- •Введение. Общие вопросы фармакологии.
- •Определение фармакологии и ее место среди других медико-биологических наук. Цели и задачи фармакологии.
- •Природа лекарств. Основные понятия лекарствоведения.
- •Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарств. Основные этапы их внедрения в медицинскую практику.
- •Фармакологический и Фармакопейных комитеты и их назначение. Национальная и международная фармакопея.
- •Принципы классификации лекарственных средств
- •Понятие о международных непатентованных и фирменных (торговых) наименованиях лекарств.
- •Научная информация о лекарственных средствах
- •Фармакокинетика
- •Пути и способы введения лекарственных средств в организм. Сравнительная характеристика. Факторы, обуславливающие выбор пути введения и лекарственной формы.
- •Основные механизмы проникновения лекарства через биологические мембраны. Факторы, влияющие на процессы абсорбции лекарств.
- •Понятие о биодоступности
- •Транспорт и распределение лекарств
- •Элиминация лекарств
- •Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.
- •Индивидуальные различия в скорости метаболизма лекарств
- •Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.
- •Выведение лекарственных средств из организма
- •Количественные законы элиминации лекарств. Кинетика элиминации первого и нулевого порядка.
- •Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.
- •Принципы дозирования лекарств. Доза, ее способы и варианты введения.
- •Дискретное (прерывистое) введение лекарств
- •Непрерывное внутрисосудистое введение
- •Терапевтический лекарственный мониторинг
- •Фармакоэкономические понятия
- •Фармакодинамика
- •Механизмы возникновения первичной фармакологической реакции. Природа рецепторов.
- •Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами.
- •Теории взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.
- •Соотношение между концентрацией лекарственного вещества и его фармакологическим эффектом Градуальная и квантовая кривые зависимости «доза-эффект»
- •Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств, лекарственной формы и путей введения.
- •Проблема биоэквивалентности лекарственных средств
- •Взаимодействие лекарственных средств
- •Усиление эффектов комбинации лекарств
- •Ослабление эффектов комбинации лекарств
- •Лекарственная несовместимость
- •Механизмы взаимодействия лекарств
- •Нежелательное действие лекарств
- •Реакции типа в
- •Реакции типа с
- •Реакции типа е
- •Значение индивидуальных особенностей организма для реализации действия лекарств
- •Общие принципы лечения отравлений
- •Фармакология синаптической передачи в периферической нервной системе
- •Станислав Лем
- •Передача импульсов в вегетативной нервной системе.
- •Характеристика холинорецепторов
- •Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция
- •Характеристика адренорецепторов
- •Основные этапы адренергической передачи и их фармакологическая коррекция
- •Эффекты активации симпатических и парасимпатических нервов
- •Неадренергический и нехолинергический отдел вегетативной нервной системы.
- •Холинергческие средства. Холинергические агонисты.
- •Классификация холинергических агонистов
- •Непрямые м,н-холиномиметики (антихолинэстеразные средства)
- •Интоксикация фос
- •Реактиваторы холинэстеразы
- •Стимуляторы высвобождения ацетилхолина
- •Холинергические антагонисты
- •Классификация холинонегативных средств
- •A)Производные бензоизохинолина: тубокурарин, атракурий; b)Производные аминостероидов: пипекуроний, рокуроний, векуроний; c)Разного химического строения: мелликтин.
- •Новые селективные антагонисты м-холинорецепторов
- •Отравление м-холиноблокирующими средствами
- •Ганглиоблокирующие средства (нн-холиноблокаторы)
- •Миорелаксанты (нм-холиноблокаторы)
- •Антидеполяризующие миорелаксанты
- •Деполяризующие миорелаксанты
- •Средства для наркоза
- •Классификация средств для наркоза.
- •Ингаляционные анестетики
- •Неингаляционные анестетики
- •Фв: флаконы с порошком по 0,5 и 1,0
- •Противопаркинсонические средства
- •Противоэпилептические и противосудорожные средства
- •Рд: Терапевтические дозы составляют 1800-3600 мг в день.
- •Фв: капс. 100, 300 и 400 мг
- •Фэ: табл. По 25, 50 и 100 мг, табл. Жевательные по 5, 25 и 100 мг
- •Опиоидные (наркотические) анальгетики
- •Витамины и витаминоподобные средства. Средства, влияющие на процессы тканевого дыхания. Биогенные стимуляторы
- •Жирорастворимые витамины.
- •Водорастворимые витамины13.
- •Витаминоподобные средства
- •Поливитаминные средства
- •Классификация витамин-содержащих препаратов
- •Средства, влияющие на процессы тканевого дыхания Общие представления о физиологии и патофизиологии тканевого дыхания.
- •Определение понятий и классификация
- •Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы тканевого дыхания:
- •Биогенные стимуляторы
Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция
1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования a-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.
Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.
Тип |
Агонист |
Антагонист |
Локализация |
Функция |
Механизм |
НМ |
PTMA Никотин |
d-тубокурарин a-бунгаротоксин |
Скелетные мышцы |
Деполяризация концевой пластинки, сокращение мышцы |
Открытие Na+-канала |
НН |
DMPP Эпибатидин Никотин |
Триметафан |
Вегетативные ганглии
Мозговое вещество надпочечников Каротидные клубочки
ЦНС |
Деполяризация и возбуждение постганглионарного нейрона Секреция адреналина и норадреналина Рефлекторная стимуляция дыхательного центра Контроль психических и моторных функций, когнитивные процессы. |
Открытие Na+, K+ и Са2+-каналов |
М1 |
Мускарин Оксотреморин |
Атропин Пирензепин |
Вегетативные ганглии (пресинаптически)
ЦНС |
Деполяризация, усиление секреции медиатора (поздний постсинаптический потенциал) Контроль психических и моторных функций, когнитивные процессы. |
Активация фосфолипазы С через Gq белок и синтез IP3 (выход Са2+ из депо), DAG (активация Са2+-каналов, протеинкиназы С). |
М2 |
Мускарин Метахолин |
Атропин Метоктрамин Трипитрамин |
Миокард |
САУ: снижение автоматизма; АВУ: снижение проводимости; Рабочий миокард: незначительное снижение сократимости. |
Через a-единицу Gi-белка торможение аденилатциклазы (цАМФ). Через bg-единицы Gi-белка активация К+-каналов и блокада L-типа Са2+-каналов. |
М3 |
Бетанехол |
Атропин Дарифенацин HHSDP |
Гладкие мышцы Железы Эндотелий сосудов (внесинаптически) |
Сокращение, тонуса Повышение секреции Секреция NO и дилятация сосуда |
Подобен М1 |
М4 |
? |
? |
Сердце Альвеолы ЦНС |
? |
Подобен М2 |
М5 |
? |
? |
Слюнные железы Радужка глаза Моноциты ЦНС |
? |
Подобен М1 |
Примечание: a-бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки Bungaris multicintus и кобры Naja naja.
PTMA – фенилтриметиламмоний
DMPP – диметилфенилпиперазин
HHSDP – гексагидросиладифенол
АВУ – атриовентрикулярный узел
САУ – синоаурикулярный узел
Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.
2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна молекула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.
Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са2+ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки – SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.
Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В1 – тиамин, Ach – ацетилхолин, М1-Хр – М1-холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО4 – фосфорилированная форма белка-фермента.
Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин). a-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белком SNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.
3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При взаимодействии с Н-холинорецепторами происходит открытие натриевых каналов и на постсинаптической мембране генерируется потенциал действия.
В том случае, если ацетилхолин активирует М-холинорецепторы, сигнал передается через систему G-белков на фосфолипазу С, ионные каналы К+ и Са2+ и все это приводит в конечном итоге к изменению поляризации мембраны, процессов фосфорилирования внутриклеточных белков.
Помимо постсинаптической мембраны ацетилхолин может воздействовать на холинорецепторы пресинаптической мембраны (М1 и М2). При активации ацетилхолином М1-пресинаптического рецептора выделение медиатора усиливается (положительная обратная связь). Роль М2-холинорецепторов на пресинапетической мембране недостаточно ясна, полагают, что они могут тормозить секрецию медиатора.
Развитие биологического ответа можно вызвать при введении лекарственных веществ, которые стимулируют холинорецепторы или предотвратить, если ввести средства, блокирующие эти рецептры. Повлиять на развитие эффекта можно и не затрагивая рецепторы, а воздействуя лишь на пострецепторные механизмы:
Токсин коклюшной палочки может активировать Gi-белок и снижать активность аденилатциклазы на затрагивая М-холинорецептор;
Токсин холерного вибриона может активировать Gs-белок и повышать активность аденилатциклазы;
Дитерпен форсколин из растения Coleus forskohlii способен непосредственно активировать аденилатциклазу в обход рецепторов и G-белков.
4. Окончание действия медиатора. Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мС, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1.000-10.000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50% его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.
Гидролиз ацетилхолина осуществляет особый фермент – холинэстераза. В настоящее время известно 2 его изоформы:
Ацетилхолинэстераза (AChE) или истинная холинэстераза – осуществляет высокоспецифичный гидролиз ацетилхолина и локализуется на постсинаптической мембране холинергических синапсов.
Бутирилхолинэстераза (ButChE) или псевдохолинэстераза – осуществляет низкоспецифичный гидролиз эфиров. Локализуется в плазме крови и перисинаптическом пространстве.
Сравнительная характеристика этих ферментов представлена в таблице 3.
Таблица 3. Сравнительная характеристика холинэстераз.
Параметр |
Ацетилхолинэстераза |
Бутирилхолинэстераза |
Источник Распространение |
Холинергические нейроны Все холинергические нейроны, эритроциты, серое вещество мозга |
Гепатоциты Плазма, печень, кишечник, белое вещество |
Субстраты гидролиза
|
Очень быстро Быстро Не гидролизуется |
Медленно Не гидролизуется Медленно |
Антагонисты |
Более чувствительна к физостигмину |
Более чувствительна к ФОС |
Функция |
Окончание действия ацетилхолина |
Гидролиз эфиров пищи |