Ингибиторы
PCSK9
Группа механизм действия
Замедляют разрушение рецепторов ХС ЛПНП в печени, тем самым увеличивают утилизацию ЛПНП из крови
Влияние на липиды:
•снижают ХС ЛПНП на 60-70%
•умеренно снижают ТГ, по некоторым данным снижают ЛП (а)
Влияние на прогноз
Обнадеживающие благо-приятные эффекты на прогноз.
Место в клинической практике
•В сочетании со статином (или комбинацией статин + эзетимиб) или изолированно (особенно при семейных дислипидемиях).
•В РФ – эволокумаб (Репата, подкожные инъекции1 раз в 2 недели)
•Все препараты вводятся парентерально!
•Высокая стоимость лечения!!!
Что такое PCSK9?
Какова его роль в регуляции уровня ЛПНП?
PCSK9 |
- |
пропротеин |
конвертаза |
|
|
субтилизин/кексин 9 типа, относится к
семейству сериновых протеаз1
Синтезируется в гепатоцитах, мезенхиме почек, эпителии подвздошной и ободочной кишок, ЦНС2
Контролирует концентрацию
рецепторов |
|
|
ЛПНП |
(Рц-ЛПНП) |
на |
поверхности |
|
|
гепатоцитов, |
которые связывают |
|
|
и поглощают частицы |
|
ЛПНП3 |
|
|
Рц-ЛПНП
1. Каталитический домен 2.
Продомен
1 3. C- конец
2
PCSK9
3
ЦНС – центральная нервная система; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
Источники: 1) Abifadel et al. Hum Mutat 2009;30:520–529; 2) Seidah et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:928–933; 3) Horton et al. J Lipid Res 2009;50:S172–S177.
Чем больше концентрация рецепторов ЛПНП (Рц-ЛПНП) на гепатоцитах, тем ниже уровень ХС-ЛПНП в плазме крови
ПЛАЗМ
А
Частиц
ы
ЛПНП
Повышенная концентрация Рц-ЛПНП на поверхности клетки
Рц-ЛПНП
Повторное
использование Рц-ЛПНП
ГЕПАТОЦИТ
Источник: Brown et al. Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:3330– 3337.
PCSK9 уменьшает рециркуляцию Рц-ЛПНП, тем самым повышая ХС-ЛПНП плазмы
ПЛАЗМ
А
Частиц
ы
ЛПНП
PCSK9 ведет к лизосомальном у расщеплению Рц-ЛПНП
Рц-ЛПНП
Секреци
я
PCSK9
Блокада
рециркуляци и Рц-ЛПНП
ГЕПАТОЦИТ
Источник: Horton et al. J Lipid Res 2009;50:S172– S177.
Эволокумаб – это моноклональное антитело, которое связывая PCSK9, восстанавливает повторное использование Рц-ЛПНП и тем самым снижает концентрацию ЛПНП в плазме
|
|
|
PCSK9, |
ПЛАЗМ |
|
|
связанная |
А |
Частиц |
|
эволокумабом |
|
ы |
|
|
|
ЛПНП |
|
|
|
Эволокума |
|
|
|
б |
Рц-ЛПНП |
Повышенная |
|
|
|
концентраци |
|
|
|
я Рц-ЛПНП |
Комплекс ЛПНП/Рц-ЛПНП
Восстановлени е повторного использования Рц-ЛНП
Источник: Chan et al. Proc Nat Acad Sci USA 2009;106:9820– 9825.
Г
Е
П
А
Т
О
Ц
И
Т
Репата® обеспечивает максимальное и стойкое снижение уровня ХС- ЛПНП - до 75% дополнительного снижения при добавлении к стандартной ЛСТ
Процент снижения уровня ХС-ЛПНП в зависимости от показания и базисной ЛСТ1-3
|
|
10% |
ХС- |
|
-10% |
среднего |
|
|
|
-30% |
|
%изменение |
|
|
ЛПНП |
-50% |
|
|
|
|
|
|
-70% |
Базисна
я
терапия
Репата 1 р/2 нед
Гиперхолестеринемия/Смешанная дислипидемия |
Гетерозиготная |
Наличие ССЗ |
|||||
|
|
|
|
СГХС |
|
|
|
Аторвастат |
Аторвастат |
Розувастатин Розувастатин |
Базисная терапия |
|
|
||
статинами ± эзетимиб* |
|
терапия |
|||||
ин 10 |
ин 80 |
Симвастатин 5 мг |
40 мг |
|
|
|
|
мг |
мг |
40 мг |
|
|
|
|
статинами |
9% |
13% |
8% |
7% |
10% |
-1% |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
3% |
|
|
10% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-10% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-10% |
|
|
|
|
|
-30% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-30% |
|
-61% |
-62% |
-59% |
-59% |
-50% |
|
|
|
|
|
-50% |
-60% |
||||
|
|
|
-66% |
|
|
||
|
|
|
-70% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-70% |
|
-70% |
-75% |
-67% |
-66% |
Репата |
|
|
|
|
|
1 р/2 нед |
|
Репата |
|
||
|
|
|
-69% |
терапии) |
|
|
|
|
|
|
|
1 р/мес |
|
||
|
|
|
|
(P <0,0001 для различия между группами |
|
|
|
|
|
|
|
RUTHERFORD 23 |
терапии) |
|
|
|
|
|
|
|
|
P <0,001 для различия между группами |
|
(P <0,001 для всех конечных точек. P <0,05 для всех различий между получалигруппами терапии)
*87% пациентов высокоинтенсивную терапию статинами и 62% GLAGOV4 получали эзетимиб. ЛСТ – липидснижающая терапия.
Источники: 1) Sabatine et al, 2017; 2) Robinson et al, 2014; 3) Raal et al, 2015; 4) Nissen SE and Nicholls SJ. Результаты исследованияLAPLACE 2GLAGOV2 – AHA 2016.
Наличие ССЗ
Базисная
терапия
статинами
Базисная терапстатинамия
10% 0
%
-10%
-
30%
-
-50% 59
%
-70%
Репата -59% 1 р/2 нед
или 1 р/мес
(P <0,001 для различия между группами терапии)
FOURIRЕ1
Ингибиторы пропротеин-конвертазы, субтилизин / кексин типа 9
Механизм действия |
Влияние на липиды |
|
|
|
Значительно снижение ЛПНП в |
||
|
среднем на 60%, |
|
|
|
В исследованиях |
II фазы |
|
|
эволокумаб снижал уровни ТГ |
||
|
на 26% |
|
|
|
повышал |
|
ЛПВП-Х и |
|
АуроАвень-I |
на 9 |
и |
|
соответственно; |
4% |
|
Объединенные результат испытаний фазы II ы
что лечение приводитказали,к снижению Lp (a) примерно на 30- 40%.
Остаточный риск
•По данным эпидемиологического Фремингемского исследования, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л достоверно связан с более высоким риском развития ССО .
•Вместе с тем риск ССО у пациентов с ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л был на 64% выше, чем у пациентов с ХС ЛВП ≥1,4 ммоль/л. Повышенные уровни ТГ и низкий уровень ХС ЛВП увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с уже достигнутым целевым уровнем ХС ЛНП.
•Показано, что у пациентов с ТГ более 2,3 ммоль/л и ХС ЛВП менее 0,8 ммоль/л риск ССО увеличивается в 10 раз по сравнению с пациентами с оптимальными значениями ТГ и ХС ЛВП
Классификация уровней ТГ (NCEP- ATP III)
• нормальное значение концентрации ТГ составляет менее 1,7 ммоль/л,
•промежуточно-высокий уровень ТГ находится в пределах от 1,7 до 2,3 ммоль/л,
•ГТГ – от 2,3 до 5,6 ммоль/л,
•выраженная ГТГ – более 5,6 ммоль/л
Гипертриглицеридемия
•Среди первичных, наследственных причин повышения ТГ выделяют варианты, связанные с гиперпродукцией ЛОНП, дефектом гидролиза ТГ, дефектом клиренса ремнантов ТГ в печени.
•Вторичная ГТГ может быть обусловлена инсулинорезистентностью и связанными с ней состояниями – СД 2 типа, метаболическим синдромом и ожирением.