6. Способы преодоления несовместимых сочетаний лекарств

Известно большое количество проверенных в эксперименте и хо­рошо зарекомендовавших себя на практике многокомпонентных лекар­ственных средств, выпускаемых промышленностью и изготовляемых экстемпорально. Это объясняется стремлением врача воздействовать одновременно и на причину, и на следствие заболевания и сводится к применению лекарственных веществ с различным фармакологическим эффектом, использованию их взаимодействия (синергизма). Однако в последние годы все большее внимание обращается на отрицательные стороны комбинированного применения лекарственных веществ. Ост­рота этой проблемы в особенности возрастает с увеличением номенкла­туры применяемых лекарств. Особенно это касается экстемпоральной рецептуры, отличающейся большим разнообразием и во многом зави­сящей от квалификации врача.

В фармацевтической практике иногда встречаются прописи с не­обоснованным сочетанием лекарственных веществ без учета их фи­зико-химических свойств, фармакологического действия и возможного взаимодействия между входящими в состав прописи ингредиентами, причем взаимодействие не учитывается как во время приготовления, так и во время хранения и даже применения лекарств.

Такое необоснованное комбинирование лекарственных веществ приводит к образованию несовместимых смесей, в которых вследствие непредусмотренного врачом взаимодействия между ингредиентами и происходят изменения их физических свойств или фармакологического действия на организм. Разнообразие факторов может привести к ослаб­лению или утрате терапевтического воздействия лекарств.

Классификация несовместимостей

Все виды несовместимостей лекарственных веществ можно разде­лить на две группы.

1. группа - взаимодействия, проявляющиеся до приема лекарств (несовместимости in vitro);

2. группа - взаимодействия, происходящие после приема лекарств, т.е. протекающие в организме (несовместимости in vivo).

К первой группе относятся физико-химич%ские и химические взаимодействия лекарственных веществ, ко второй - фармакологиче­ские.

Физико-химические несовместимости связаны с несмешиваемо­стью ингредиентов, нерастворимостью или превышением предела рас­творимости, высаливанием отдельных ингредиентов, коагуляцией кол­лоидных растворов, отсыреванием порошков, образованием эвтектиче­ских смесей, процессами адсорбции и комплексообразования. Среди наиболее частых видов взаимодействия можно отметить следующие: лекарственное вещество - лекарственное вещество, лекарственное ве­щество - вспомогательное вещество, вспомогательное вещество -вспомогательное вещество, лекарственное вещество - упаковка, вспо­могательное вещество - упаковка.

Физико-химические несоместимости, в свою очередь, подразде­ляются на явные и скрытые. При скрытых несовместимостях образо­вание новых веществ образовавшихся в результате взаимодействия компонентов смеси, не сопровождаются видимыми изменениями.

Особое внимание уделяется несовместимостям, связанным с взаи­модействием лекарственных веществ со вспомогательными веществами (биофармацевтические несовместимости). Например, установлено, что незначительное количество кальция фосфата образует при таблетиро-вании с тетрациклинами практически невсасывающиеся комплексы, или витамин D, адсорбируясь на тальке, постепенно разрушается и т.д.

В прописи 41 для мало растворимого в воде левомицетина взято недостаточно растворителя.

ПРОПИСЬ 41 Раствора цинка сульфата 0,25% - 10,0 мл Левомицетина Кислоты борной по 0,2

Глазные капли с осадком изготовлению и отпуску не подлежат. Следует рекомендовать врачу выписать отдельно раствор левомицетина и раствор цинка сульфата с кислотой борной.

Порошки, приготовленные по прописи 42 не изменяют своих свойств на протяжении пяти дней при хранении в помещении с относи­тельной влажностью воздуха 40 - 45%, при большей влажности порош­ки отсыревают и темнеют.

ПРОПИСЬ 42 Кислоты аскорбиновой 0,1 Рутина 0,075 Сахара 0,15

Затруднение можно устранить, если с согласия врача заменить ко­феин-бензоат натрия на эквивалентное количество кофеина и стабили­зировать лекарственную смесь 0,1 н. раствором кислоты хлороводород­ной (0,2 мл).

Следует учесть, что некоторые алкалоиды и синтетические органи­ческие основания н*е осаждаются в щелочной среде вследствие значи­тельной растворимости в воде, например, кодеин, эфедрин. Легко рас­творимо в воде и основание пилокарпина, но в щелочной среде образу­ется изопилокарпин, терапевтически менее активный. Хинин и кодеин не осаждаются аммиаком, а морфин растворим в избытке щелочей.

Лекарственные вещества, являющиеся солями органических ки­слот образуют осадки своих кислотных форм в присутствии более сильных кислот. Поэтому натрия салицилат и натрия бензоат несо­вместимы в растворах с сильными кислотами, так как при этом выпа­дает осадок салициловой и бензойной кислоты (соответственно).

Также несовместимы с кислотами и натриевые соли барбитуратов. Так, в водных растворах, содержащих барбитал-натрий, образуется осадок барбитала за счет вытеснения его более сильными кислотами.

Барбитал-натрий несовместим также с солями алкалоидов и других азотсодержащих органических оснований, так как за счет щелочной среды, создаваемой этим лекарственным веществом, происходит осаж­дение нерастворимых органических оснований.

В присутствии солей щелочноземельных металлов (например, маг­ния сульфата) происходит осаждение мало растворимых гидроксидов (например, магния гидроксида). Поэтому при изготовлении инъекцион­ного раствора, содержащего барбитал-натрий и магния сульфат, необ­ходимо готовить и вводить отдельно два инъекционных раствора.

Эуфиллин, как соль органической кислоты, также несовместим с веществами кислотного характера вследствие образования осадка не­растворимого в воде теофиллина; с солями алкалоидов и других ор­ганических оснований - осаждения оснований за счет щелочной среды, создаваемой содержащимся в молекуле лекарственного вещества ос­татка этилендиамина.

Лекарственные вещества, являющиеся растворимыми солями щелочноземельных и тяжелых металлов (магния сульфат, цинка сульфат, меди сульфат и др.), дают осадки при взаимодействии с кар­бонатами, фосфатами, сульфидами и др.).

Выделение газообразных продуктов происходит при сочетании веществ с выраженными кислотными свойствами с солями слабых летучих кислот (цианидами, сульфидами, карбонатами, нитритами, на-

Между ингредиентами, входящими в состав смесей, могут проис­ходить химические реакции, обусловленные взаимодействием ионов, реже - молекул, что приводит к явлению несовместимости. Взаимодей­ствие между ингредиентами может стать причиной несовместимости только тогда, когда реакция протекает до конца, т.е. становится прак­тически необратимой. Таким образом, ингредиенты будут несовмес­тимы, если при их химическом взаимодействии происходит выпадение осадков, выделение газов, протекают окислительно-восстановительные процессы или гидролиз. Химические несовместимости легче всего рас­познать при наличии внешних проявлений взаимодействия (выделение газа, образование осадка, изменение цвета, запаха, агрегатного состоя­ния).

Рассмотрим некоторые типичные случаи химической несовмести­мости. Так, несовместимости, сопровождающиеся выпадением осадков, могут привести к завышенной дозировке, что особенно опасно для осадков ядовитых и сильнодействующих веществ.

Осадки органических оснований (алкалоидов и органических синтетических оснований) образуются при сочетании лекарственных веществ, являющихся солями алкалоидов или синтетических органи­ческих оснований с растворимыми карбонатами, иатрия тетраборатом, солевыми формами барбитуратов и сульфаниламидов, гидрофосфатами и другими веществами, обуславливающими в водных растворах щелоч­ную реакцию среды. Например, в прописи 43 30% раствор сульфацил-натрия создает рН = 9,5, при котором в осадок выпадает основание ди-каина.

ПРОПИСЬ 43 Дикаина 0,1

Раствора сульфацил-натрия 30% - 10,0 мл

Выделение основания дикаина можно предотвратить, если исполь­зовать в качестве растворителя 2% раствор кислоты борной, создающей рН п 6,9.

Прописанный в рецепте (пропись 44) кофеин-бензоат натрия соз­дает щелочную среду, в результате чего выпадает в осадок основание папаверина.

ПРОПИСЬ 44 Папаверина гидрохлорида Новокаина по 0,2 Кофеина-бензоата натрия 0,8 Воды для инъекций 20,0 мл

трия тиосульфатом и др.), а также при взаимодействии веществ с вы­раженными основными свойствами с солями летучих оснований (со­ли аммония, гексаметилентетрамин, различные амины). Например, в процессе приготовления прописи 45 наблюдается выделение пузырьков оксида углерода (1У)^вследствие взаимодействия кислоты хлороводо­родной и натрия гидрокарбонатом.

ПРОПИСЬ 45 Натрия хлорида 6,2