АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием большой медико-социальной значимости в связи с высоким уровнем нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения (Е.И.Чазов, 198й, W.B.Kannel el al. 1980) и по данным международного проекта "Моника", осуществленного под эгидой ВОЗ. по уровню смертности от ИБС и мозгового инсульта наша страна занимает одно на первые мест в мире (WHO, MONIKA projekt 1987). К сожалению, причина этого кроется в недостаточно эффективной, нерациональной терапии данного контингента больных. Каковы же основные ошибки, допускаемые практическими врачами?

• до сегодняшнего дня неоправданно применяются препараты с крайне низкой эффективностью - интенкордин, эринит. У большинства больных эффект этих препаратов приравнен к аспекту плацебо, что доказано научными исследованиями. Не рекомендован к применению больных со стенокардией препарат курантил в связи с возможностью проявления синдрома "обкрадывания коронарных артерий" при наличии стенозирующего атеросклероза,

• активнее антиангнналъные препараты назначают в неэффективных дозах по шаблону - по 1 таблетке 3 раза в день. Так, фннопгнн в разовой дозе 40 мг не имеет достаточного антиангинального эффекта, необходимо применение разовой дозы 80 мг

• не проводится индивидуального подбора доз препаратов и количественного контроля за эффективностью лечения - в результате терапия сводится к профонации.

- не соблюдается современная стратегия в выборе антиангинальных препаратов. В современной кардиологии наибольшее значение в антиангинальной терапии имеют 3 группы: 1. нитраты

2. В-адреноблокаторы

3. антагонисты кальция

Ниже мы рассмотрим характеристику основных групп антиангинальных препаратов, сведений об эффективных дозах, современной стратегии в выборе антиангинальных препаратов, методах индивидуального подбора доз и препаратов, контроля за эффективностью лечения/

НИТРАТЫ

История применения нитратов насчитывает более 100 лет. Впервые нитроглицерин был синтезирован а 1646 г. Sobrero. В 1967 .г. Brunton описал его применение в виде ингаляций при стенокардия. Фармакологические свойства нитроглицерина в 1879 г. на основе клинических наблюдений описал Murrell в журнале Lancet.

В последние годы существенно пополнились представления о механизме действия нитратов на неточном уровне. Если раньше считалось, что не существуют нитратные рецепторы, то по современным данным роль нитратных рецепторов играют SH-группы. донаторами которых в организме являются синтезируемые в печени глутатион и цистеин. Без участия SH-rpynn нитраты циркулируют в кровеносном русле, но не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Соединяясь с SH-группами, нитраты проникают через мембрану гладкомышечных клеток с образованием нестойкого соединения -S-нитрозотиола. Путем восстанови­тельного гидролиза оно дислоцирует с образованием N0 (окиси азота). N0 является наиболее активным в фармакологическом отношении веществом, и фактически идентично эндотелий расслабляющему фактору (ЭНРФ) - эндогенному веществу, вырабатываемому в эндотелии сосудов с мощной вазоднлататорной активностью. Под действием NO происходит активация гуаннлат цнклазы с накоплением в клетках гуанозин-З-5-монофосфата (цГМФ). цГМФ вызывает активацию протеинкинаэы-цГМФ. ведущей к:

1. дефосфорилированию легких цепей миозина (ЛЦМ) с эффектом расслабления гладкомышечных клеток и вазодилатацией сосудов

2. блокированию входа кальция в клетку через рецептор-зависимые кальциевые каналы; поскольку известна роль кальция в сокращении гладкомышечной клетки, эта блокада также приводит в итоге к вазодилатации.

В основе высокой индивидуальной вариабельности аффекта нитратов у разных больных могут лежать особенности реализации внутриклеточного механизма их действия:

1. у больных с высокой эффективностью нитратов, а значит с высокой индивидуальной чувствительностью к их действию - реализуются оба пути внутриклеточного механизма;

2. у больных с низкой эффективностью нитратов, а следовательно с низкой индивидуальной чувствительностью к ним - задействован только 1-й путь внутриклеточного механизма. Кинетика

Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах. Пример внутрисосудистого метаболизма с участием глутатион-в-трансферазы мы уже рассмотрели. Метаболиты малоактивны, быстро элиминируются. Период полувыведения (Т1/2) при внутривен­ном и сублингвальном применений - несколько минут.

Изосорбида динитрат - более медленная биотрансформация в печени. Образуются активные метаболиты: изосорбида-2-монониграт, изосорбида-5-мононитрат. На основе последнего создан новый препарат, Фармакоднамика:

Нитраты относятся к группе периферических вазодилататоров, и прежде всего, - венодилататоров. Периферическая венодилатация приводит к депонированию крови на периферии и снижению венозного возврата крови к правым отделам сердца. В результате этого происходит снижение давления наполнения (КДД) правого, а затем и левого желудочка. Как итог - уменьшение напряжения стенки миокарда

1. со снижением потребности миокарда в кислороде,

2. увеличение коронарного кровоточа за счет снижения сопротивления в коллатералях. Условие для улучшения кровотока в коронарных артериях - сжижение КДД левого желудочка в большей степени, чем снижение диастолоческого давления в аорте (закон Лапласа).

Эта последовательная цепочка гемодинамических эффектов носит название - снижение преднагрузкн на миокард.

П. Периферическая артериолодилатация - менее выражена, чем венодилатация. Расширение резистивных сосудов - артериол - приводит к снижению общего периферического сопротивления (ОПСС) со снижением артериального давления (САД). В результате происходит снижение постнагрузки на миокард. Препараты изосорбида динитрата вызывают более выраженный гипотензивный эффект, чем препараты нитроглицерина.

Ш. Нитраты обладают прямым коронародилатнрующим эффектом на крупные коронарное артерии. Спектр действий широк: 1. Расширяет нормальные коронарные артерии. 2. Дилатирует венечные артерии, пораженные атеросклерозом с сужением просвета сосуда до 60%; и практически эффект отсутствует при субтотальных (> 60%) и тотальных стенозах. 3. Мощное антивазоспастическое действие. 4. Усиление коллатерального кровотока - снятие спазма коронарных сосудов приводит к увеличению функционирующих кол-латералей.

Внутрикоронарное введение нитроглицерина не применяется из-за развития синдрома обкрадывания.

Фармакодинамические действия дополнительного значения:

IV. Нитраты ингибнруют агрегацию тромбоцитов (тормозят образование тромбоцитарного тромбоксана А2), что приводит к улучшению микроциркуляцин. в том числе миокарда.

V. Расширяют церебральные вены.

VI. Ваэодйлатация в системе легочной артерии со снижением на 30-35% сосудистого сопротивления в легких. Таким образом, положительный эффект прилегочной гипертензии.

VII. Нитроглицерин при сублингвальном приеме оказывает брон-ходилатирующий эффект. УШ. Неспецифпческие действия: расслабление желчных путей, снижение тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки.

Таким образом, в реализации антнангннального эффекта, нитратов задействованы

следующие фармакодинамические действия: снижение преднагрузки и постнагрузки на миокард со снижением потребности миокарда в кислороде: увеличение коронарного кровотока: улучшение микроциркуляции миокарда.

Показания и назначения:

¹ Спонтанная стенокардия (в основе лежит вазоспазм коронарных сосудов). 2. Классическая стенокардия (в основе лежит атеросклероз).

³ Прогрессирующая стенокардия - в/венное капельное введение.

⁴- Острый инфаркт миокарда - для ограничения зоны инфаркта миокарда.

Побочные действия:

1. Головная боль - самое частое побочное действие нитратов, механизм его - дилатация церебральных вен приводит к нарушению оттока и повышению внутричерепного давления.

2. Ортостатические коллапсы, которые более выражены у больных с выраженным атеросклерозом аорты и в результате - со сниженной чувствительностью барорецепторов дуги аорты, а также при патологии вен нижних конечностей.

3. Тахикардия рефлекторного генеза за счет рефлекторной активации симпатической нервной системы в ответ на падение АД.

4. Метгемоглобинемия (при длительном приеме нитратов).

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Повышение внутричерепного давления.

3. Инсульт.

4. Склонность к ортостатическим коллапсам.

5. Тяжелые анемии.

6. Стеноз аорты.

7. Идиопатический гипертрофический субаорталъный стеноз (ИГСС).

8. Митральный стеноз.

9. Перикардиты.

Причиной для противопоказаний по последним пунктам (6-9) является резкое нарушение гемодинамики на фоне приема нитратов: снижение сердечного выброса вплоть до развития обморочных состояний в результате снижения давления наполнения желудочков под действием препарата.

Классификация нитратов: I. Лечебные формы нитроглицерина: 1- Короткого действия: нитроглицерин для сублингвального приема, капли Вотчала.

² Умеренно-пролонгированного действия: сустак, нитронг, сутанит. нитромазь, нитрогранулонг.

3- Пролонгированные препараты: нитродерм, нитродиски.

П. Лечебные формы нзосорбида динитрата.

1. Короткого действия: изокет-спрей.

1. Обычного действия: изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), изосорбида-5-мононитрат (мономак. монизид. изомонат).

3. Умеренно-пролонгированного действия: изокет-ретард. изомонат- ретард. динитросорбилонг. изомак-ретард. одикард-ретард. Характеристика лечебных форм нитроглицерина: 1. Короткого действия:

нитроглицерин - табл. по 0,5 мг масляный раствор нитроглицерина в капе, капли Вотчала: 1% раствор нитроглицерина 1 : 9

3% спиртовой раствор ментола аэрозоль нитроглицерина 0,2 мг - 1 доза

Показание: 1. Купирование приступов стенокардии.

2. Первая помощь (доврачебная) при отеке легких.

Действие нитроглицерина при сублингвальном приеме начинается через 1-3 мин., максимум действия развивается через 6 мин., продолжительность действия 15-30 мин. (в среднем по группе -23 мин.. В.И.Метелица. 1988). По анкете Роуза на выявление стенокардии берется более жесткий критерий - 15 мин. Следовательно, больному следует рекомендовать при затяжном приступе повторный прием нитроглицерина не ранее, чем через 5-6 мин. после приема первой таблетки.

Поскольку наиболее частым побочным действием нитроглицерина является развитие головной боли, существуют поэтапные рекомендации по борьбе с этим побочным эффектом:

1. При слабой головной боли — продолжать прием, в результате адаптации сосудов действию нитроглицерина головная боль может пройти.

2. Если головная боль не прошла, или изначально была сильной, нетерпимой — рекомендуют принимать нитроглицерин в сочетании с валидолом. Валидол содержит ментол, который тонус церебральных вен.

1. При отсутствии эффекта - капли Вотчала. которые содержат 3% спиртовый раствор ментола.

Менее эффектен, но возможен прием под язык таблетки млсидомина (корватона). 2. Умеренно-пролонгированного действия:

нитронг мпте -2,5мг (США) форте -6,5мг тринитролонг пл. 1-2-3 кг (США) (Россия) сусадрин пл. сустабукал пл. 1-2-5 мг 1-2-3-5 мг (Словения)

сустак миге- 2,6 мг форте - 6,4 иг нитромак мите - 2,5 мг (Словения) форте - 5,4 мг (ФРГ)

нитроиазь 2% - 12,5 мм - 7,5 мг (США) 25 мм - 15 мг 50 мм -30 мг

сустанит мите - 2,6 мг (Польша) форте - 6,5 мг

нитрогранулонг - 5,2 мг (Россия)

изомак-ретард (ФРГ) капе, по 40 мг изосорб-ретард кале, по 20 мг (Словения) оликард-ретард (ФРГ) капе. по 40-60 мг (пролонгированная форма изосорбида-5-мононитрата)

мах-через 2 ч продолжительность действия -4-6 ч продолжительоетъ действия у разных больных варьирует с 6 ч до 24 час.

Примечание: В таблице препараты представлены блоками и в порядке убывания антиангннальной эффективности. Наименее эффективен из препаратов нитроглицерина -сустанит; эффект нитрогранулонга в дозе 5.2 мг равен эффекту плацебо и сейчас ставится вопрос о выпуске повой формы в дозе не менее 10 мг.

Показание: профилактика приступов стенокардии,

Большинство препаратов получено методом микрокапсулирования в 60-е годы. Максимум действия нитратов этой группы, выпускаемых в таблетирован- ной форме, через 1 час, продолжительность действия - 4 часа. Нельзя начинать терапию с доз мите, поскольку доказано, что их эффект приравнен к эффекту плацебо у большинства больных. Первая лечебная разовая доза - 1 таблетка форте (или 2 табл. мите). Максимальная разовая доза - 3 таблетки форте.

Принимать препараты следует за 20 мин до еды.

Особые рекомендации касаются так называемых трансбукальных форм (тринитролонг, сусадрин, сустабукал), которые выпускаются в виде полимерных пластинок, наклеиваемых на десну над клыками после еды. Максимум действия препаратов развивается уже через 10 мин, продолжительность действия варьирует у разных больных от 1.5 час до 3 часов и зависит от быстроты рассасывания пластинки (индивидуальные свойства слюны). Эти препараты назначают по принципу "по надобности", то есть перед предстоящей физической или предполагаемой эмоциональной нагрузкой (а не по шаблону - по 1 пл. 3 раза в день). Если на фоне нагрузки все-таки возникает приступ стенокардии, несмотря на прикленную полимерную пластинку, то рекомендуется слизнуть часть препарата языком, что приводит к быстрому купирующему эффекту нитроглицерина.

3. Пролонгированного действия: нитродерм - пластыри по 50 мг к 100 мг

Созданы в США в 1982 г. В рекламе было заявлено о продолжительности действия в течение 24 часов. Препарат подучил большую популярность и считался идеальным средством для лечения стенокардии - приклеивается на кожу и не надо глотать внутрь и, самое главное, - обеспечивает протективное действие на миокард в течение суток. Фирма, производящая нитродерм, получила баснословные прибыли от его продажи во всем мире. Однако в последующем последовала серия разочарований. Сначала в европейских, а затем и в американских лабораториях было показано -продолжительность действия нитродерма соответствует 10-12часам. Вторая волна разочарований была связана со вскрытием проблемы толерантности (привыкания) к нитратам - при приеме пролонгированных форм более быстро развивается толерантность. Максимум действия препарата — через 2 часа.

Характеристика лечебных форм изосообида динитрата

1. Изокет-спрей - для купирования приступов стенокардии

2. Обычной продолжительности действия (4 часа):

изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет. кардикет) табл. по 10 - 20 - 30 мг

изосорбида-5-мононнтрат табл. поЮ-20-40-50 мг мономак (ФРГ) табл. по 20 - 40 мг

монозид (ФРТ) табл. по 20 - 40 мг мах - через 1 час изомонат (ФРТ) табл. по 20 мг

З.Умеренно-пролонгированные препараты:

изокет-ретард (ФРТ) капе, по 60 мг пзомонат-ретард (ФРГ) капе, по 60 мг

динитросорбилонг (Россия) полим. пл. до 8-10 часов

по 20 - 40 м г продолжнтельност

ь действия

Препараты изосорбцда динитрата вызывают аналогичные препаратам нитроглицерина фармакодинамические действия, имеют те же показания и противопоказания. Рассмотрим только их особенности:

1. Лечебные формы изосорбида динитрата являются эталонными препаратами в группе нитратов - это наиболее эффективные формы нитратов. Именно им отдается предпочтение в лечении больных ИВС, когда назначаются нитраты. И в научных исследованиях с изосорбидом динитрата сравнивают все остальные нитраты насколько они уступают их антиангинальному. антиишемическому эффекту.

2. Периферическая артериолодилатация более выражена, и. следовательно, они обладают более выраженным гипотензивным эффектом. Поэтому более осторожно следует назначать при гипотонии.

3. Обладают более выраженным положительным инотропным эффектом в связи с большим влиянием на постнагрузку в сравнении с препаратами нитроглицерина. В связи с этим применяются для лечения сердечной недостаточности в качестве альтернативной группы сердечным гликозидам и ингибиторам АПФ, чаще в виде дополнительной терапии к препаратам 1-ой линии (ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды).

4. Изосорбид-5-мононитрат является уже активным метаболитом изосорбида динитрата, поэтому при приеме препарат не метаболизируется в печени и в чистом виде выводится почками - осторожно при почечной недостаточности.

Возникает вопрос - обладают ли нитраты синдромом отмены? Следует дать утвердительный ответ на этот вопрос. Но это особое частное проявление синдрома отмены -синдром "отрицательного последействия". Для него характерно развитие отрицательного эффекта после первоначального периода положительного действия одной дозы препарата (В.И.Метелица. 1986, 1996). Если по завершении продолжительности действия нитратов (через 4 часа) больной продолжает интенсивную физическую нагрузку, у него резко повышена возможность ишемии миокарда с развитием депрессии сегмента ST на ЭКГ. В связи о этим необходимо за 2 часа до окончания их действия назначить препараты другой группы (В-адреноблокаторы. антагонисты кальция) для защиты миокарда на этот опасный период для больного.

Стабильность эффекта при курсовом приеме нитратов

В многочисленных научных исследованиях доказано развитие толерантности к действию нитратов (привыкание, ускользание эффекта). Это касается и антиангинального эффекта и эффективности при лечении сердечной недостаточности. Толерантность развивается: через 1 месяц

- у 27% больных, через 2 месяца - у 36%, и через 3 месяца - у 58% больных.

Описаны случаи: 1. Тахифилаксии - быстрое развитие толерантности после приема больным нескольких доз препарата. Например, 100 мг мономака могут вызвать развитие толерантности через 20-24 часа у некоторых больных по данным литературы. 2. Перекрестной толерантности к сублингвальному нитроглицерину.

Причины толерантности не связаны с кинетикой препарата. В исследованиях показано - на фоне снижения толерантности к физической нагрузке (ТФН) концентрация препарата сохранялась высокой. Но чем дольше поддерживается постоянно высокая концентрация в крови, тем быстрее развивается толерантность. Именно поэтому на пролонгированные формы нитратов привыкание возникает намного быстрее. Основной причиной считают истощение запасов сульфгидрильных (SH) групп, играющих роль нитратных рецепторов, Н в отсутствии которых нитраты не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Дополнительное значение имеет активация симпато-адреналовой системы и ренин-ангиотензнвной системы в ответ на снижение постнагрузки (АД) в результате периферической артериолодилатации, а также некоторое снижение функции почек под действием нитратов. Истощение запасов SH групп требует перерыва в лечении для восполнения этих запасов.

Методы борьбы с толерантностью к нитратам:

1. Прерывистая терапия: при развитии признаков толерантности к действию нитратов рекомендованы перерывы в лечении на 3-5дней (реже 7 дней) для восполнения запасов SH-rpynn. Но больной не должен оставаться без "прикрытия" на этот период, что требует временного назначения препаратов без синдрома отмены - антагонистов кальция.

2. Интервальная терапия: пролонгированные препараты назначают 1 раз в день, например, утром с ночным перерывом для восполнения запасов SH-rpynn.

- препараты умеренно-пролонгированного действия - 1-2 раза в день, что создает значительные колебания концентрации препарата в крови от 100 до 300 нг/мл. Остальные приемы в течение суток должны быть "заполнены" препаратами других групп (В-адреноблокаторы. антагонистами кальция).

3. Применение трансбукальных форм нитратов, которые были созданы для борьбы с толерантностью и поэтому их следует назначать но принципу "по надобности" - перед предстоящей нагрузкой.

4. Назначение нитратов в комбинации с донаторами сульфгидрильных групп - метионин, ацетилцистеин. каптоприл (ингибитор АПФ). Показана эффективность ингибиторов АПФ (не только содержащих сульфгидрильную группу) в потенцировании эффекта нитратов и снятия привыкания. Однако, следует отметить, что комбинации с ацетил цисте и ном или ингибиторами АПФ часто приводят к развитию гипотонии и поэтому считаются методами дополнительного значения.

5. При быстром развитии толерантности и/или неэффективности методов борьбы с ней рекомендовано применение альтернативной терапии - лечение молсидомином (корватоном), обладающим аналогичным спектром гемодинамических действий, но к которому не возникает привыкание. Следует заметить, что препарат антиангинальный эффект сиднофарма в 1.5 раза ниже более активных препаратов корватона ("Хехст", ФРТ) и молсидомина (Польша).

В-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

В 1948 году R.P.Ahlquist выдвинул концепцию двух типов ад-ренорецепторов - и В.Lands и соавт. (1967) по локализации подразделили:

Bi-рецепторы - расположены в сердце, кишечнике, адипоцитах.

Вг-рецепторы - расположены в гладкой мускулатуре бронхов, сосудов, в почках, поджелудочной железе.

В последующем были обнаружены Вг-рецепторы в ЦНС, в сосудах, в матке.

Все В-адреноблокаторы являются медиаторами симпатической нервной системы и конкурентными антагонистами адреналина, изадрина(стимудяторов В-адренорецепторов). Применяют В-адреноблокаторы для лечения ИБС с 1968 года.

Классификация В-адреноблокаторов I. Некардиоселективные (Bi и В»- рецепторы)

I. Без собственной симпатомиметической активности:

пропранолол (анаприлин. обзидан, индерал табл. по 10 и 40 мг (сут. доза - 480 мг) надолол (коргард) табл. по 80 мг

тимол ол

тобанум табл. по 5 мг 2. Имеющие собственную симпатомиметическую активность

окспренолол ( транзикор ) табл. по 20 мг (сут. доза -

120-240 мг пиндалол (вискен) табл. по 5 мг (15 мг/сут)

II. Кардиоселективные (только на Bi - рецепторы)

1- Без собственной симпатомиметической активности:

талинолол (корданум) табл. по 50 иг (200-400-600 мг/сут) метапролол (беталок) табл. по 50-100 мг (150-400 мг/сут)

атенолол (тенолол. тенормин. бетакард) табл. по 60 и 100 мг (50 - 100 мг/сут)

2. Имеющие собственную симпатомиметическую активность ацебутолол (сектраль) табл. по 200 мг и 400 мг

(400 - 900 мг/сут )

Кинетика:

При длительном приёме В-адреноблокаторов возникает кумуляция ("накопление") аффекта,

причины которой кроютса в особенностях их кинетики:

1. В-адреноблокаторы - это высокопрофильные вещества, поэтому они глубоко проникают вглубь клетки через липидные биослон мембран и надолго задерживаются в тканях.

2. Для них характерен высокий процент связи с белками плазмы крови - до 80% - 90%. Под влиянием различных факторов (лихорадка и т.д.) уровень белков и в значительной мере степень связи с ними может варьировать: при высокой степени связывания - низкий аффект В- адреноблокатора, при низкой степени связывания - развитие побочных эффектов.

3. Метаболизируютоя В-адреноблокаторы с помощью оксидата печени с образованием активного метаболита 4-гидроксипропранолола. Но при длительное приеме В-адреноблокаторы ингибируют оксидазы печени и в результате снижается их метаболизм в печени. Активность оксидаз печени варьирует у разных людей. Следовательно, наблюдается разная индивиду-альная чувствительность к препаратам этой группы: при исходно низкой активности оксидаз печени отмечается высокая эффективность препарата (высокая индивидуальная чувствительность к

нему), при исходно высокой активности оксидаз печени - низкая эффективность препарата И, соответственно, низкая чувствительность к нему.

ФАРМАКОДИНАМИКА НЕКАРДИОСЕЛЕКТИВНЫХ В-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ без собственной симпатомиметической активности:

Э-рецепторы сердца	Побочные действия, противопоказания
Отрицательный хронотропный эффект (V4CC) Механизм: конкурентный антагонизм адреналину	Брадикардия, Синдром слабости синусового узла (ССУ)
Отрицательный инотропный эффект (^сократимости. ^СВ) Механизм: антагонизм действию адреналина, в меньшей степени — мембранстабилизирующее действие)	Тяжелая степень сердечной недостаточности, особенно резистентная к терапии (H1U ст.)
Отрицательный дромотропный эффект (X проводимости) на уровне A-V соединения, при ИБС — также в левом желудочке (влияние на проводимость ишемизированного миокарда)	3. A-V блокады
Отрицательный бетмотропный эффект (1 возбудимости) Механизм: ^ возбудимости эктопических центров, возбудимости волокон Пуркинье, автоматизма синусового узла мембранстабилизирующее действие, времени реполяризации в большей степени, чем эффективного рефрактерного периода	4.Показание: нарушение ритма — желудочковые и наджелудоч ковые (антиаритмическое действие)
Влияние на коронарный кровоток: (ра-рецепторы) снижается вследствие уменьшения работы сердца. Р-адреноблокаторы могут потенцировать вазоспазм при исходном нарушении реактивности сосудистой стенки Внесердечные эффекты на Pi-pe	Противопоказание: Спонтанная (вазоспастическая) стенокардия депторы:
Pi-рецепторы в адипоцитах (жировая ткань) Механизм: усиливает липолиз ТГ сыворотки крови, ХС в ЛПОНП (что оказывает атерогенное влияние). ХС в ЛПВП, содержания апопротеидов А1 и АН в ЛПВП	Атерогенные сдвиги в липидном спектре крови
Р-рецепторы желудочно-кишечного тракта: Снижение кислотности желудочного сока	Показаны в комплексной терапии при гиперацидных состояниях

Блокада рг-рецепторов (локализация)	Побочные действия, противопоказания
1. ЦНС — седативный эффект, АД	1. Снижение реактивности внимания
2. Бронхи - тонуса бронхов, усиление бронхоспазма при исходно изменен­ной реактивности бронхов	Бронхоспазм: бронхиальная астма, обструктивный бронхит и др. обструктивные заболевания легких
3. Периферические сосуды: 1 ОПСС (вазоконстрикторный ответ на СВ) спазм при исходно измененной реак­тивности сосудистой стенки	ОПСС, спазм: облитерирующий эндоартериит, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, болезнь и с-м Рейно, периферическая ангиопатия при сахарном диабете
Поджелудочная железа: Механизм: Блокирует Р-рецепторы pancreas и тормозит выделение инсулина При введении инсулина - сахара крови. Но Р-адреноблокаторы уменьшают скорость подъема сахара крови	4. Сахарный диабет (СД) У нелеченных больных с СД — гипергликемическая кома. На фоне терапии СД (инсулином, препаратами per os), при голодании -гипогликемия, маскировка ее симптомов.

5. Почки: активности ренина плазмы крови, некоторое фильтрации и в результате — задержка Na и воды	Показание: артериальные гипертензии (у 11% больных АД в первые 2 недели курса)
6. Матка: тонуса	6. Угроза прерывания беременности
7. Снижение агрегации и тромбоцитов (косвенно тормозят, т.к. в тромбоци­ тах нет рецепторов) ___^	7. Улучшение микроциркуляции миокарда

Показания к назначению:

1. Классическая стенокардия (атеросклеротическое поражение коронарных артерий) Механизм антиангинального эффекта: | ЧСС + 1 сократимости + ^АД - | работы сердца -

L потребности миокарда в кислороде + улучшение микроциркуляции миокарда.

2. Артериальные гипертензин

Механизм: В-адреноблокаторы - нейротропные средства центрального и периферического (смешанного) действия:

1. блокада Вг-рецепторов ЦНС - j/АД, седативное действие

2. блокада Bi-рецепторов сердца - J.CB -^АД

3. снижение активности ренина

4. увеличение синтеза ПГЕ (простациклина -вазодилататора) через 6-8 недель.

Гипотензивный эффект у большинства больных проявляется через 2 недели, так как этому препятствует высвобождение катехоламинов из надпочечников. ОПСС в ответ на снижение СВ за счет отрицательного инотропного эффекта, задержка Na и воды. В результате этих эффектов у 11% больных может проявиться ранний прессорный эффект. Через 2 недели АД спижается, поскольку под действиедАВ-адреноблокаторов повыиается чувствительность барорецепторов. сниженная у больных с гипертонической болезнью. Отдаленный гипотензивный эффект наблюдается через 6-8 недель терапии за счет увеличенного высвобождения ПГЕ (простациклина). что сопровождается снижением ОПСС. уменьшением реабсорбции Na и воды; в этот период происходит также системное снижение активности симпатической нервной системы.

3. Наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма.

4. Идиопатические кардиомиопатии - улучшение под действием В-адреноблокаторов диастолической функции миокарда.

5. Кардиопатии с тахикардитическим синдромом (тонзиллогенная. дисгормональная кардиопатии).

Рекомендации по курсовому лечению:

Классическим препаратом этой группы является пропранолол (анаприлин: обзидан. индерал).

Выпускается в табл. по 10 мг и 40 мг. Но в практике лечения больных ИБС в качестве первой

разовой лечебной дозы рекомендована доза 40 мг. Доза же 10 мг не дает достаточного

антиангинального эффекта при ИБС у подавляющего большинства больных. Рекомендуемая

максимальная разовая доза - 160 мг (480 мг/сут). Но в связи с большим спектром побочных

действий рекомендуют начинать терапию с 3-х дневной вводной фазы: по 20 мг 3 раза в день; от

этих доз не ждут проявлений антиангинального эффекта - фаза рассчитана на выявление

болъных. чувствительных к побочным действиям препарата.

Максимум действия пропранолола - через 2 часа, продолжительность действия 5-6 часов.

Для В-адреноблокаторов характерен ярко выраженный синдром "отмены". Необходимо

обязательно предупредить больных об опасности резкого прерывания приема лекарства.

Отрицательные эффекты при отмене препарата возникают достаточно быстро с развитием

ухудшения течения ИБС: стенокардии вплоть до:

1. нестабильной стенокардии острого инфаркта миокарда;

2. желудочковой тахиаритмии;

3. внезапной смерти по механизму фибрилляции желудочков.

Причина синдрома «отмены» заключается в том. что после приема даже малых доз В-адреноблокаторов резко повышается чувствительность В-адреноблокаторов к катехоламинам, при отмене происходит также повышение агрегации тромбоцитов,

Рекомендуется отменять В-адреноблокаторы в течение 2-3 недель, постепенно: 1-я неделя -50%. 2-3 неделя - 50%; при этом последняя суточная доза перед отменой не должна превышать 20-30 мг/сут. Производить отмену лучше под "страховкой" другой группы препаратов. Если на фоне отмены учащаются приступы стенокардии, необходимо приостановить отмену, повысить дозу, дождаться улучшения и тогда отменять в более медленном темпе.

Стабильность эффекта на курсе В-адреноблокаторов:

Для этой группы препаратов характерно развитие кумуляции (накопление) эффекта при длительном курсовом приеме. В связи этим нередко приходится идти на снижение дозы на курсе -

переход на поддерживающие дозы, ориентируясь на клиническое состояние больного и показателя ЧСС. Допустимо на фоне приема В-адреноблокаторов достигать снижения ЧСС до 45 уд/мин, при условии хорошего субъективного состояния больного (отсутствие головокружения, головной боли, общей слабости и т.д.). Следовательно, именно субъективная переносимость дозы является критерием клинического подбора курсовой дозы. Необходимо проводить ЭКГ-контроль, а больным с сердечной недостаточностью - эхокардиографический контроль за размерами полостей сердца и ФВ.

Наибольший интерес из этой подгруппы В-адреноблокаторов представляет препарат надолол (коргард). имеющий ряд преимуществ:

Пролонгированное действие в течение 24 часов.

Некардиоселективный В-адреноблокатор без собственной симпатомиметичской активности выпускается в табл. по 40 мг и 80 мг; антиангинальный эффект 80 мг надолола выше эффекта 40 мг пропранолола.

Препарат не метабол из ируется в печени, выделяется с мочой в неизменном виде. В связи с этим требует осторожности при ХПН. Кардиоселективные препараты

Кардноселектнвные препараты (талннолол. метопролол. атенолол) избирательно воздействуют только на Bi-рецепторы сердца. Особенности действия:

Обладают менее выраженным отрицательным хронотропным эффектом (в меньшей степени снижают ЧСС).

Не вызывают побочные действия, связанные с В -рецепторами: не вызывают бронхоспазма и ухудшений при заболеваниях нижних конечностей с клиникой перемежающей хромоты.

В больших дозах утрачивают селективность. Так талинолол (корданум) в суточной дозе более 200 мг/мут перестает обладать селективностью действия.

Но. несмотря на ряд преимуществ, связанных с селективностью, уступают по выраженности антиангинального эффекта классическим неселективным препаратам (пропранололу).

Исключением по 4 пункту является препарат атенолол (тенолол, тенормин, бетакард), выпускаемый в табл. по 50 мг и 100 мг.

1. Единственный из селективных препаратов, который не уступает по эффекту пропранололу, сохраняя преимущества селективных препаратов. На сегодняшний день именно этому фармпрепарату отдается приоритет в назначении во многих клинических ситуациях при ИБС (В.И.Метелица. 1996).

2. Пролонгированный препарат - продолжительность действия 24 часа и выше. Назначают 1-2 раза в сутки, начиная с вводной фазы малыми дозами - по 25 мг 1 раз в день.

3. Требуется осторожность при бронхоспазме.

В-адреноблсжаторы с собственной симпатомиметической активностью

Препараты этой группы (окспренолол, пиндолол, ацебутолол) блокируя В и В рецепторы, частично стимулируют эти же рецепторы (то есть частично являются агонистами). Поэтому итоговый резуль­тат многих эффектов снижен. Особенности действия:

1. Менее выражен отрицательный хронотропный эффект в покое, во время сна, но не при физической нагрузке и эмоциональном стрессе. Это более физиологично для больных с ИБС - приступы стенокардии возникает как раз при нагрузке.

2. Меньше выражен отрицательный инотропный аффект.

3. Препятствуют повышению ОПСС вследствие частичной стимуляции В - рецепторов в артериолах при ИБС и ГБ.

4. Не вызывают бронхоспазма.

5. Менее выражено отрицательное влияние на липидный спектр крови. А препарат пиндолол (вискен) вообще не вызывает атерогенных сдвигов.

6. Синдром "отмены" менее выражен.

7. Но уступают по антиангинальному, антнаритмическому эффектам классическим препаратам (пропранололу).

Следовательно, классические неселективные без собственной симпатомиметической активности препараты по-прежнему не утратили своего значения.

Общие рекомендации по применению В-адреноблокаторов:

1. Максимальный профилактический аффект В-адреноб локаторы достигают в первые 6 месяцев их приема. Чаще рекомендуют прием в течение 1 года, редко - 2-х лет. Пролонгировать курс не рекомендуется из-за возможных атерогенных сдвигов в липидном спектре крови

(исключение составляют препараты пиндолол, лабетолол - а- и Р- блокаторы).

2. У лиц старше 65 лет, в связи со сниженной функцией печени и почек, В-адреноблокаторы часто вызывают побочные эффекты, что требует снижения дозы на 25%-50% с ориентацией на клинический эффект и контроль ЧСС, ЭКГ, а при показаниях - эхокардиографический контроль.

3. На фоне приема В-адреноблокаторов допустимо снижение ЧСС до 45 уд/мин, при условии хорошей переносимости больным такого снижения ЧСС по субъективному состоянию.

4. Следует помнить о синдроме "отмены"" и рекомендовать медленное постепенное снижение дозы препарата. Нельзя производить отмену на фоне обострения заболевания.

5. В-адреноблокаторы по данным 65 рандомизированных зарубежных исследований вызывают снижение частоты повторных инфарктов миокарда на 28% и снижение частоты внезапной смерти (по механизму фибрилляции желудочков) на 25% в течение года после перенесенного острого инфаркта миокарда.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Термин "антагонисты кальция" был впервые предложен A.Fleckenstein в 1969 г В середине 70-х годов начали активно применять их для лечения ИБС. Другое название этой группы препаратов отражает их механизм действия - "блокаторы входа кальция через медтенные кальциевые каналы".

Ионные каналы представляют собой макромолекулярные белки, которые рассекают мембраны клеток, состоящие в основном из липидных биослоев. Эти каналы активируются: 1) мембранной деполяризацией, или 2) рецепторной стимуляцией постсинаптических -рецепторов (ингибируются празозином) и -рецепторов (ингибируются антагонистами кальция).

Антагонисты кальция реагируют со специфическими рецепторами на мембране клеток гетерогенно: так нифедипин - уменьшает количество функционирующих Са-каналов. поэтому возможно развитие толерантности к действию препарата; верапамил - изменяет кинетику каналов после каждой деполяризации - и не вызывает привыкания.

Существует несколько вариантов классификаций антагонистов кальция, но мы приводим наиболее простой вариант. Знание его необходимо и достаточно для практического врача, имеющего дело со справочной литературой, обращающегося к аннотациям препаратов, где часто фигурируют данные названия. Антиангинальным эффектом обладают только препараты первых 3-х групп. Классификация

Производные папаверина: верапамил (финоптин, изоптин), тиапамил. Д-600.

Производные дигидропиридинов: нифедипин (адалат, коринфар, фенигидин, кардипин), нитрендипин, нимодипин, фелодипин и др.

Производные бензотиазипина: дилтиазем (дилзем, кардил).

Прозиводные пиперазина: лидофлазин. циннаризин (стугерон).

Другие антагонисты кальция: бепридил.

Кинетика: Абсорбируется нифедипин до 90%, медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте (1,5-2 часа). У нифедипина процент связи с белками плазмы крови достигает 90%. В результате метаболизма в печени образуются неактивные метаболиты, которые выводятся почками.

Верапамил, подобно В-адреноблокаторам, обладает кумуляцией эффекта, обусловленной особенностями кинетики:

1. Это высоколипофильное вещество, а следовательно глубоко проникающее в клетки и ткани, и надолго задерживающееся в организме.

2. В высоком проценте (90-95%) связывается с белками плазмы крови.

3. В результате метаболизма в печени образуется 1 активный метаболит - норверапамил. который обладает 20% активности верапамнла и накапливается в организме. Остальные метаболиты неактивные, выводятся почками (Д-617. Д-620).

Дилтиазем - абсорбция составляет 95%, биоусвояемость первой дозы 38%. Наблюдается двойной пик его концентрации в плазме - через 3 и 5 час из-за энтерогепатической рециркуляцией препарата. В печени образуется активный метаболит - деацетилдилтиазем, концентрация которого может быть выше, чем у дилтиазема. Выводится препарат в основном с желчью и фекалиями. Отмечается кумуляция препарата при длительном приеме.

Следует сделать вывод, что по спектру гемодинамических эффектов препараты нифедипиновой подгруппы во многом подобны нитратам, а представители верапамиловой подгруппы - «имеют сходство» с В-адреноблокаторами. Показания к назначению:

1. Классическая стенокардия

2. Спонтанная стенокардия

3. Артериальные гипертензпн

4. Наджедудочкозые нарушения ритма (верапамил, дилтиазем)

5. Острый инфаркт миокарда: в острейшую стадию при проведении тромболитической терапии

доказано в/венное или в/коронарное введение изоптина для борьбы с реперфузионным синдромом:

вызывает уменьшение очага некроза, но аффект уступает профилактическому в/венному введению

нитроглицерина.

6. Идиопатическне кардиомиопатии: антагонисты кальция улучшают днастоли-

ческую функцию миокарда. Побочные эффекты, противопоказания:

Нифедипин Верапамил Дилтиазем

головная боль, рефлектор­ная тахикардия Редко: катаракта, гиперплазия десен, импотенция

брадикардия, с-м ССУ A-V блокада, с-м WPW электро-механическая диссоциация Редко: гиперкератоз ладоней

реже брадикардия. A-V блокада

Общиее побочные эффекты антагонистов калвцият

1. Претибиальные отеки

(за счет нарушений микроциркуляции)

2. Мышечная слабость

3. Атонические запоры

4. Аллергические реакции

Примечание: в отношении верапамила и дилтиазема отмечен феномен противочасового гистерезиса (ПЧГ) продолжительности интервала PQ - сначала с ростом концентрации препарата в крови PQ нарастает, а затем уменьшается, несмотря на нарастающую интоксикацию препаратом, следовательно, интервал PQ не всегда четко отражает степень передозировки. Рекомендации при курсовом лечении:

Максимум действия антагонистов кальция разворачивается через 2 часа, продолжительность действия - 5-6 часов. Сейчас созданы пролонгированные формы препаратов (ретардные формы): нифедипин-ретард, адалат-ретард в табл. по 20 мг, 30 мг, верапамил-ретард в табл. по 120 мг и 240 мп дилтиазем-ретард по 90 мг и 120 мг. Пролонгированные формы назначают 1-2 раза в день.

Нифедипин (обычного действия) выпускается в табл. по 10 мг. В настоящее время рекомендовано крайне осторожно откосится к назначению нифдипина из-за возможного увеличения частоты обострений ИВС и частоты внезапной смерти по данным рандомизированных исследований. Причины неблагоприятного течения ИБС на фоне терапии нифедипином связаны с активацией ренин-ангиотензиновой системы в ответ на артериолодилатирующий эффект со снижением АД. Это препарат не первой линии на сегодняшний день, а глубокого резерва при ИБС. Только при непереносимости или наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам можно пойти на назначение ретардной формы препарата, которая вызывает меньшую активацию системы РАС в связи с равномерным распределением гипотензивного эффекта в течение суток. Менее желательно назначение препарата короткого действия - но тогда в суточной дозе, не превышающей 40 мг/сут. На фоне приема препарата возможно развитие привыкания к его действию; в этом случае можно делать перерывы в лечении на 3-5 дней.

Верапамил выпускается в табл. по 80 мг (есть форма финоптина в табл. по 40 мг). Рекомендуется начинать подбор терапии с разовой лечебной дозой 80 мг, максимальная разовая доза - 160 мг (суточная - 480 мг/сут). Развитие кумуляции эффекта на курсе может потребовать снижение дозы.

Дилтиазем выпускается в табл. по 30 мг и 60 мг. Рекомендовано индивидуально подбирать дозы: первая разовая доза - 30 мг, максимальная разовая доза 90-120 мг (160 мг-300 мг в сутки). При развитии кумуляции эффекта может потребоваться снижение дозы.

В справочной литературе по клинической фармакологии часто приводится ступенчатая схема лечения ИБС. врачи хорошо знакомы с ее рекомендациями:

Ступенчатая схема лечения ИБС:

I ФК: приступы стенокардии -превышающих обычный уровень перед нагрузкой по принцш надобности».	Рекомендованы: нитроглицерин для купи­рования редких приступов; изосорбида динитрат пли трансбукальные формы iy «по
П ФК: приступы возникают при ходьбе > 500 м
Ш ФК: приступы возникают npi ходьбе > 100 до 500 м. редки* приступы в покое	1 г

	Монотерапия с учетом индивидуально! чувствительности к препаратам и противопоказаний: или нитраты или В-адреноблокаторы или антагонисты кальция Комбинация 2-х препаратов: нитраты + В-адреноблокаторы нитраты + антагонисты кальция В-адреноблокаторы + нифедипин (В-адреноблокаторы + верапамил - риск развития электро-механической диссоциации, комбинация не рекомендуется)
IV ФК: приступы возникают при ходьбе < 100м частые приступы в покое + ингиби (серде	1. Комбинация 3-х препаратов: нитраты + В-б локаторы + антагонисты кальция (но не верапамил + В-блокатор) 2. + сердечная недостаточность: торы АПФ. диуретики чные гликозиды)

Примечание (!): в настоящее время рекомендации этой схемы во многом утратили свое значение, устарели. Рациональным остался только сам принцип - увеличение количества препаратов с ростом функционального класса (а значит тяжести стенокардии), переход от монотерапии н комбинации препаратов. Но стратегия выбора препаратов претерпела значительные изменения.

СОВРМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ВЫБОРА АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В последние годы принципиально изменились критерии выбора антиангинальной терапии. Все антиангинальные препараты могут практически в разной степени продлять антиангинальный эффект в среднем по группе у больных с ИБС - снижать количество приступов стенокардии и потребление нитроглицерина за сутки, увеличивать толерантность к физической нагрузке (ТФН). Выраженность антиангинального аффекта зависит от индивидуальной чувствительности больных к препаратам, возможность назначений ограничена спектром противопоказаний для каждого препарата. Улучшение общего состояния больных и по основным проявлениям заболевания оценивается как улучшение "качества жизни" больных. Таким образом, антиангинальные препараты трех основных групп (нитраты, В-адреноблокаторы, антагонисты кальция) примерно в равной степени улучшают "качество жизни" больных с ИБС. Поэтому ранее считалось, что все они имеют равное положение и значение в лечении больных с ИБС.

Однако, в настоящее время улучшение "качества жизни" является обязательным условием для препарата, но не достаточным. Более важное значение в прогностическом плане имеет положительное влияние препарата на снижение частоты осложнений ИБС (прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда) и частоты внезапной смерти. В последнее годы проведено большое количество длительных рандомизированных контролируемых исследований для изучения влияния препаратов на «конечные точки» («end points» - развитие прогрессирующей стенокардии, инфаркта миокарда, летальности, в том числе внезапной смерти). По результатам этих исследований сделаны следующие выводы:

В-адреноблокаторы - это единственная на сегодняшний день группа препаратов, которая однозначно снижает частоту развития повторного инфаркта миокарда на 28% и частоту внезапной смерти на 25% (по данным 65 крупномасштабных рандомизированных исследований). Но это справедливо в отношении В-блокаторов без собственной симпатомиметической активности (без ССА) -неселективным и селективным). Препараты с ССА не оказывают влияние на "конечные точки" (окспренолол, пиндолол), исключение составляет только селективный с ССА препарат ацебутолол (сектраль). но его эффективность в этом плане в 2 раза ниже, чем у препаратов без ССА. Следовательно, назначая В-адреноблокаторы без ССА, можно не только улучшить «качество жизни» больных с ИБС, но и сохранить больному жизнь.

Нитраты - улучшают "качество жизни" больных с ИБС, но не влияют на процент осложнений и смертность при хроническом приеме препарата. (Применение в/венного капельного введения нитратов в острейшую стадию инфаркта миокарда с целью ограничения зоны инфаркта миокарда приводит к достоверному снижению процента осложнений и летальности в течение первых 2-х недель острого инфаркта миокарда, дальнейшее применение препаратов per os не вызывает снижения "конечных точек").

Антагонисты кальция улучшают "качество жизни" больных с ИБС. Но при этом нифедипин увеличивает процент внезапной смерти при ИБС. что объясняют активацией ренин-ангиотензиновой системы в ответ на снижение АД. Верапамил снижает частоту осложнений и летальности, но это касается только пациентов без сердечной недостаточности. Дилтиазем - снижает частоту осложнений и летальности у еще более узкого контингента больных с ИБС - без сердечной недостаточности, перенесших мелкоочаговый инфаркт (но не крупноочаговый). Однако, следует отметить, что исследований по верапамилу и дилтиазему было проведено значительно меньше, чем по В-адреноблокаторам.

Следовательно, современная стратегия выбора антиангинальных препаратов основывается, прежде всего, на вышеизложенной крайне важной информации. Приоритет при выборе препаратов должен быть отдан В-адреноблокаторам - препаратам, не только улучшающим «качество жизни» больных с ИБС, но и положительно влияющих на частоту осложнений и внезапной смерти. Считается, что при наличии таких препаратов как агенолол, В-адреноблокаторы могут быть включены в терапию до 85% больных с ИБС: они могут быть назначены в качестве базовой терапии (основной упор в дозах ложится на базовую терапию) или где только возможно их назначение и нет серьезных к ним противопоказаний - хотя бы в качестве дополнительной терапии в комбинации с препаратами других групп. Наиболее ответственными противопоказаниями следует считать сахарный диабет (высокий риск гипоглнкемических состояний со стертой клинической симптоматикой) н явный бронхоспастический синдром (даже атенолол может потенцировать бронхоспазм). В остальных случаях Б-адреноблокаторы

могут быть назначены в качестве неосновной терапии, начиная с небольших доз, с постепенным] увеличением дозы, ориентируясь на клинические проявления, в том числе сопутствующих заболеваний.

При отсутствии возможностей для назначений В-адреноблокаторов следует их заменить на верапамил, который тоже положительно влияет на "конечные точки". Но это касается только больных без сердечной недостаточности (а для дилтиазема - без сердечной недостаточности и без крупноочагового инфаркта миокарда).

Больным с сердечной недостаточностью за базовую терапию должны быть взяты ингибиторы АПФ в сочетании с нитратами, поскольку обе группы препаратов предназначены для терапии сердечной недо­статочности при ИБС. При этом ингибиторы АПФ снижают процент внезапной смерти при сердечней недостаточности, проявляя антиаритмическое действие, а с другой стороны. - потенцируют антиангинальный эффект нитратов. При тяжелых функциональных классах стенокардии -антиангинальный эффект может быть усилен добавлением к терапии карведилола (селективный Bi-адреноблокатор + а-блокатор + мощный антиоксидант); добавление к терапии не селективного В-адрено-блокатора пропранолола (анаприлин, обзидан) возможно при Н1-Н11А реже — HI IB, но при этом суточная его доза не должна превышать 80 мг/сут. Из всех антагонистов кальция при сердечной не­достаточности можно назначить дополнительно амлодипин (норваск). Назначение других антагонистов кальция при сердечной недостаточности не желательно.

В настоящее время рекомендовано крайне осторожно относится к назначению нифедипина из-за возможного увеличения частоты обострений ИБС и частоты внезапной смерти. Это препарат не первой линии на сегодняшний день, а глубокого резерва при ИБС. Только при непереносимости или наличии противопоказаний к другим антиангинальным препаратам можно пойти на назначение ретардной формы препарата, которая вызывает меньшую активацию ренин-ангиотензиновой системы и связи с равномерным распределением гипотензивного эффекта в течение суток. Еще менее желательно назначение препарата короткого действия - но тогда в суточной дозе не превышающей 40 мг/сут.

Методы индивидуального подбора препаратов и их доз

1. Метод титрования доз препаратов - постепенно повышение доз препарата, ориентируясь на достижение клинического антиангинального эффекта. Существуют количественные критерии клинического антиангинального эффекта:

частичный эффект - снижение приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина (в сутки, в неделю) > чем на 50%;

полный эффект - исчезновение приступов стенокардии, или крайне редкое их возникновение (1-2 раза в месяц).

нокардии. Физическую нагрузку повторяют до и через 30 мин., а затем через каждый час после приема препарата в течение 6-8-10 часов. Оценивают уменьшение (редукцию) величины депрессии сегмента Ы в % от исходного уровня. Уменьшение депрессии сегмента ST менее чем на 20% от исходного уровня расценивается как недостоверный эффект. Критерии эффекта: продолжительность эффекта не менее 3 часов при максимальной его выраженности - не менее 50%. ^

4 Суточное (холтеровское) мониторированне ЭКГ (СМТ ЭКГ): позволяет оценить болевые и оезболевые ST Частота последних в 3-4 раза выше болевых эпизодов ST. Безболевые ST встречаются при меньших уровнях физической нагрузки и меньшей ЧСС. Проводят повторные СМТ ЭКГ в сочетании с индивидуальным режимом физических нагрузок. Критерии эффекта: снижение суммарной глуоины ST > 50% и/или уменьшение количества ST на > 3.

5. Оценка зон гипо- и акинезии с помощью метода эхокардиографии в сочетании с велоэргометрией. Исследование проводится исходно и на фоне терапи

Исходно до начала терапии больной заполняет дневник, и пользуется только нитроглицерином при приступе стенокардии в течение 3-4 дней. Это позволят выяснить информацию об истинном функцио­нальном классе и состоянии больного без наложений действий препаратов. С этим исходным состоянием сравнивают в последующем эффект назначаемой дозы лекарства с учетом вышеназванных количественных критериев эффективности. Врач должен стремиться к достижению где только возможно полного антиангинального эффекта. На пути к этом]!' при невозможности дальнейшего увеличения дозы из-за побочных действий следует перейти на комбинации препаратов, а ни в коем случае не останавливаться на частичном эффекте.

2. Метод парных велоэргометрий: первую велоэргометрию проводят для определния исходной ТФН по общепринятым правилам ступенчатой постепенно возрастающей нагрузки - начиная с 30 Вт по 3 мин. увеличивают на 30 Вт. Затем дают больному препарат в определенной дозе и на максимуме действия препарата проводят вторую велоэргометрию) по аналогичной методике. Эффект дозы оценивают по приросту показателей ТФН:

1. прирост времени пороговой нагрузки (время возникновения ST) - Д ST.

2. прирост времени продолжительности нагрузки — Д Т.

Критерий эффективности - прирост названных показателей ТФН>120 сек

3. Метод идентичных индивидуально подобранных нагрузок на тредмиле: с помощью беговой дорожки (тредмила) больной выполняет нагрузку с заданной скоростью, при этом каждые 3 мин. изменяют наклон ленты: осуществляется контроль и запись ЭКГ. Каждому больному подбирает индивидуальную нагрузку, которая у больного вызывает при одной п той же ЧСС одинаковую величину ST и приступ сте-