Антиканцерогенные механизмы
Антиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов.
1) реакции инактивации канцерогенов: а) окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом, например, полициклических углеводородов; б) восстановление с помощью редуктаз микросом, например, аминоазокрасителей диметиламиноазобензола, о-аминоазотолуола; в) - диметилирование - ферментативное или неферментативное; г) конъюгация с глюкуроновой или серной кислотой с помощью ферментов (глюкуронидазы, сульфатазы);
2) элиминация экзо - и эндогенных канцерогенных агентов из организма в составе желчи, кала, мочи;
3) пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов сопровождающиеся их обезвреживанием;
4) образование антител против канцерогенов как гаптенов;
5) ингибирование свободных радикалов антиоксидантами.
Антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов - онкогенных вирусов:
1) ингибирование онкогенных вирусов интерферонами;
2) нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами.
Антиканцерогенные механизмы, действующие против физических канцерогенных факторов - ионизирующих излучений.
реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов (антирадикальные реакции) и перекисей - липидных и водорода (антиперекисные реакции), являющиеся, по-видимому, “медиаторами”, через которые ионизирующее излучения, по крайней мере отчасти, реализуют свое опухолеродное влияние. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются витамином Е, селеном, глютатион-дисульфидной системой (состоящей из восстановленного и окисленного глутатиона), глутатион-пероксидазой (расщепляющей перекиси липидов и водорода), супероксиддисмутазой, которая инактивирует супероксидный анион-радикал (О2), каталазой, расщепляющей перекись водорода.
Антитрансформационные механизмы
ингибируют трансформацию нормальной клетки в опухолевую, к ним относятся:
1) антимутационные механизмы, являющиеся функцией клеточных ферментных систем репарации ДНК, устраняющих повреждения, “ошибки” ДНК (генов) и поддерживающих благодаря этому генный гомеостаз;
2) антионкогенные механизмы, являющиеся функцией клеточных генов - антагонистов онкогенов и поэтому названные антионкогенами. Действие их сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки. О наличии антионкогенов в нормальных клетках свидетельствуют опыты группы Э.Станбридж и сотрудников. Они ввели нормальную хромосому (11-я пара из клетки человека) в клетку опухоли Вильямса. В результате опухолевые клетки подверглись трансформации в нормальные клетки. В качестве косвенного аргумента в пользу антионкогенов называют отсутствие такого гена (так называемого Rb-гена) в 13-й паре хромосом в клетках ретинобластомы и в их нормальных предшественниках - клетках сетчатки.
Антицеллюлярные механизмы
Эти механизмы включаются с момента образования первых опухолевых клеток. Они направлены на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Факторами, инициирующими включение антицеллюлярных механизмов, являются антигенная и “клеточная” чужеродность опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных механизмов: иммуногенные и неиммуногенные.
1. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы являются функциями иммунной системы, осуществляющей так называемый иммунологический надзор за постоянством нормального антигенного состава тканей и органов организма. Они делятся на специфические и неспецифические.
Специфические иммуногенные механизмы. К ним относятся: цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток:
а) иммунными Т-лимфоцитами-киллерами;
б) иммунными макрофагами с помощью секретируемых ими факторов: макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей.
в) К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к иммуноглобулинам и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, покрытых IgG.
Неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относятся: неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование роста и лизис опухолевых клеток:
а) НК-клетками (натуральными киллерами), являющимися, как и К-лимфоциты, разновидностью лимфоцитов, лишенных характерных маркеров Т- и В-лимфоцитов;
б) неспецифически активированными (например, под влиянием митогенов, ФГА и др.) Т-лимфоцитами;
в) неспецифически активированными макрофагами ( например, под влиянием БЦЖ или бактерий, эндотоксинами, особенно липополисахаридом из грамотрицательных микроорганизмов) с помощью секретируемых ими фактора некроза опухолей (ФНО) интерлейкина -1, интерферона и др.;
г) “перекрестными” антителами.
2. Неиммуногенные антицеллюлярные факторы и механизмы. К ним относят:
фактор некроза опухолей. Продуцируется моноцитами и тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками. Вызывает деструкцию и гибель опухолевых клеток.
интерлейкин –1. Механизм антибластомного действия ИЛ-1 связан со стимуляцией К-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, синтезом ИЛ-2, который в свою очередь стимулирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), активацией макрофагов, образованием у-интерферона и, возможно, отчасти посредством пирогенного действия.
аллогенное торможение. Применительно к опухолевым клеткам это подавление жизнедеятельности и уничтожение их окружающими нормальными клетками. Аллогенное торможение обусловлено цитотоксическим действием антигенов гистонесовместимости метаболитов и различием поверхности мембран.
кейлонное ингибирование. Кейлоны - тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых.
канцеролиз, индуцированный липопротеинами. Канцеролиз - растворение опухолевых клеток. Фракция а1-липопротеидов оказывает специфическое онколитическое действие. На ауто-, гомо- и гетерологичные нормальные клетки эта фракция не оказывает литического влияния.
контактное торможение. Полагают, что в реализации феномена контактного торможения принимают участие циклические нуклеотиды-циклический аденозин-3,5-ионофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин - 3,5-монофосфат (цГМФ). Увеличение концентрации цАМФ активирует контактное торможение. Напротив, цГМФ тормозит контактное торможение и стимулирует деление клеток.
Лаброцитоз. Канцерогенез сопровождается местным увеличением числа лаброцитоз (тучных клеток), продуцирующих гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности клеток опухоли (фиксированных и циркулирующих в крови). Это препятствует развитию метастазов благодаря торможению превращения ракового клеточного эмбола в клеточный - тромбоэмбол.
регулирующее влияние гормонов.
В связи с изложенным возникает вопрос: почему несмотря на столь мощные противоопухолевые механизмы опухоль способна развиваться в организме?
Происходит это потому, что причины, вызывающие опухоли, одновременно (задолго до развития опухоли) обусловливают иммунодепрессию. Следует отметить, что иммунодепрессия, возникшая вне связи с действием канцерогенов, например, наследственная Т-иммунная недостаточность (при синдроме Вискотта - Олдрнча и др.), а также приобретенная (используемая при пересадке органов или развивающаяся при лечении цитостатиками) резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50- 100 раз. Препятствует уничтожению и, напротив, способствует сохранению опухолевых клеток и ряд других феноменов: антигенное упрощение; реверсия антигенов - появление эмбриональных белков -антигенов, к которым в организме имеется врожденная толерантность; появление особых антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов и названных “ блокирующими” антителами.