ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА И ЕГО СОСТОЯНИЯ ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

А) ВОЗРАСТ

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый

месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гемато-энцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для остальных веществ расчет можно упростить, приняв, что на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы для взрослого.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у больных пожилого и старческого возраста (так называемая гериатрическая' фармакология) приобретает все большее значение, так как удельный вес этих возрастных групп среди общего числа населения значительно возрос.

Б) ПОЛ

В эксперименте на животных показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ. Имеются и клинические наблюдения. Так, клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у женщин. У женщин в менопаузе задерживается абсорбция ионов кальция в кишечнике. Биодоступность верапамила у женщин выше, чем у мужчин. Окисление диазепама происходит быстрее у женщин. Противоаритмические вещества чаше вызывают аритмогенный эффект (так называемые «пируэты») у женщин. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются ббльшие дозы морфина, чем женщинам.

Однако в целом эта проблема исследована недостаточно. В каждом случае важно выяснить причины полового различия в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств.

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность дей-

'.■ Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния... : 73

ствия миорслаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6—8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5—7 мин).

Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизируюшей активностью. Считают, что у людей с медленной инактивацией изониазида имеется недостаточность генов, регулирующих синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование этого препарата.

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия*). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызывать гемолиз (дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и оказывает гемолитическое действие). Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим эффектом. К ним относят аминохинолины (примахин, хло-рохин), сульфоны (дапсон), сульфаниламиды (сульфацил-натрий, сульфапири-дазин), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин), неопиоидные анальгетики (кислота ацетилсалициловая) и разные другие вещества (кислота налидиксовая, хинин, хинидин, левомицетин).

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к ле¬карственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии — фармакогенетики.

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Эффект препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от патологии, при которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Влияние сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторовтем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. При этом могут изменяться и другие параметры — связывание с белками, биодоступность, распределение.

Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы2 имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чув¬ствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основ¬

1 От греч. idios - своеобразный, synkrasis — смешение.

1 Используют также термин «циркадные (околосуточные) ритмы» (от лат. circa — около, dies — день). Имеются в виду циклические колебания биологических процессов в интервале 20—28 ч.

1 Вместо хронофармаколинамики и хронофармакокинетики предложены два аналогичных по зна¬чению термина — «хранестезия» (чувствительность к веществам в разное время суток) и «хронокине-тика» (зависимость фармакокинетических характеристик от суточного ритма).

2 От греч. prophylaktikos - предохранительный.

' От греч. аШа - причина, tropos — направление. 4 От лат. causa — причина.

ных задач нового направления, названного хронофармакологией. Послед¬няя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику1.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей — в дневное время, у ночных животных — в темное время суток). Так, у человека бо¬леутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфи-нов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эф¬фект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В част¬ности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток меняется интенсив¬ность метаболизма веществ (например, гексобарбитала). Существенно изменя¬ются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскрети-ровать фармакологические средства. Для фенамина показано, что у человека особенно большие его количества выделяются почками ранним утром (что, по-видимому, связано с колебаниями рН мочи). Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью в меньших количествах, чем в дневное время.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от су¬точного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изме¬няться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

Хотя объем сведений в области хронофармакологии ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зависимости от времени их приема не вызывает сомнений. Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается и на эффектах лекарственных веществ.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции'. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармаколо­гического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, кото­рые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, не­которые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В свя­зи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие из­менения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживает­ся. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении — привы­кание (толерантность2) — наблюдается при использовании разнообразных пре­паратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что при­выкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецеп-торных образований или уменьшением их плотности в тканях.

В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необ­ходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаи­модействующим с теми же рецепторами (субстратами).

Особым видом привыкания является тахифилаксия3 — привыкание, возника­ющее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10—20 мин вызывает меньший подъем ар­териального давления, чем при 1-й инъекции.

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введе­нии развивается лекарственная зависимость (табл. П.5). Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения на­строения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощу­щений, втом числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения пре­паратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный

6 v ФАРМАКОЛОГИЯ <■ Общая фармакология

Таблица 11.5. Примеры веществ, вызывающих лекарственную зависимость

Вещества	Лекарственная зависимость		Привыкание
	психическая	физическая
Морфин, героин, кодеин
и другие опиоидные препараты	+	+	+
Барбитураты	+	+	+
Бензодиазеп и ны	+	+	+
Спирт этиловый	+	+	+
Кокаин	+	-	-
Индийская конопля (марихуана, гашиш)	+	-	±
ЛСД-25 (диэтиламид лизергиновой кислоты)	+	-	+

дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается фи­зическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, поми­мо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьез­ными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций мно­гих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции1, или явления лишения.

Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной ме­дицинской и социальной проблемой.

Содержание

1. Биография Валентина Распутина……………..3

2. Художественный мир писателя……………….5

3. Повесть “Живи и помни”……………………….9

4. Заключение……………………………………….15

5. Список использованной литературы………….16

1. Биография Валентина Распутина

Родился Валентин Распутин 15 марта 1937 года в Иркутской области, в посёлке Усть-Уда. В 1959 году окончил историко-филологический факультет Иркутского университета. Работал корреспондентом в местных газетах Сибири. Корреспондентские впечатления нашли свое отражение в его первых книгах рассказов и очерков.

Всесоюзную известность Валентину Распутину принесла повесть “Деньги для Марии”. Сюжет заключался в поиске денег для доверчивой и не искушенной в бухгалтерских делах продавщицы сельской лавки, обвиненной в растрате. Писатель психологически глубоко раскрыл характеры самых разных людей, показал как нравственные вершины, так и глубины человеческого падения. В большей части повестей Распутина именно женщины – главные героини (Анна в «Прощании с Матёрой», Настёна в «Живи и помни»).

Последующие повести “Последний срок” (1970), “Живи и помни” (1974), “Прощание с Матерой” (1976) закрепили за писателем славу одного из лучших представителей так называемой “деревенской прозы ”. Повесть «Живи и помни» впервые была опубликована в журнале «Наш современник» за 1974 год. В 1977 году Валентин Распутин удостоен за неё Государственной премии СССР.

В начале 80-х годов писатель создал цикл рассказов “Век живи – век люби”, “Что передать вороне?”, “Наташа” и другие, в которых отошел от деревенской тематики, хотя и остался верен нравственным проблемам.

Результатом наблюдений над далеко не лучшими изменениями в жизни деревни и нравственности людей стала публицистическая повесть “Пожар” (1985). Сюжет повести, как всегда у Распутина, прост: в поселке Сосновка на берегу Ангары горят склады. Люди пытаются хоть что-то спасти от огня. Кто эти люди, как они ведут себя в этой ситуации, почему они совершают тот или иной поступок? Писателя интересует именно это, т. е. человек и все, что с ним происходит. Ведь с человеком что-то творится, если душа его не находит покоя, мечется, болит, стонет. Что же с ним происходит, и кто тому виною, и каковы причины? Все эти вопросы словно витают над пропахшей дымом пожара Сосновкой, требуя ответа. Это произведение показывает, что люди по своей натуре двулики. В обычной жизни они ведут себя нормально, но как только подворачивается случай, показывают всю свою сущность. И под час то, что открывается, не всегда является хорошим.

В последние годы Валентин Распутин целиком посвятил себя решению актуальных проблем современности: экологических, нравственных, литературно-организационных. Увидели свет его очерки и статьи на эти темы, а также главы публицистической книги “Сибирь, Сибирь…”.

2. Художественный мир писателя

Произведения современных писателей остро описывают нашу повседневную обыденную жизнь, показывая ее недостатки и опущения, а также и сильные стороны в поведении людей. Писатели на разных эпизодах современной действительности пытаются выявить, обозначить и показать позитивные и негативные стороны общественной и индивидуальной жизни людей. И Валентин Распутин является одним из таких писателей.

Творчество Валентина Распутина довольно часто противопоставляют “городской прозе”. И действие у него почти всегда происходит в деревне, и главные герои, точнее героини, в большинстве случаев “старинные старухи”, и симпатии его отданы не новому, а тому древнему, исконному, что безвозвратно уходит из жизни.

Все это так и не так. Критик А. Бочаров справедливо заметил, что между “городским ” Ю. Трифоновым и “деревенским” В. Распутиным при всем их различии много общего. Оба взыскуют высокой нравственности человека, обоих интересует место личности в истории. Оба говорят о влиянии прошлой жизни на современную и будущую, оба не приемлют индивидуалистов, “железных” деловых суперменов и бесхарактерных конформистов, забывших о высшем назначении человека. Словом, оба писателя разрабатывают философскую проблематику, хотя и делают это глубоко индивидуально.

Сюжет каждой повести Валентина Распутина связан с испытанием, выбором, смертью. В “Последнем сроке” говорится о предсмертных днях старухи Анны и о собравшихся у постели умирающей матери ее детях. Смерть высвечивает характеры всех персонажей, и в первую очередь, самой старухи. В “Живи и помни” действие переносится с 1945 год, когда так не хотелось умереть на фронте герою повести Андрею Гуськову и он дезертировал. В центре внимания писателя – нравственные и философские проблемы, вставшие как перед самим Андреем, так и – в еще большей степени – перед его женой Настеной. В “Прощании с Матерой” описываются затопленные острова, на котором расположена старая сибирская деревня, для нужд ГЭС, последние дни перед потопом стариков и старух, оставшихся на Матере. В этих условиях обостряется вопрос о смысле жизни, о соотношении нравственности и прогресса, о смерти и бессмертии.

Во всех трех повестях Валентин Распутин создает образы русских женщин, носительниц нравственных ценностей народа, его философского мироощущения, литературных преемниц шолоховской Ильиничны и солженицынской Матрены, развивающих и обогащающих образ сельской праведницы. Всем им присуще чувство огромной ответственности за происходящее, чувство вины без вины, осознание своей слитности с миром как человеческим, так и природным.

Старикам и старухам, носителям народной памяти, во всех повестях писателя противостоят те, кого, используя выражение из повести “Прощание с Матерой”, можно назвать “обсевками”.

Пристально вглядываясь в противоречия современного мира, Валентин Распутин, подобно другим писателям – “деревенщикам”, видит истоки бездуховности в социальной действительности (человека лишили чувства хозяина, сделали винтиком, исполнителем чужих решений). Вместе с тем писатель предъявляет повышенные требования к самой личности. Для него не приемлемы индивидуализм, пренебрежение такими национальными ценностями, как Дом, труд, могилы предков, продолжение рода. Все эти понятия обретают в прозе писателя материальное воплощение, описываются в лирико-поэтической манере. Порой даже герои, частично утратившие свою духовность, на какое-то время нравственно воскресают, оказавшись под обаянием этих понятий.

От повести к повести в творчестве Валентина Распутина усиливается трагизм авторского мировосприятия.

И все же писатель верит в духовное здоровье русского народа, передавая свою веру в образах-символах, таких как солнце, таинственный зверек и т. д.

В произведениях Валентина Распутина наблюдается противопоставление сочного народного языка бездуховной казенной речи. Любимые персонажи писателя говорят живым образным языком, не лишенных и диалектных слов. В кульминационных сценах их речь становится афористичной, близкой к пословицам и поговоркам, воплощающим народную мудрость.

Позднее творчество писателя претерпело некоторые стилевые изменения. В некоторых рассказах “Век живи – век люби” и “Что передать вороне?” писатель, развивая уже освоенные им психологические и символические художественные приемы, одновременно преодолевает границы сугубого жизнеподобия за счет использования иррациональных ситуаций, говорит о таинстве бытия человека, о связи самых различных явлений с законами Космоса, о стремлении человека выйти за пределы обычной жизни и о его ответственности за духовное и физическое падение.

С другой стороны в рассказах “Век живи – век люби”, “Не могу-у” и особенно в повести “Пожар” превалирует авторский публицистический пафос. Вместе с тем главный герой повести – шофер Иван Петрович Егоров не является лишь рупором авторских идей. Это вполне распутинский персонаж: человек совестливый, не столько обвиняющий земляков, сколько казнящий себя. Пожар помог ему преодолеть нравственную усталость, отбросить малодушную мысль об отъезде. И здесь автор, оставляя финал открытым, тем не менее дает понять читателю, что жизнь не окончена, что его герой вышел из обрушившегося на него испытания более закаленным, что он еще поборется.