Геморрагические заболевания, обусловленные нарушениями свёртывающей системы крови

КЛАССИФИКАЦИЯ КОАГУЛОПАТИЙ

Наследственные коагулопатии.

• Дефицит компонентов фактора VIII (гемофилия А, болезнь фон Вилле­бранда) и фактора IX (гемофилия В); это наиболее распространённые наследственные коагулопатии (более 95% случаев).

• Дефицит факторов VII, X, V и XI (по 0,3—1,5% случаев).

• Дефицит других факторов: XII (дефект Хагемана), II (гипопротромбине- мия), I (гиподисфибриногенемия), XIII (дефицит фибринстабилизирую- щего фактора) встречают крайне редко (единичные наблюдения).

Приобретённые коагулопатии.

• Синдром ДВС.

• Дефицит или угнетение активности факторов протромбинового ком­плекса (II, VII, X, V) при заболеваниях печени, обтурационной желтухе, дисбактериозах кишечника, передозировке антагонистов витамина К (кумарины, фенилин), геморрагическая болезнь новорожденных.

• Коагулопатии, связанные с появлением в крови иммунных ингибиторов факторов свёртывания (чаще всего АТ к фактору VIII).

• Кровоточивость, обусловленная гепаринизацией, введением препаратов фибринолитического [стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза (актилизе)] и дефибринирующего действия.

ГЕМОФИЛИИ

Гемофилии А и В наследуются по рецессивному Х-сцепленному типу. Гене­тические дефект приводит к недостаточному образованию или аномалии коа­гуляционной части фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В). Временный (от нескольких недель до нескольких месяцев) приобретённый де­фицит фактора VIII (реже IX), сопровождающийся сильной кровоточивостью, может развиваться у лиц любого пола в результате появления в крови в высоком титре АТ к этим факторам (например, при аутоиммунных заболеваниях, в послеродовом периоде).

Распространённость

Гемофилия А — 10:100000 мужчин, гемофилия В — 2:100000 мужчин. Ро­ждение больных девочек теоретически возможно при браке мужчины, боль­ного гемофилией, с женщиной—носительницей патологического гена или, что крайне редко, — женщиной с одной инактивированной половой хромосомой.

Классификация

Классификация основана на определении активности факторов свёртывания в крови.

• Лёгкая форма — активность более 5%.

• Среднетяжёлая форма — активность 3—5%.

• Тяжёлая форма — активность 1—2%.

• Крайне тяжёлая форма — активность менее 1%.

Патогенез

Дефект (недостаточность) VIII и IX факторов свёртывания крови приводит к увеличению времени свёртывания цельной крови и развитию геморрагиче­ского синдрома. Наиболее часто поражаются крупные суставы (гемартрозы), забрюшинное пространство. Характерны рецидивы кровотечений в одни и те же суставы, приводящие к развитию хронических артритов, анкилозов суста­вов, вплоть до их разрушения.

Клиническая картина

Болеют лица мужского пола. Заболевание начинается в раннем детском возрасте. Для гемофилии характерен гематомный тип кровоточивости.

• Обильные и длительные кровотечения после любых, даже незначительных, травм и операций, включая экстракцию зубов, прикусы губ и языка и т.д.

• Рецидивирующие кровоизлияния в крупные суставы конечностей (колен­ные, голеностопные и др.) приводят к развитию хронических артрозов. Деформация суставов и ограничение подвижности в них, атрофия мышц и контрактуры приводят к инвалидизации больных.

• Могут развиться крупные гематомы (межмышечные, внутримышечные, поднадкостничные и забрюшинные), вызывающие иногда деструкцию окружающих тканей (гемофилические псевдоопухоли); в результате раз­рушения костной ткани могут развиться патологические переломы.

• Возможны упорные рецидивирующие желудочно-кишечные и почечные кровотечения.

Тяжесть заболевания зависит от степени дефицита антигемофилических фак­торов. Следует учитывать, что при травмах и оперативных вмешательствах угро­за развития опасных для жизни кровотечений сохраняется и при лёгких формах гемофилии, поэтому в таких случаях для обеспечения адекватного гемоста­за необходимо поддерживать активность антигемофилических факторов (VIII или IX) более 30—50%.

Диагностика

Гемофилию следует заподозрить у больных мужского пола с гематомным типом кровоточивости и гемартрозами, возникающими с раннего детства. Лабораторные исследования (табл. 68-4).

• Увеличение общего времени свёртывания крови при нормальных показа­ниях протромбинового и тромбинового тестов.

• Для дифференциальной диагностики гемофилии А и В проводят коррек­ционные пробы в аутокоагулограмме.

• При гемофилии А нарушение свёртывания можно устранить добав­лением к плазме больного донорской плазмы, предварительно об­работанной бария сульфатом (при этом абсорбируется фактор IX, но сохраняется фактор VIII), но не «старой» (хранившейся 1—2 сут) сыворотки крови (содержит фактор IX, но лишена фактора VIII).

• При гемофилии В нарушение свёртываемости можно корригировать «ста­рой» сывороткой крови, но не плазмой, обработанной бария сульфатом.

• При наличии в крови больного иммунного ингибитора антигемофили- ческого фактора («ингибиторная» форма гемофилии) нарушение свёр­тывания не удаётся корригировать ни плазмой, обработанной бария сульфатом, нй «старой» сывороткой крови; содержание дефицитного фактора в плазме увеличивается незначительно после внутривенного введения его концентрата или донорской плазмы. Титр ингибитора определяют по способности плазмы больного (в разных разведениях) нарушать свёртываемость свежей нормальной донорской плазмы.

Единственный достоверный диагностический признак гемофилии при первич­ном обращении — снижение активности факторов свёртывания крови. Ге- матомный тип кровоточивости, сочетающийся с кровотечениями из слизистых оболочек, наблюдающийся у лиц мужского возраста с раннего возраста на фоне увеличения времени свёртывания крови и частичного тромбопластинового вре­мени, семейных случаев заболевания, — основные диагностические критерии гемофилии (без определения типа) при невозможности определения факторов свёртывания крови.

Дифференциальная диагностика

• Болезнь фон Виллебранда — аутосомно наследуемый дефект синтеза струк­турного компонента фактора VIII. Заболевание характеризуется повы­шенной ломкостью капилляров, нарушением адгезии тромбоцитов и сни­жением активности VIII фактора. Отличительные клинические признаки: болеют как мужчины так и женщины; преобладают микроциркуляторный тип кровоточивости, частые геморрагии в кожу и подкожную клетчатку, у женщин — полименорея, приводящая к анемизации; поражения суста­вов развиваются редко, обычно не тяжёлые.

• Прочие коагулопатии — дефицит других факторов свёртывания крови (на­пример, афибриногенемия, недостаточность V, VI, VII факторов). Диагноз подтверждают определением концентрации факторов в крови.

• Патология тромбоцитов (тромбоцитопения, тромбоцитопатия). Отличи­тельный признак от всех коагулопатий — удлинение времени кровоте­чения на фоне неизменённого времени свёртывания. В периферической крови — тромбоцитопения. Обнаруживают нарушение адгезивной и агре- гационной функций тромбоцитов.

• Образование АТ (относящихся к IgG) к VIII фактору — тяжёлое осложне­ние, возникающее при лечении врождённых гемофилий. Наиболее до­ступный метод качественного определения ингибитора — определение активности VIII фактора в плазме здорового человека после инкубации с плазмой больного гемофилией. Развитие ингибиторной формы гемо­филии крайне опасно для жизни больного, так как может привести к профузному кровотечению и кровоизлиянию в жизненно важные органы (ЦНС, сердце и др.)

Лечение

Основной метод лечения — заместительная гемостатическая терапия криопре­ципитатом или концентратами фактора VIII (при гемофилии А) или фактора IX (при гемофилии В). При отсутствии этих препаратов или неустановленной форме гемофилии вводят внутривенно струйно в большом объёме свежезамороженную плазму, содержащую все необходимые факторы свёртывания.

Показания к заместительной терапии: кровотечения, острые гемартрозы и ге­матомы, острые болевые синдромы неясного генеза (часто связаны с кровоиз­лияниями во внутренние органы), хирургические вмешательства (от удаления зубов до полостных операций).

• При гемофилии А доза криопреципитата зависит от тяжести кровотече­ний, травм или хирургических вмешательств (от 10 до 30 ЕД/кг 1 раз в сутки). Плазму вводят по 300—500 мл каждые 8 ч.

• При гемофилии В вводят концентраты фактора IX по 4—8 доз в сутки либо концентрат нативной плазмы по 10—20 мл/кг/сут ежедневно или через день.

• При развитии анемии проводят трансфузии свежей (хранившейся 1—2 дня) одногруппной эритроцитной массы.

• Трансфузии крови и плазмы от матери больному ребёнку нецелесообраз­ны: у женщин—носительниц патологического гена содержание антигемо- фильных факторов в крови существенно снижено.

Причины неэффективности заместительной терапии: разведение и медленное (капельное) введение концентратов факторов или плазмы, дробное введение их малыми дозами, одновременные инфузии кровезаменителей (5% раствор глюкозы, полиглюкин, гемодез и т.д.), уменьшающих концентрацию антигемо- фильных факторов в крови больного (за счёт её разведения). При «ингибитор­ных» формах проводят плазмаферез (для удаления АТ к факторам свёртывания) в сочетании с введением очень больших доз концентратов факторов и предни- золона (до 4—6 мг/кг/сут).

Лечение гемартрозов. В остром периоде необходимо как можно быстрее начать заместительную гемостатическую терапию (её проводят в течение 5— 10 дней). При выраженных кровоизлияниях производят пункцию сустава с аспирацией крови и введением в его полость гидрокортизона или преднизолона (при строгом соблюдении правил асептики). Поражённую конечность иммоби­лизуют на 3—4 дня, а затем начинают занятия ЛФК и физиотерапевтическое лечение (необходимо введение криопреципитата). После окончания острого периода можно использовать грязелечение (в первые дни обязательно вводят криопреципитат).

При всех кровотечениях, кроме почечных, показан приём аминокапроновой кислоты по 4—12 г/сут в 6 приёмов или других ингибиторов фибринолиза [аминометилбензойная кислота (памба), транексамовая кислота (трансамча)]. Проводят местную гемостатическую терапию: аппликации на кровоточащую поверхность гемостатической губки, примочек с раствором тромбина, ами­нокапроновой кислоты. Викасол и препараты кальция не применяются. Ле­чение проводится на фоне внутривенного введения недостающих факторов свёртывания крови.

При остеоартрозах, контрактурах, патологических переломах, псевдоопухо­лях необходимо восстановительное хирургическое и ортопедическое лечение в специализированных отделениях. При артралгиях НПВС противопоказаны, так как они усиливают кровоточивость.

Диспансерное наблюдение и профилактика

Больным с тяжёлым течением заболевания (спонтанные гемартрозы, почечные кровотечения) целесообразно профилактическое введение препаратов фактора свёртывания. Динамическое наблюдение гематолога, ортопеда. Контроль пока­зателей общего (выявление признаков скрытого кровотечения), биохимического (функциональные пробы печени) анализов крови. Поскольку диагноз гемофилии ставят в детском возрасте, то основные рекомендации родители больного получа­ют от педиатра. Терапевт должен уточнить информированность больного о своём заболевании и дать необходимые профилактические указания.

• Женщин—носительниц патологического гена до беременности следует предупредить о возможном рождении мальчика, больного гемофилией. Исследование гемостаза на первом году жизни у мальчика, рождённого в семье с отягощённой наследственностью по гемофилии.

• Профилактика гемартрозов в период, когда ребёнок, больной гемофили­ей, начинает ходить, — применение мягких наколенников, исключение занятий физкультурой. Ранняя ортопедическая коррекция при хрониче­ских гемартрозах.

• ЛС, в том числе вакцинации, вводят внутривенно. Противопоказано при­менение ацетилсалициловой кислоты и других НПВС.

• Проведение вакцинации против гепатитов В и С при установке диагноза или в любой возможный срок при отсутствии в крови больного маркёров вирусов гепатита В и С.

• Хирургические вмешательства проводят по строгим показаниям на фоне заместительной терапии (свежезамороженная плазма, криопреципитат, препараты факторов свёртывания). Экстракцию зуба и другие мини­мально травмирующие операции обязательно производят с заместитель­ной терапией до, во время и после процедуры и в условиях стационара.

• Всем больным с гемофилией необходимо всегда иметь при себе паспорт больного гемофилией, где указаны тип гемофилии, группа и резус-при­надлежность крови больного и меры первой неотложной помощи, ад­рес ответственного лечебного учереждения. Дома необходимо иметь запас препарата дефицитного фактора.

ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЁРТЫВАНИЕ

ДВС — сложный патологический синдром, возникающий при различных заболеваниях и во всех терминальных состояниях. ДВС характеризуется рассе­янным внутрисосудистым свёртыванием, агрегацией клеток крови, активаци­ей и истощением компонентов свёртывающей и фибринолитической систем, блокадой микроциркуляции в органах с последующим микротромбообразова- нием. В конечной фазе ДВС развиваются два, казалось бы противоположных, явления — повышенное тромбообразование и тяжёлый геморрагический син­дром. Наличие клинических проявлений того или иного синдрома зависит от конкретной ситуации, и поэтому общепринятое деление на фазы гипер- и гипокоагуляции не совсем верно.

Этиология

Способствует развитию ДВС-синдрома целый ряд патологических состояний.

• Выброс тканевых факторов (активируют внешний путь свёртывания).

• Акушерские синдромы: преждевременная отслойка, предлежание и разрывы плаценты, эмболия околоплодными водами, атонические маточные кро­вотечения, антенатальная гибель плода, плодоразрушающие операции, кесарево сечение, пузырный занос, аборт во II триместре беременности.

• Усиленный гемолиз (в том числе и внутрисосудистый): трансфузии компонентов крови, кризы гемолитических анемий, отравление гемо­литическими ядами, гемолитико-уремический синдром.

• Онкологические заболевания: солидные опухоли и гемобластозы.

• Массивные повреждения тканей: ожоги, отморожения, электротравмы, синдром длительного сдавливания, огнестрельные ранения, переломы трубчатых костей, особенно осложнённые жировой эмболией, опера­тивные вмешательства.

• Острые и подострые воспалительно-деструктивные процессы: панкрео- некроз, перитониты, деструктивные пневмонии.

• Повреждение эндотелия сосудов (запускает внутренний механизм свёр­тывания) — расслаивающая аневризма аорты, прогрессирующий атеро­склероз сосудов, системные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит), гемолитико-уремический синдром, острый гломерулонефрит, различные лихорадки и аллергические реакции.

• Сосудистые аномалии и сниженная тканевая перфузия (воздействуют на оба механизма): гигантские гемангиомы, тромбозы глубоких вен.

• Инфекции. Бактериальные токсины оседают на эндотелий, повреждая его. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов, а также воспалительные изменения органов, выброс медиаторов воспаления активируют тканевые факторы. Сепсис сам по себе представляет сочетание генерализованного инфекционного заболевания и синдрома ДВС.

Патогенез

Массивное поступление в кровь тканевого тромбопластина активирует свёр­тывание крови и тромбоцитарный гемостаз, что приводит к множественному тромбообразованию (гиперкоагуляционная стадия синдрома ДВС), а затем — к истощению факторов свёртывания (гипокоагуляционная стадия синдрома ДВС). Внутрисосудистое свёртывание крови сменяется тяжёлым геморрагическим син­дромом. Пусковой механизм — активация коагуляционного гемостаза (рис. 68-2).

Рис. 68-2. Схема патогенеза синдрома ДВС.

• Фаза гиперкоагуляции кратковременна. При синдроме ДВС присутствуют оба известных пути активации свёртывания крови — внутренний, акти­вируемый повреждением эндотелия, и внешний, запускаемый тканевыми факторами, например тромбопластиноподобными веществами, продукта­ми протеолиза и т.д. Внутрисосудистое свёртывание крови (включая фи- бринообразование), а также адгезия и агрегация тромбоцитов приводят к возникновению микротромбов. Тромбообразование приводит к нарушению микроциркуляции в тканях, что сопровождается развитием гипоксии и на­рушением их трофики.

• Фаза нарастающей коагулопатии потребления — повышенное потребле­ние факторов свёртывания и тромбоцитов.

• Фаза гипокоагуляции проявляется геморрагическим синдромом; в её основе лежат 3 основных процесса.

• Быстрое истощение компонентов свёртывающей системы крови (про­тромбина и фибриногена), физиологических антикоагулянтов (анти­тромбина III, протеинов С, S).

• Снижение содержания тромбоцитов вследствие их потребления тромбами.

• Усиленный фибринолиз (в ответ на повышенное образование фиб­рина).

• Фаза обратного развития ДВС. Её наблюдают при благоприятном течении и своевременных адекватных лечебных мероприятиях. Происходят вос­становление кровообращения в поражённых зонах, снижение продукции тромбина, повышение концентрации гемостатических факторов, норма­лизация содержания тромбоцитов.

Классификация по характеру течения

• Острое течение. Генерализованный геморрагический синдром вследствие остро возникающих тромбоцитопении и истощения плазменных факторов свёртывания. Обычно заканчивается летально.

• Подострое ДВС — более характерен тромбоэмболический синдром, кро­воточивость наблюдают реже.

• Хроническое с рецидивами и без них.

Клиническая картина и диагностика

Клиническая картина складывается из симптомов основной патологии и синдрома ДВС. При остром течении первая гиперкоагуляционная стадия про­текает быстро и может в считанные минуты смениться гипокоагуляцией.

• О первой стадии заболевания можно думать, если на фоне основного заболевания (патологических процессов, перечисленных выше) возни­кают признаки полиорганной недостаточности вследствие тромбозов, не характерные для фоновой патологии, например цианоз, одышка, кашель, застойные хрипы, олигурия, анурия, желтуха, загруженность, спутанность сознания.

• При гипокоагуляционной стадии ДВС появляются петехии и экхимозы в местах инъекций, наложения манжетки тонометра, в местах механиче­ского трения, кровотечения из операционных ран, метроррагии, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, паренхиматозные органы. В результате кровоизлияния в надпо­чечники может развиться острая надпочечниковая недостаточность (син­дром Уотерхауса— Фридерихсена).

• При выраженной кровопотере развивается гиповолемический шок, усу­губляющийся тканевой гипоксией и ацидозом. Клиническая картина: на­рушение сознания вплоть до комы; бледные, холодные кожные покровы, их мраморность; приглушённость сердечных тонов, брадикардия.

Лабораторные исследования. Основной диагностический тест до появления клинических проявлений — оценка коагуляционного гемостаза.

• Фаза гиперкоагуляции: увеличена концентрация тромбопластина, протром­бина; время свёртывания менее 4 мин; паракоагуляционные тесты не изменены; повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов.

• Переходная фаза: концентрация фибриногена менее 2 г/л; паракоагуляци­онные тесты положительные; увеличена концентрация продуктов деграда­ции фибрина; тромбиновое время более 30—35 с, протромбиновое время более 20 с; концентрация антитромбина III менее 75%.

• Фаза гипокоагуляции: увеличено время кровотечения; концентрация фи­бриногена менее 1,5 г/л; паракоагуляционные тесты часто отрицательны; концентрация продуктов деградации фибрина более 2 • 10² мг/л; тромби­новое время более 35 с; протромбиновое время более 22 с; концентрация антитромбина III составляет 30—60% ; содержание тромбоцитов снижено.