3.5. Роль других биологически активных веществ

Гистамин

Важную роль в регуляции активности гладкомышечной клетки играют биологически активные амины – такие, как гистамин и серотонин. Обычно эти соединения высвобождаются либо местно (гистамин), либо в качестве нейромедиатора (серотонин) [24, 194].

Гистамин, может действовать в организме в качестве нейромедиатора и нейромодулятора, регулирует секрецию желудочного сока, является медиатором аллергических реакций немедленного типа и реакций воспаления. Как нейромедиатор гистамин содержится в нейронах мозга. В тканях гистамин содержится в связанном виде в гранулах тучных клеток. Освобождаясь, гистамин взаимодействует с H₁, H₂ или H₃-рецепторами клеток-мишеней [194, 325, 349].

На гладкую и сердечную мускулатуру гистамин обладает выраженным действием. Под влиянием гистамина возникает вазодилатация артериол и расслабление прекапиллярных сфинктеров, что приводит к снижению систолического и диастолического давления. Считается, что реакция на гистамин со стороны сердечно-сосудистой системы опосредуется H₁ и H₂-рецепторами. В кишечнике гистамин вызывает сокращение гладких мышц, которое реализуется активацией H₁-рецепторов [148]. Особенное значение гистамин играет в дыхательной системе. Посредством возбуждения H₁-рецепторов гистамин вызывает бронхоспазм. При бронхиальной астме чувствительность гладких мышц бронхов к гистамину может быть повышена в 100-1000 раз. На гладкую мускулатуру мочеполового тракта и мышцы глаза гистамин не оказывает выраженного влияния.

- H₁-рецепторы присутствуют в гладких мышцах сосудов, кишечника, бронхов. Механизм действия основан на активации фосфолипазы С и стимуляции образования инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и повышении внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺. Специфическим антагонистом является мепирамин и трипролидин.

- H₂-рецепторы присутствуют в сердечной мышце и в немышечных клетках: в слизистой желудка, в нейронах мозга, в тучных клетках. Механизм действия основан на повышении уровня цАМФ. Антагонистами является ранитидин, тиотидин.

- H₃ рецепторы располагаются пресинаптически в нейронах мозга, в межмышечном нервном сплетении в кишечнике. Активация данного подтипа рецепторов угнетает высвобождение гистамина из нервных окончаний (механизм отрицательной обратной связи). Антагонистами является тиоперамид, импромидин [194, 197, 214].

Серотонин (5-гидрокситриптамин)

Одним из важнейших регуляторов активности гладкой мускулатуры является серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ). Серотонин широко представлен в нейронах мозга, в тромбоцитах, серотонин является предшественником мелатонина. Однако больше всего серотонина содержится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (около 90%). Серотонин может выполнять роль медиатора постганглионарных нейронов энтеральной нервной системы [104, 374]. Энтеральная нервная система представляет из себя нервную сеть, состоящую из межмышечного (ауэрбахова) и подслизистого (мейсснерова) сплетений, которые могут функционировать независимо от симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. В состав энтеральной нервной системы входят чувствительные (афферентные), вставочные и двигательные (эфферентные) нейроны. Афферентные волокна передают чувствительную информацию от механорецепторов и болевых рецепторов в центральную нервную систему. Часть этих сигналов остается на уровне нейронных сетей сплетений и обеспечивает регуляцию с помощью местных рефлекторных дуг. Эфферентные волокна подслизистого сплетения регулируют в основном секреторную активность эпителиальных клеток. Эфферентные (двигательные) волокна межмышечного сплетения иннервируют циркулярный и продольный слои гладкомышечных клеток. Некоторые двигательные нейроны энтеральной нервной системы одновременно являются постганглионарными парасимпатическими нейронами. Постганглионарные симпатические нейроны также могут переключаться на интернейроны и на двигательные нейроны энтеральной нервной системы. В нейронах интрамуральных ганглиев обнаружено более 10 различных нейромедиаторов и нейромодуляторов – серотонин, ацетилхолин, АТФ, нейропептиды (вазоактивный интестинальный пептид, энкефалины, вещество Р) [188]. Модулирующая роль серотонина обнаружена и в холинергических синапсах скелетных мышц [7].

На гладкие мышцы большинства сосудов серотонин оказывает мощный вазоконстрикторный эффект. Однако сосуды скелетных мышц и коронарные сосуды расширяются под действием серотонина [224]. Гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта сокращаются под влиянием серотонина. Это приводит к усилению перистальтики [104, 238]. На гладкую мускулатуру бронхов серотонин оказывает слабо выраженное активирующее влияние [24].

Известно 7 подтипов 5-НТ (серотониновых) рецепторов. Из них в гладких мышцах обнаружены 5-НТ_2А, 5-НТ_2F и 5-НТ₄ рецепторы. Механизмом действия 5НТ₄ рецепторов является повышение уровня ц-АМФ, механизмом действия 5НТ_2А и 5-НТ_2F рецепторов является повышение уровня инозитол-1,4,5-трифосфата [82, 172].

Роль вазоактивных пептидов на тонус сосудов

С физиологической точки зрения вазоактивные пептиды, наряду с иннервацией, оказывают большое влияние на тонус сосудов, участвуя в регуляции кровяного давления и местного кровотока.

1. К пептидам, оказывающим сосудосуживающее действие относятся:

Ангиотензин II . Механизм его вазоконстрикторного действия основан на активации АТ₁ и АТ₂-подтипов рецепторов. Активация АТ₁-рецептора приводит к активации фосфолипазы С и, в дальнейшем, к образованию инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола. Следствием этого является увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺ и сокращение гладкой мышцы [64, 88, 354].

Кинины оказывают двоякое действие – могут вызывать как сокращение, так и расслабление гладкой мускулатуры. Кинины вызывают расширение артериол сердца, почек, кишечника, скелетной мускулатуры и печени. Кинины могут действовать либо прямо на гладкомышечные клетки артериол, либо опосредованно, способствуя высвобождению NO в эндотелиальных клетках. В отличие от артериол, кинины вызывают сокращение большинства висцеральных гладких мышц и вен. Механизм действия кининов (брадикинина и каллидина) опосредуется активацией В₁ и В₂-рецепторов с последующей мобилизацией ионов Са²⁺, образованием NO, активацией фосфолипазы С, фосфолипазы А и активацией аденилатциклазы с образованием цАМФ [193, 205, 289, 320].

Вазопрессин – оказывает сосудосуживающее действие. Действие вазопрессина опосредовано стимуляцией специфических, связанных с G-белком рецепторов, которые подразделяются на V₁ - васкулярные, V₂ - почечные, V₃ – рецепторы гипофиза. Вазопрессин также может активировать OTR рецепторы к окситоцину и P₂ пуринергические рецепторы.

Вазоконстрикторный эффект вазопрессин реализует благодаря активации V₁-рецепторов. V₁-рецепторы активируют фосфолипазу С с последующим образованием диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата и повышением внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С. Считается, что антидиуретический эффект вазопрессина опосредуется V₂-рецепторами [25, 134].

Эндотелины – группа веществ, обладающих как сосудосуживающим, так и сосудорасширяющим эффектами. Сосудосуживающий эффект эндотелина опосредован ЕТ_А и ЕТ_В-рецепторами, активация которых приводит к вазоконстрикции за счет стимуляции фосфолипазы С, образования инозитол-1,4,5-трифосфата и увеличения внутриклеточной концентрации Са²⁺ [44, 87, 89, 246]. Эндотелин1 также способствует пролиферации васкулярных гладкомышечных клеток [39, 93, 379].

Нейропептид Y является котрансмиттером норадреналина. Может оказывать свое действие как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровнях, используя различные подтипы Y рецепторов. Оказывает сосудосуживающее действие и может потенциировать действие других вазоконстрикторов, одновременно угнетая действие вазодилятаторов (см. раздел «Комедиаторы») [145, 212, 312].

Небольшим сосудосуживающим действием обладает окситоцин. Однако основную роль окситоцин играет в процессе сокращения гладких мышц матки при родах и при лактации, вызывая сокращение миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочных желез. Рецепторы к окситоцину относятся к семейству G-протеин связанных рецепторов. После связывания с окситоцином, рецепторы активируют Gq-белок и фосфолипазу С. Это приводит к образованию инозитолтрифосфата и диацилглицерола, которые повышают внутриклеточную концентрацию ионов Ca²⁺, что сопровождается сократительным ответом. Эффект окситоцина на гладкие мышцы матки проявляется в следующем: 1) повышение частоты сокращений; 2) повышение базального тонуса; 3) долговременное повышение амплитуды и длительности фазного сокращения [19, 129, 163, 292].

2. К пептидам, оказывающим сосудорасширяющее действие относятся:

Предсердный натрийуретический пептид (кардионатрин, атриопептин, аурикулин) играет большую роль в кардиоваскулярном гомеостазе. Основной причиной усиления высвобождения натрийуретического пептида является растяжение предсердий, обычно вследствие гиперволемии. Наряду с увеличением экскреции натрия с мочой и увеличением количества выделяемой мочи, натрийуретический пептид, расширяя сосуды, снижает кровяное давление. Механизм действия основан на активации гуанилатциклазы, повышении уровня цГМФ и снижении цитозольного Са²⁺. Вазодилататорный эффект связан с активацией ANP_A и ANP_B-рецепторов [141, 147, 317, 339]. Механизм действия натрийуретического пептида в общих чертах сходен с механизмом действия NO, однако NO активирует растворимую гетеротримерную цитозольную форму гуанилатциклазы (sGC) [132], в то время как натрийуретический пептид активирует мембранно-связанную форму – корпускулярную гуанилатциклазу (pGC) [80]. Причем in vivo существуют своеобразные реципрокные взаимоотношения между этими двумя путями реализации цГМФ-зависимой вазодилатации [191, 376].

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) оказывает сосудорасширяющее действие и расслабляет гладкую мускулатуру трахеи, бронхов и желудочно-кишечного тракта. VIP обычно ко-локализован в терминали вместе с другими нейротрансмиттерами, такими как нейропептид Y, оксид азота, пептид, связанный с геном кальцитонина. Считается, что механизм действия VIP связан с активацией ц-АМФ или ц-ГМФ, либо с активацией синтеза оксида азота в гладких мышцах и/или эндотелиальных клетках [116, 117, 127, 159, 287].

Субстанция Р обладает выраженным сосудорасширяющим действием на артериолы. Нейрокины высвобождаются нервными окончаниями и обнаруживаются в сосудистой стенке артерий и вен. Субстанция Р вызывает расслабление сосудов благодаря стимуляции NK1 эндотелиальных рецепторов. Этот расслабляющий эффект реализуется через NO или через образование эндотелий-зависимых гиперполяризующих факторов. Интересно отметить, что сниженный вазодилататорный эффект в ответ на введение вещества Р наблюдается у пациентов, имеющих риск развития кардиоваскулярной патологии. Однако субстанция Р стимулирует сокращение гладких мышц вен, кишечника и бронхов [46, 107, 159, 280].

Пептид, связанный с геном кальцитонина (кокальцигенин) – реализует сосудорасширяющий эффект благодаря активации специфических рецепторов – так называемых h(alpha)CGRP и h(beta)CGRP рецепторов. Эффект опосредуется активацией ц-АМФ и ц-ГМФ [76, 233, 369, 370].

Роль эйкозаноидов

Сильное местное влияние на гладкую мускулатуру оказывают эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены). Эйкозаноиды являются производными арахидоновой кислоты, которая после активации фосфолипазы А и фосфолипазы С высвобождается из липидов мембраны. Гладкие мышцы могут как сокращаться, так и расслабляться под действием эйкозаноидов. Сокращение опосредуется увеличением высвобождения ионов Са²⁺, а расслабление – стимуляцией образования ц-АМФ [152, 173, 211, 236, 290]. Эйкозаноиды действуют не только на сократительную способность гладких мышц: под влиянием простациклинов ингибируется пролиферация и миграция гладкомышечных клеток [90].