Рак тела матки (эндометрия)

Рак тела матки (эндометрия).

Рак эндометриясамая частая онкологическая патология женских гениталий в большинстве экономически развитых стран мира. В структуре онкологической заболеваемости женских половых органов России рак тела матки с 1995г. занимает первое место, уступая по частоте встречаемости только раку молочной железы. В нашей стране среднестатистический показатель заболеваемости за последние 10 лет увеличился с 88,4 до 128,5 случаев на 100 тыс. населения, а за последние 30 лет заболеваемость раком тела матки возросла в три раза. В CША рак этой локализации занимает первое место среди онкологических заболеваний половой сферы.

Наибольший прирост заболеваемости сейчас отмечается среди молодых женщин. Так, доля женщин, заболевших раком эндометрия в репродуктивном и в перименопаузальном возрасте, составляет почти 40% от общего числа больных.

Стандартизованный показатель заболеваемости за 10 лет вырос на 25,8%. Однако в последние годы наметилась тревожная тенденция его возрастания в основном за счет женщин репродуктивного периода. Прирост показателя заболеваемости в возрастном интервале до 29 лет составил 50%. Основная причина, вызвавшая подобную тенденцию большинством исследователей связывается с возрастанием частоты гинекологических заболеваний и обменнометаболических нарушений.

Косновным факторам риска развития рака эндометрия относят:

•Бесплодие, ановуляцию, относительную гиперэстрогению, недостаток гестагенов.

•Отсутствие родов (риск повышается в 2-3 раза).

•Позднюю (после 52 лет) менопаузуувеличение риска в 2,4 раза.

•Ожирение:

√превышение массы тела на 10-22 кгувеличение риска в 3 раза;

√превышение более чем на 22 кгувеличение риска в 10 раз;

● Сахарный диабет (увеличение риска в 3 раза).

1

● Синдром Штейна-Левенталя, гормонопродуцирующие опухоли яичников или рак молочной железы в анамнезе - увеличение риска в 14 раз.

● Фармакологически обусловленный риск:

√неадекватная ЗГТ в постменопаузеувеличение риска в 4-8 раз;

√длительная терапия эстрогенамиувеличение риска в 10-15 раз;

√прием тамоксифенаувеличение риска в 8 раз.

Абсолютная или относительная гиперэстрогения и ановуляцияосновные факторы, инициирующие пролиферативные изменения эндометрия. В отсутствии или при недостаточном влиянии антиэстрогенного эффекта прогестерона (прогестеронодефицитное состояние) наблюдается последовательная смена следующих состояний: железистая гиперплазия, атипическая гиперплазия, карцинома эндометрия. К возникновению подобных изменений приводит ряд патологических состояний женского организма (рис. 1).

Феминизирующие эстрогеныпродукты опухоли→ опухолевой секреции

ожирение ароматизация

2

Рисунок 1. Патогенетические параллели возникновения рака эндометрия.

По существующей классификации (Я.В.Бохман, 1989г.), в зависимости от патогенетических особенностей рак тела матки подразделяется на гормонозависимый (I вариант) и автономный (II вариант).

I патогенетический вариант, наблюдающийся у 60-70% пациенток, характеризуется сочетанием симптомов гиперэстрогении с нарушениями жирового и углеводного обмена. Подобные изменения чаще наблюдаются у женщин репродуктивного или перименопаузального возраста с гиперпластическими процессами в эндометрии.

При II (автономном) патогенетическом варианте рака тела матки эндокринные нарушения минимальны или отсутствуют(атрофия эндометрия, фиброз стромы яичников, полипоз). Этот вариант заболевания отмечается у 30-40% пациенток.

Ниже приведены основные различия этих вариантов (таблица 1). Таблица 1. Характеристики различных вариантов рака тела матки.

3

Патологическая анатомия.

Типичной локализацией рака эндометрия считается дно матки и трубные углы, где опухолевый процесс определяется в 47,5% клинических случаев. Расположение опухоли в нижнем сегменте отмечается реже28%, а поражение всей полости матки соответствует 25% клинических наблюдений.

Из форм роста опухоли для данного заболевания более всего характерен экзофитный вариант, эндофитная формаредкое исключение, которое составляет не более 5%.

По гистологической структуре опухоли тела матки чаще всего представлены аденокарциномой (80-90% наблюдений), остальные морфологические формы отмечаются значительно реже.

Молекулярно-генетические факторы прогноза при раке эндометрия.

Одним из основных генетических событий, необходимых для развития опухоли, является инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, а одним из самых распространенных и ранних механизмов инактивации геновсупрессоров – метилирование CpG-островков в промоторных и регуляторных областях этих генов, что представляет собой наиболее раннее событие в процессе возникновения опухоли.

В основе механизма межклеточных связей в эндометрии лежат кадхерин-катениновая система клеток и их плотные контакты, которые обеспечиваются за счет экспресии клаудинов. Клаудины представляют собой семейство белков, являющихся наиболее важными компонентами плотных

(замыкающих) контактов, где они устанавливают параклеточный барьер,

4

контролирующий потоки молекул в межклеточном пространстве между клетками эпителия. Уровень экспрессии гена плотных межклеточных контактов Claudin 3 снижается в эпителии мембран клеток и отмечается повышение его цитоплазматического уровня в ряду: простая гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия с атипией, рак эндометрия.

В классических работах, посвященных молекулярно-генетическим изменениям при карциноме эндометрия было показано, что в этот процесс вовлечены как классические пути сигнальной трансдукции PI3K, Wnt, Bcl-2- регулируемый апоптоз, так и гормональные пути передачи сигнала от ERα к генам-мишеням.

Мутации гена PTEN и микросателлитные нестабильностичасто встречающиеся и наиболее ранние генетические повреждения при эндометриальной карциноме. Сейчас фосфатаза PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome 10), считается общепризанным опухоль-

супрессорным белком, регулирующим процессы клеточного деления и апоптоза. Потеря или повреждение PTEN, приводящая к функциональной активации mTOR, в конечном итоге стимулирует транскрипционные факторы с последующей клеточной пролиферацией и включает антиапоптотические механизмы.

Мутации K-RAS приводят к независимой от ростовых факторов активации патологических сигнальных путей.

В злокачественных опухолях эндометрия по сравнению с неопухолевой тканью выявлено почти 6-кратное усиление экспрессии гена ингибитора апоптоза Bcl-2.

Основным звеном патогенеза опухолей является повышение пролиферативной активности клеток, и, соответственно, универсальным маркером пролиферации при иммуногистохимических исследованиях является белок Ki-67, поскольку он выявляется в клетке во всех фазах митотического цикла, кроме G0. Оценка показателя экспрессии Ki-67 в

5

большом количестве современных исследований свидетельствуют о статистически значимом повышении его уровня при раке эндометрия.

Уровень экспрессии гена ERα в половине случаев рака эндометрия выше в опухолевой ткани по сравнению с нетрансформированной тканью.

Матричные металлопротеиназы ММР-3, ММР-9, а также ген ангиогенеза IL-8 экспрессируются, главным образом, в злокачественных тканях эндометрия, но не в доброкачественных, что делает их перспективными кандидатами для характеристики опухолей матки.

Мутации гена β- катенина приводят к возникновению резистентности к деградации соответствующего белка и накоплению в цитоплазме или клеточном ядре.

Т.е., гены Bcl-2, IL8, ERα и MMPs могут быть маркерами канцерогенеза эндометрия в совокупности с такими белками PI3K- и Wntсигнальных путей, как PTEN и β-катенин.

При исследовании комплекса генов RASSF1A, hMLH1, CDH13, HSPA2 и SOCS2 в карциномах эндометрия метилирование было обнаружено по меньшей мере в 3 из 5 генов. Специфичность метода составила 80%, чувствительность – 100%.

Таблица 2 иллюстрирует значимые и характерные генетические изменения при разных патогенетических вариантах карциномы эндометрия.

Таблица 2. Генетические изменения при раке тела матки.

Клиническое течение рака тела матки.

Наиболее ранними и частыми симптомами рака данной локализации являются бели и кровянистые выделения, несколько отличающиеся в разных возрастных интервалах. Так, у женщин репродуктивного периода этоменометроррагии или межменструальные кровянистые выделения. Для

6

менопаузального периода более характерны скудные кровянистые выделения, появляющиеся после физической нагрузки. Иногда выделения приобретают гноевидный характер, что является настораживающим фактором в отсутствии неспецифического воспаления.

Вслучаях стенозирования цервикального канала возникает гематометра

ипиометра. В подобных случаях патогномонично развитие болевого синдрома, который в целом редко отмечается при начальном заболевании. Еще В. Ф. Снегирев указывал, что схваткообразные боли внизу живота, отдающие в нижние конечности, являются специфическим, но не ранним, симптомом рака тела матки. При выраженном местном распространении процесса болевой синдром обусловлен компрессией запирательного или седалищного нервов растущей опухолью, параметральными инфильтратами или увеличенными, метастатически измененными лимфатическими узлами.

Вначале заболевания величина матки может не изменяться, затем по мере прогрессирования процесса матка увеличивается, подвижность ее уменьшается. Это фиксируется при гинекологическом осмотре пациентки.

Запущенные стадии заболевания характеризуются присоединением клинической симптоматики поражения прилежащих анатомических структур. Одним из наиболее частых симптомов является дизурия.

Рак тела матки долго не выходит за пределы миометрия, поэтому к моменту его распознавания остается большой процент больных, которые подходят под рубрику «клинически операбельных».

Диагностика рака тела матки.

На этапе сбора анамнестических данных важно уточнить состояние менструальной функции: время наступления менструального цикла, длительность репродуктивного периода, наличие ациклических кровотечений, время наступления и особенности течения климактерического периода, время наступления менопаузы).

Оценивается экстрагенитальная патология: наличие метаболического синдрома и сопутствующих эндокринных нарушений.

7

Однотипность симптомов при различной гинекологической патологии позволяет утверждать, что клинические данные, полученные при физикальном обследовании больных далеко не всегда являются специфичными в отношении рака эндометрия.

При гинекологическом осмотре может определяться увеличение тела матки за счет растущей в ее полости опухоли и некоторое размягчение ее, обусловленное скоплением в полости выделений. Но этот признак имеет относительное значение, так как увеличение матки может быть и при других заболеваниях, например, за счет фиброматозных узлов (подслизистых и интерстициальных). Осмотр при помощи зеркал имеет значение для исключения рака шейки матки и рака влагалища.

Оптимальным методом диагностики является визуализация с использованием трансвагинального УЗИ(рис.2,3), дополненного режимом доплеровского картирования(рис.4,5).

Рис.2,3 ТВУЗИ рак эндометрия (В-режим)

Рис.4,5ТВУЗИ рак эндометрия (режим цветного доплера)

8

Он обладает значительной информативностью в определении состояния эндометрия, достигающей 92-96%. УЗИ с ДК при раке эндометрия выявляет изменение толщины и контуров, переднее-заднего размера, резкое повышение скорости кровотока в аркуатных артериях и изменение индекса резистентности. УЗИ с ДК в сложной клинической ситуации позволяет заподозрить рак эндометрия благодаря обнаружению зон неоваскуляризации в проекции срединного М-эхо, а также уменьшение сосудистого сопротивления в базальных артериях.

Настораживающие данные ультразвукового сканирования являются показанием к цитологическому исследованию аспирата из полости матки.

Совпадение результатов цитологического исследования и морфологических заключений после хирургического лечения высоко- 82-85%.

У женщин репродуктивного возраста необходимо сочетание трансвагинального УЗИ и обследование эндометрия методом иммуноцитохимии. На определении экспрессии белка PTEN, маркера Ki-67, эстрогеновых и прогестиновых рецепторов основывается дифференциальная диагностика ранних атипических изменений с доброкачественной патологией эндометрия, таких как беспорядочная пролиферация, железистая гиперплазия и др.

В постменопаузальном периоде оправдан скрининг рака эндометрия только методом УЗИ, чувствительность которого превышает 90%, так как наличие рака чаще ассоциируется с признаками гиперплазии эндометрия.

Полноценную верификацию процесса можно получить при выполнении

раздельного диагностического выскабливания полости матки и цервикального канала, выполняемого под контролем гистероскопии. Отсутствие морфологической верификации не исключает неоплазии. Информативность первичного выскабливания при начальных стадиях рака, при ограниченном поражении, локализованном в верхнем сегменте матки (дно, трубные углы), составляет 78%, а при распространённом опухолевом процессе достигает

100%.

9

Сейчас, особенно с условием возможности выполнения в амбулаторных условиях, для гистологической верификации можно использовать Пайпельбиопсию эндометрия. Показания для ее проведения в основном такие же, как показания для обычной биопсии:

1)Исследование эндометрия при бесплодии;

2)Кровотечения при проведении заместительной гормональной терапии;

3)Кровотечения, сопутствующие гормональной контрацепции;

4)Кровотечения у женщин старше 40 лет;

5)Обильные кровотечения в пременопаузе (существует вероятность рака тела матки);

6)Кровотечения в менопаузе;

7)Пайпель-биопсия эндометрия как часть комплексного исследования при проведении трансвагинального УЗИ или во время диагностической гистероскопии.

Методами уточняющей диагностики местного распространения опухоли является компьютерное и магнитно-резонансная томография, которые позволяют с точностью до миллиметров выявить глубину инвазии опухоли в миометрий, точный размер образования и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

Для исключения отдаленного прогрессирования или врастания в соседние анатомические структуры выполняется колоноскопия, цистоскопия, экскреторная урография, рентгенография грудной клетки, сцинтиграфия костей скелета.

У определенного числа пациенток (особенно при серозно-папиллярном варианте рака эндометрия) отмечается изначально повышенный уровень сывороточного маркера СА 125. Не имея видовой специфичности, этот показатель может использоваться для мониторинга эффективности этапов

10