Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды — высокоэффективные противовоспалитель­ные средства. Механизм их противовоспалительного действия свя­зан со стимуляцией экспрессии гена, ответственного за образование липокортина-1, который снижает активность фосфолипазы А₂. При этом нарушается образование простагландинов Е₂ и I ₂ , лейкотрие­нов и ФАТ.

Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, от­ветственного за синтез ЦОГ-2.

Глюкокортикоиды угнетают экспрессию молекул адгезии, зат­рудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспале­ния, а также снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсические кислородные ра­дикалы.

Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления.

Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивными свой­ствами. Поэтому их особенно часто применяют при ауто­иммунных заболеваниях, которые сопровождаются воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, экземы и др.).

Для системного действия используют преднизолон, дексаметазон, триамцинолон. При бронхиальной астме ингаляционно применяют препараты глюкокортикоидов, которые относительно мало всасываются в легких и в основном оказывают местное противовоспалительное действие — беклометазон, будезонид, флутиказон, флунизолид. При экземах используют в мазях глюкокортикоиды, которые плохо всасываются через кожу — флуоцинолон, флуметазон (мази «Синалар», «Локакортен» и др.).

Глюкокортикоиды оказывают выраженное побочное действие Основные побочные эффекты: ульцерогенное действие, остеопороз, снижение сопротивляемости к инфекциям.

Медленно действующие противоревматоидные средства (противоревматоидные средства, модифицирующие заболевание; базисные средства)

Ревматоидный артрит — аутоиммунное заболевание; развивает­ся в течение нескольких лет и приводит к остеоартрозу, при кото­ром поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов. Характерной патогенетической особенностью заболевания являет­ся повышение уровней интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α). Интерлейкин-1 стимулирует продукцию коллагеназы, стромелизинов; снижает образование коллагена и син­тез протеогликана. Специфическим «маркером» заболевания счи­тают аутоиммунные антитела IgM (ревматоидный фактор).

Глюкокортикоиды и НПВС улучшают состояние больных, но не замедляют развитие ревматоидного артрита. НПВС при системати­ческом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артри­та (угнетают продукцию простагландинов Е и 1₂, которые снижают образование ИЛ-1).

Развитие ревматоидного артрита замедляют препараты золота, D-пеницилламин и в меньшей степени — 4-аминохинолины. По­этому их называют средствами, модифицирующими заболевание.

Действие указанных средств развивается постепенно — в тече­ние нескольких месяцев.

Эти средства вызывают серьезные побочные эффекты, в связи с чем примерно 1/3 больных преждевременно прекращают лечение. У тех больных, которые проводят полный курс лечения, обьгчн наступает значительное и длительное улучшение.

Препараты золота. Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно сначала ежедневно, затем каждую неделю, позже каждый месяц. Существенное улучшение наступает через 4—5 мес.

Ауранофин назначают внутрь.

Препараты золота депонируются в синовиальной ткани и захватываются макрофагами. Механизм действия препаратов золота связывают со снижением активности макрофагов (способности пре­мировать антиген, продукции ИЛ-1, ФНО-α, выделения лизосомальных ферментов и токсичных кислородных радикалов). При применении препаратов золота снижается уровень ревматоидного фактора (IgM).

Побочные эффекты препаратов золота:

• поражения эпителия — язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит;

• нарушения функции почек (протеинурия);

• гепатотоксическое действие;

• нейропатии;

• энцефалопатия;

• нарушения кроветворения (возможны агранулоцитоз, апластическая анемия).

D-Пеницилламин — диметилцистеин (один из продуктов гидро­лиза пенициллина). Образует хелатные соединения с Си, Hg, Pb.

В связи со способностью связывать Си применяется при болез­ни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия). При­меняется также в качестве антидота при отравлениях соединения­ми Hg, Pb.

При ревматоидном артрите D-пеницилламин при систематичес­ком назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 3—4 мес лечения. Механизм действия неясен.

В связи с побочными эффектами D-пеницилламина примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение. D-Пеницилламин вызывает тошноту, язвы рта, алопецию, дерматиты, наруше­ния функции почек (протеинурия), угнетение костного мозга (лей­копения, анемия, тромбоцитопения); возможны пневмонит и фиброз легких.

4-Аминохинолины — хлорохин (хингамин, делагил) и гидрокси-хлорохин (плаквенил) — противомалярийные средства. Хлорохин применяют также при амебиазе.

Помимо противопротозойного действия эти препараты оказы­вают противовоспалительный эффект (механизм не ясен).

У больных ревматоидным артритом при систематическом приеме внутрь эти препараты начинают оказывать терапевтическое действие примерно через 1 мес.

Хлорохин и гидроксихлорохин по сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином менее эффективны, но и менее токсичны. В то же время, при их применении возможны тошнота, головная боль, нарушения зрения (ретинопатия), протеинурия, дерматиты.

При ревматоидном артрите применяют также цитостатик из группы антиметаболитов — метотрексат. Противовоспалительный эффект метотрексата связывают с высвобождением в очаге вос­паления аденозина, который уменьшает уровни ИЛ-1 и ФНО-α снижением продукции коллагеназы, стромелизина и кислородных токсических радикалов. Действие метотрексата развивается через несколько недель после начала лечения.

Противоревматоидными свойствами обладают сульфасалазин, азатиоприн, лефлуномид и антагонисты ФНО-α — инфликсимаб и этанерцепт.

Лефлуномид, ингибируя дигидрооротатдегидрогеназу, нарушает синтез пиримидинов и таким образом снижает пролиферацию ThC D4+ лимфоцитов, активированную при ревматоидном арт­рите. Препарат назначают внутрь.

Инфликсимаб (ремикейд) — препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител по отношению к ФНО-α, участву­ющему в аутоиммунных процессах. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке и болезни Бехтерева; вводят внутривенно.

Этанерцепт — комплексный препарат фрагментов рекомбинантных рецепторов ФНО-α и IgG человека. Блокирует рецепторы ФНО-α и таким образом препятствует действию ФНО-α. Препарат вводят под кожу.

По данным доказательной медицины при ревматоидном артрите:

• несомненно эффективны метотрексат, 4-аминохинолины, суль­фасалазин, препараты золота для парентерального введения, глю-кокортикоиды при кратковременном применении;

• по-видимому эффективны ауранофин, лефлуномид, антагонис­ты ФНО-α;

• эффективны, но имеют серьезные недостатки D-пеницилламин. азатиоприн, глюкокортикоиды при длительном применении.