяционно-видовой

•Биогеоценотический (живые организмы + абиотические факторы)

•Биосферный (все живые организмы планеты и их среды обитания)

Особенности взаимодействия ксенобиотиков (токсикантов) с биосистемами:

•На молекулярном уровне: любая молекула может быть мишенью (в особенности белковые молекулы). Действие токсикантов на молекулярные системы может сопровождаться избирательным повреждением субклеточных комплексов.

•На клеточном уровне: структурно-функциональные нарушения клеток разных типов.

•На организменном уровне: функционирование целостного организма невозможно при повреждении его органов и систем.

Сповышением уровня организации живой материи существенно возрастают возможности и разнообразие проявления токсического действия.

Повреждение элемента системы сказывается на ее состоянии в целом.

Термодинамика систем

Образование высокоорганизованных упорядоченных биологических систем (нуклеиновые кислоты, белки и тд.) - это процесс, в ходе которого снижается энтропия системы в целом. Существование живых организмов обусловлено постоянным обменом материей и энергией с окружающей средой.

Термодинамические аспекты токсичности

Любой токсикант нарушает обменные процессы организмов, тем самым увеличивает энтропию биосистемы в целом, делает организм более уязвимым с термодинамических позиций.

Вопрос №26: Фундаментальные свойства живых систем. Токсиканты как модуляторы фундаментальных свойств живых систем.

Фундаментальные свойства ЖС:

1.Метаболизм

2.Обмен веществом и энергией с окр. средой

3.Гомеостаз

4.Раздражимость и реактивность

5.Репродукция

6.Изменчивость

Фундаментальные свойства живого - тесно связанные, неотделимые друг от друга феномены. Тем не менее, первичные эффекты высокотоксичных соединений порой связаны с избирательным нарушением отдельных фундаментальных свойств живого – метаболизма: пластического обмена или энергетического обмена, регуляции, раздражимости, репродукции. Чем более токсично соединение, тем более выражена эта избирательность.

Вопрос №27: Влияние физико-химических свойств токсиканта на токсичность. Размер и полярность молекулы. Влияние растворимости в воде на токсичность. Влияние растворимости в липидах на токсичность. Влияние кислотноосновной природы токсиканта на токсичность.

Вопрос №28: Влияние размеров и геометрии молекулы на токсичность. Влияние структурной изомерии на токсичность. Основные закономерности.

Влияние размеров – см. 27.

Вопрос №29: Влияние химических свойств токсиканта на токсичность. Химическая активность и стабильность в среде.

Большинство высоко токсичных соединений - инертные в химическом отношении молекулы

Связь между токсикантом и биологической молекулой-мишенью, как правило, способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом биомишень восстанавливает исходные свойства.

Высвободившаяся из связи с токсикантом биомишень восстанавливает исходные свойства

Иногда между токсикантом и молекулой-мишенью образуются прочные (ковалентные) связи. В этих случаях разрушить комплекс токсикант-биомишень порой возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочные комплексы (В частности, для восстановления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями (ФОС), применяют вещества из группы оксимов, вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызывающие тем самым дефосфорилировани активного центра энзима.)

Таблица. Различные типы связей, формирующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма

Стабильность в среде

Биологическое действие токсикант может оказывать лишь при условии его достаточной стабильности в окружающей среде и средах организма. Если вещество нестабильно, то развивающийся эффект связан с воздействием продуктов его превращения.

Активные в химическом отношении вещества редко становятся непосредственными причинами общетоксического действия. Эти вещества, либо уже в окружающей среде вступают в химические реакции, либо реагируют с покровными тканями организма (кожей, слизистыми), растрачивая свой химический потенциал на их альтерацию (местное действие).

После попадания в организм большая часть ксенобиотиков с различной скоростью подвергается биотрансформации.

Метаболизм ксенобиотиков завершается в крови и тканях после их резорбции. Поэтому, порой, очень трудно решить, какое именно вещество является непосредственно действующим началом развивающегося токсического процесса.