- •Глава 13
- •Глава 13 Лекарственные средства, влияющие на функции... 6
- •Глава 13 Лекарственные средства, влияющие на функции... 17
- •Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на.
- •Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... 33
- •Глава 14 ❖ Лекарственные средства, влияющие на... ❖ 39
- •Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... С 58
- •Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... 65
- •Глава 14 Лекарственные средства, влияющие на... 82
Глава 13 Лекарственные средства, влияющие на функции... 17
Вводят препарат внутрь. Всасывается он быстро. Жирная пиша улучшает абсорбцию зилеутопа. Он энергично метаболизируется при первом прохождении через печень (образуются глюкурониды). Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1,8-2,5 ч. Значительная часть (~ 93%) связывается с белками плазмы крови. Выделяются метаболиты преимущественно почками (90— 95%); t|/2= 1-2,3 ч.
В основном применяется при бронхиальной астме. Может быть использован при ревматоидном артрите, язвенном колите.
Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, миалгия, утомляемость, головная боль, головокружение, диспепсия и др.
Вторая группа препаратов включает блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Одним из них является зафирлу каст, который избирательно, эффективно и длительно блокирует лейкотриеновые рецепторы (LTD4, LTE4). При этом возникает выраженное противовоспалительное действие. При бронхиальной астме это проявляется уменьшением проницаемости сосудов, снижением отека слизистой оболочки бронхов, подавлением секреции густой, вязкой мокроты. Одновременно отмечается расширение бронхиол (блок 1Т04-рецепторов).
Препарат вводят внутрь (эффективен и при ингаляции). Максимальная концентрация определяется через 3 ч. Принимать зафирлукаст следует натощак, так как при наличии в кишечнике пишевых масс всасывание препарата уменьшается примерно на 40%. С белками плазмы крови связывается более 99% вещества. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. В организме препарат интенсивно метаболизируется. Образующиеся метаболиты выделяются кишечником (~ 90%) и почками (~ 10%); t ~ 10 ч.
Отмечено, что зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты, в связи с чем влияет на метаболизм и, следовательно, на фармакокинетику многих других лекарственных средств. Клинический эффект развивается медленно (около 1 сут). Поэтому используется зафирлукаст для профилактики и при длительном лечении бронхиальной астмы. Для купирования бронхиальной астмы препарат непригоден. Он может быть использован в качестве дополнения к быстродействующим антиастматическим препаратам (р-адреномиметикам, глюкокортикоидам). Зафирлукаст может быть назначен при аллергическом рините.
Возможные побочные эффекты: головная боль, гастрит, фарингит, гастрит, миалгия, артралгия и др.
К блокаторам лейкотриеновых рецепторов относится также монтелукаст (сингулер). Он является избирательным антагонистом лейкотриена D4 (J1TD4). От зафирлукаста отличается также тем, что не ингибирует микросомальные ферменты печени и поэтому не влияет на продолжительность действия других веществ.
Вводится внутрь, всасывается быстро. Состав пищи практически не влияет на абсорбцию монтелукаста. Препарат интенсивно метаболизируется. Выделяется в основном кишечником; t|/2 ~ 2,7—5,5 ч.
Применяется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы. Переносится препарат хорошо. Из нежелательных эффектов возможны головная боль, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания и др.
Перспективны и антагонисты фактора, активирующего тромбоциты, который относится к медиаторам воспаления, суживает бронхи и может способствовать высвобождению лейкотриенов, nTF2a и тромбоксана. Первые препараты такого типа действия получены и переданы для клинических испытаний.
13.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Одной из причин острой дыхательной недостаточности является отек легких. Он может развиваться при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, поражении легких химическими веществами, при ряде инфекционных заболеваний, патологии почек, печени, при отеке мозга. Даже этот далеко не полный перечень возможных причин отека легких свидетельствует о том, что лечение указанной тяжелой патологии должно проводиться прежде всего с учетом основного заболевания или характера интоксикации. Тем не менее можно выделить наиболее важные принципы патогенетической терапии кардиогенного отека легких и связанной с ним гипоксии.
Широкое применение при лечении отека легких получили препараты опиоидных анальгетиков морфин, фентанил, таламонал. Одно из объяснений эффективности опиоидных анальгетиков при данной патологии сводится к следующему. Считают, что они вызывают расширение периферических артерий и вен и соответственно уменьшают венозный возврат к сердцу. Происходит перераспределение крови, что приводит к снижению давления в малом круге кровообращения. Итогом является положительный эффект при остром отеке легких.
Для уменьшения отека легких при высоком артериальном давлении одна из основных задач заключается в понижении последнего. С этой целью применяют ганглиоблокирующие средства (гигроний, пентамин, бензогексоний), сосудорасширяющие средства миотропного действия (натрия нитро-пруссид), атакже препараты, обладающие а-адреноблокирующей активностью (например, фентоламин, небольшие дозы аминазина, дипразин). Благодаря снижению этими препаратами артериального давления нормализуется общая гемодинамика, повышается эффективность работы сердца, понижается давление в малом круге кровообращения. Последнее особенно важно, так как снижение гидростатического давления крови в легочных капиллярах препятствует прогрессированию процесса и способствует уменьшению уже развившегося отека легких. Связано это с тем, что транссудация жидкости из легочных капилляров в данных условиях снижается, тогда как ее резорбция и отток увеличиваются.
Уменьшить отек легких можно также за счет снижения объема циркулирующей крови с помощью ряда активных и быстродействующих мочегонных средств (фуросемид, кислота этакриновая), которые обладают и гипотензивной активностью.
При отеке альвеол и образовании в их просвете пены возникает выраженная гипоксия, что требует экстренного вмешательства. Помимо уже указанных групп лекарственных веществ, можно воспользоваться так называемыми пеногасите-лями. К последним относится спирт этиловый, который при ингаляционном введении понижает поверхностное натяжение пузырьков пены и переводит ее в жидкость, занимающую небольшой объем (освобождается дыхательная поверхность альвеол). Пары спирта этилового с кислородом вдыхают через назальный катетер или через маску. Недостатком спирта этилового в данном случае является его раздражающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей.
Частым компонентом в комплексе веществ, применяемых при лечении отека легких, являются глюкокортикоиды, оказывающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие.
Во всех случаях отека легких универсальным методом лечения является окси-генотерапия.
Глава 13 Лекарственные средства,
влияющие на функции... <-
Препараты
Название |
Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения |
Форма выпуска |
1 |
2 |
3 |
Стимуляторы дыхания |
||
Этимизол — Aethimi-zolum |
Внутрь 0,1 г; внутримышечно и внутривенно 0,03—0,06 г |
Порошок; таблетки по 0,1 г; ампулы по 3 и 5 мл 1% и 1,5% раствора |
Противокашлевые средства |
||
Кодеина фосфат — Codeini phosphas |
Внутрь 0,01 г |
Порошок |
Глауцина гидрохлорид — Glaucini hydro-chloridum |
Внутрь 0,05 г |
Таблетки по 0,05 г |
Либексин — Libexin |
Внутрь 0,1 г |
Таблетки по 0,1 г |
Отхаркивающие средства |
||
Настой травы термопсиса — Infusum herbae Thermopsidis |
Внутрь 15 мл настоя 1:300-1:200 |
Настой 1:300-1:200 |
Ацетилцистеин — Acetylcysteinum |
Ингаляционно 0,4—1,0 г; внутримышечно 0,1—0,2 г |
Ампулы по 5 и 10 мл 20% раствора для ингаляций; ампулы по 2 мл 10% раствора для инъекций |
1 От англ. distress — тяжелое недомогание.
Кроме того, при определенных показаниях для устранения отека легких можно воспользоваться сердечными гликозидами (при явлениях сердечной недостаточности; следует, однако, учитывать, что при стенозе митрального клапана повышение работы сердца сердечными гликозидами может усугубить застой в малом круге кровообращения и усилить отек легких).
Одним из проявлений острой дыхательной недостаточности является респираторный дистресс'-синдром у новорожденных. Обычно в легких специальные альвеолярные клетки продуцируют поверхностно-активные вещества — сурфак-танты (фосфатидилхолины, сфингомиелины), которые понижают поверхностное натяжение легочной жидкости и играют важную роль в эластичности ткани альвеол. Недостаточность легочных сурфактантов у новорожденных может быть причиной развития у них респираторного дистресс-синдрома. Проявляется он интерстициальным отеком легких и множественными ателектазами. При этом нарушается диффузия газов через альвеолярно-капиллярную мембрану и возникает острая дыхательная недостаточность. В таких случаях наряду с искусственной вентиляцией легких используют препараты, восполняющие недостаток эндогенных сурфактантов. Одним из препаратов, относящихся к группе лекарственных сурфактантов, является кольфосцерил пальмитат (экзосурф педиатрический). Вводят препарат интратрахеально, обычно не более 2 раз.
Кроме того, иногда используют высокоочищенный сурфактант из легких крупного рогатого скота альвеофакт.
Респираторный дистресс-синдром разного генеза наблюдается и у взрослых (например, при отравлении барбитуратами, опиоидами, при некоторых инфекциях и др.). Очень важно выяснить причину заболевания и в соответствии с этим проводить патогенетическую и симптоматическую терапию. Во всех случаях необходима адекватная оксигенация при искусственной вентиляции легких.
Продолжение табл.
1 |
2 |
3 |
Бромгексин — Bromhexinum |
Внутрь 0,016 г |
Таблетки по 0,008 г |
Трипсин кристаллический — Trypsinum crystallisatum |
Ингаляционно и внутримышечно 0,005-0,01 г |
Ампулы или флаконы, содержащие по 0,005 и 0,01 г препарата (растворяют перед употреблением) |
Средства, применяемые при бронхоспазмах1 |
||
Эуфиллин — ЕирпуШпит |
Внутрь 0,1—0,15 г; ректально 0,3— 0,5 г; внутримышечно 0,24—0,36 г; внутривенно 0,12—0,24 г |
Порошок; таблетки по 0,15 г; ампулы по 1 мл 24% раствора (для внутримышечного введения) и по 10 мл 2,4% раствора (для внутривенных инъекций) |
Кромолин-натрий — Cromolynum -natrium |
Ингаляционно содержимое 1 капсулы (0,02 г) |
Капсулы по 0,02 г кромолин-натрия с добавлением 0,0001 г изадрина |
Кетотифен — Ketotifenum |
Внутрь 0,001 г |
Капсулы и таблетки по 0,001 г |
Зафирлукаст — Zafirlucast |
Внутрь 0,02-0,04 г |
Таблетки по 0,02 и 0,04 г |
Зилеутон - Zileuton |
Внутрь 0,6 г |
Таблетки по 0,6 г |
1 Включая бронхиальную астму.
Тпава 14
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Вещества, нормализующие кровообращение, часто используют в практической медицине при нарушении деятельности сердца и патологических изменениях сосудистого тонуса. Исходя из клинического применения этих препаратов, можно выделить следующие группы.
I. Средства, применяемые при нарушениях деятельности сердца:
а) при сердечной недостаточности;
б) при нарушениях ритма сердечных сокращений;
в) при недостаточности кровоснабжения миокарда.
П. Средства, применяемые при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями артериального давления:
а) при артериальной гипертензии;
б) при гипотензивных состояниях.
Сердечная недостаточность (декомпенсация сердца) связана с дисфункцией миокарда, приводящей к нарушению системного и регионарного кровообращения. Обусловлена сердечная недостаточность органическими поражениями миокарда, клапанов или сосудов сердца и/или дисбалансом его регуляторных механизмов. Поэтому при лечении сердечной недостаточности действие лекарственных средств должно быть направлено не только на прямую стимуляцию сердца, но и на нормализацию его регуляторных механизмов (особенно при хронической
Глава 14 < Лекарственные средства,
влияюшие на... >
сердечной недостаточности). Последнего можно достигнуть, уменьшая или устраняя отрицательные влияния, либо усиливая положительные эффекты на сердце. Так, например, при хронической сердечной недостаточности происходит стойкая компенсаторная активация адренергической и ренин-ангиотензиновой систем, что первоначально играет положительную роль, но впоследствии усугубляет декомпенсацию сердца. Поэтому обосновано широкое использование при данной патологии лекарственных средств, подавляющих эти системы.
Более 200 лет сердечные гликозиды были основными препаратами для лечения больных с декомпенсацией сердца. Однако, проведенное за последние два-три десятилетия более детальное изучение генеза хронической сердечной недостаточности и широкое сравнительное исследование сердечных гликозидов и других кардиотоников в отношении их эффективности и безопасности, привело к пересмотру их значимости при лечении хронической сердечной недостаточности. Оказалось, что кардиотоники на какое-то время улучшают качество жизни больных, но продолжительность жизни не только не удлиняется, но при использовании многих «негликозидных» препаратов может даже укорачиваться (частично в результате их аритмогенного действия). Хотя в настоящее время кардиотоники и продолжают применять, но они являются лишь одним из компонентов в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности.
Основной принцип фармакотерапии этой патологии заключается в создании наиболее оптимальных условий для работы сердца. Повышать эффективность его работы целесообразно не столько за счет прямого кардиостимулирующего действия, сколько путем снижения излишней нагрузки на сократительный миокард и создания максимально щадящего режима его работы. В широком смысле речь идет о кардиопротекторном действии препаратов. Этого можно достигнуть, улучшая кровоснабжение и метаболизм миокарда, снижая пред- и постнагрузку на сердце, нормализуя ритм сердечных сокращений, снижая объем циркулирующей крови, нормализуя функцию свертывающей системы крови и т.д.
В настоящее время при хронической сердечной недостаточности используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы вазопептидаз, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоры — донаторы N0, блокаторы р-адренорецепторов, антагонист альдостерона спиронолактон и прочие диуретики, кардиотоники (преимущественно сердечный гликозиддигоксин) и т.д. Перспективны также антагонисты вазопрессина, антагонисты эндотелина-1, на-трийуретические пептиды и др.
Таким образом, рациональная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности включает большой комплекс медикаментов разной направленности действия. Более подробная характеристика их дана в соответствующих главах (14, 16, 19). В данном разделе представлены только кардиотонические средства.
При острой сердечной недостаточности кратковременно используют глико-зидные и «негликозидные» кардиотоники для парентерального введения. Они должны обладать минимальным латентным периодом и высокой эффективностью. Желательно, чтобы они не повышали потребность сердца в кислороде и не обладали аритмогенностью.
14.1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:
1. Сердечные гликозиды.
2. Препараты «негликозидной» структуры.
14.1.1. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды — это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и Сахаров (гликона1). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергид-рофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо-зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число Сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.
Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.
Сердечные гликозиды легко подвергаются гидролизу (энзиматическому, кислотному, щелочному). Отмечено, что в самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Последним объясняется возможность гидролити-Внедрил в практическую медици- ческого расщепления первичных (генуинных2) ну препараты наперстянки (1785). гликозидов в самом лекарственном сырье в пери
1
1 От греч. glykys — сладкий.
2 От греч. genos — род, происхождение.
Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.
I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са
1. Ингибиторы Na+, К+-АТФазы Сердечные гликозиды:
Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон
2. Средства, повышающие содержание цАМФ А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы
Средства, стимулирующие 6,-адренорецепторы: Дофамин Добутамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II.Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан
Глава 14 <>- Лекарственные средства, влияюшие на.
од его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.
Основные пути химического превращения ряда сердечных гликозидов, содержащихся в соответствующих растениях, показаны на схеме 14.1. Они используются в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов сердечных гликозидов (особенно более стойких вторичных гликозидов).
В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:
• наперстянки пурпуровой (Digitalispurpurea; рис. 14.1) — дигитоксин;
• наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) — дигоксин, целанид (ланато-зид С, изоланид);
I. Наперстянка пурпуровая
Пурпуреагпикозид А Пурпуреагликозид В
(Дезацетилдигиланид А) (Дезацетилдигиланид В)
^ (- глюкоза) ^
Дигитоксин Гитоксин
^ (-3 дигитоксозы) ^
Дигитоксигенин Гитоксигенин
II. Наперстянка шерстистая
Ланатозид А Ланатозид В Ланатозид С
(Дигиланид А) (Дигиланид В) (Дигиланид С)
^ | (- уксусная кислота) ^
Дезацетилдигиланид А Дезацетилдигиланид В Дезацетилдигиланид С
^ | (- глюкоза) ^
Дигитоксин Гитоксин Дигоксин
i(- 3 дигитоксозы)
,- ▼ n Т
Дигитоксигенин Гитоксигенин Дигоксигенин
III. Строфант Комбё
К-строфантозид
| (- глюкоза)
К-строфантин-|!
^ (- глюкоза)
К-строфантин-а (цимарин)
I (- цимароза) Строфантидин
IV. Ландыш Конваллязид
^ (- глюкоза)
Конваллятоксин
^ (- рамноза)
Строфантидин
Схема 14.1. Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша.
• строфанта Комбё (Strophanthus Kombe) — строфантин К1;
• ландыша (Convallaria) — коргликон;
• горицвета (Adonis vernalis) — настой травы горицвета.
Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала приведены в табл. 14.12. Наибольший интерес представляют индивидуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевти-ческом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение стано-
Таблица 14.1. Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды
Растение |
Части растения, используемые для изготовления препаратов |
Препараты |
Сердечные гликозиды, содержащиеся в новогаленовых препаратах и препаратах индивидуальных гликозидов |
|
простые, галеновы и настои |
ново галеновы и индивидуальных гликозидов
|
|||
Наперстянка (Digitalis): пурпуровая (purpurea) ржавая (ferruginea) шерстистая (lanata) |
Листья « « |
Порошок Экстракт |
Дигитоксин Гитоксин Кордигит Дигален-нео i Лантозид J Дигоксин Целанид |
Дигитоксин Гитоксин Дигитоксин и гитоксин Дигитоксин, гитоксин и дигоксин Дигоксин Лантозид С (дигиланид С) |
Строфант гладкий (Strophanthus gratus) Строфант Комбё (Strophanthus Kombe) |
Семена « |
|
Строфантин G (уабаин) Строфантин К |
Строфантин G К-строфантин К-строфантозид |
Ландыш (Convallaria) |
Трава (листья и соцветия) |
Настойка |
Коргликон |
Конваллязид Конваллятоксин |
Горицвет (адонис весенний, черногорка) (Adonis vernalis) |
Трава |
Настой Экстракт |
Адонизид |
Адонитоксин Цимарин |
Лук морской (Scilla maritima) |
Луковицы |
Настойка |
Сцилларен |
Сцилларен |
Рис. 14.1. Наперстянка пурпуровая - Digitalis purpurea L. (содержит первичные гликозиды наперстянки - пурпуреагликозиды А и В, которые в процессе высушивания растения превращаются во вторичные гликозиды - дигитоксин и гитоксин).
' Смесь гликозидов из семян строфанта Комбё (в основном В-строфантина К и К-строфантозида).
2 Более полную таблицу см. в 1-м и 2-м изданиях этого учебника (1980, 1981).
3 От греч. is (род. п. inos) — волокно, мускул, tropos — направление. -