2. Микро и макроангиопатии при сд

Диабетические макроангиопатии (МА) являются довольно частой патологией у больных сахарным диабетом (СД), основной причиной их смертности и инвалидизации. В настоящее время эту группу осложнений принято называть "диабетической макроваскулярной болезнью".

Этиология и патогенез

Повышенный риск развития кардиоваскулярных заболеваний у больных диабетом обусловлен рядом причин. Их принято делить на неспецифические - артериальная гипертензия (АГ), ожирение, курение, гиподинамия, гиперлипидемия и наследственность - и специфические - хроническая гипергликемия, гиперинсулинемия, изменение реологических свойств крови и архитектоники сосудов, микроальбуминурия и нарушение адаптационного ответа клеток в условиях ишемии. Очевидно, что взаимодействие факторов обеих групп существенно ускоряет развитие атеросклероза, являющегося морфологическим субстратом МА.

Патогенетические механизмы, лежащие в основе развития МА до конца не выяснены.

Хроническая гипергликемия (см. схему), по-видимому, является важным компонентом для формирования ангиопатий. Известно, что гипергликемия вызывает неферментативное гликозилирование белков с образованием промежуточного соединения, названного продуктом Амадори. В дальнейшем продукт Амадори подвергается медленному и необратимому преобразованию в сложные соединения, которые обнаруживаются в соединительной ткани сосудов, фосфолипидном компоненте ЛПНП и в составе утолщенных базальных мембран. При этом образуются свободные радикалы, обладающие мощной окислительной активностью. Все это ведет к повышению проницаемости и снижению эластичности сосудов, изменению функции энзимов и обмена липопротеидов. Гликозилированные ЛПНП легко окисляются и имеют большое сродство к макрофагам, что приводит к образованию "пенистых клеток", являющихся основным элементом атерогенеза.

Нарушается и свертывающая система крови, что проявляется в повышении активности тромбоцитов, гиперфибринемии и увеличении факторов V, VII, VIII, снижается фибринолитическая активность крови. Существенно нарушается баланс между соотношением вазодилататоров (NO, PG12) и вазоконстрикторов (ТхА2). Перечисленные механизмы приводят к образованию микротромбов, вызывая нарушения микроциркуляции и окклюзии артерий.

Особенности клинической картины

Поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов у больных диабетом приводит к патологии соответствующей локализации.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смертности у больных диабетом. Клинические проявления ИБС при СД имеют свои особенности:

• одинаковая частота развития ИБС у мужчин и у женщин;

• высокая частота развития "атипичных" форм ИБС (безболевые, аритмические и другие варианты) и инфаркта миокарда, и как следствие - высокий риск "внезапной коронарной смерти";

• высокая частота постинфарктных осложнений: кардиогенный шок, тромбоэмболическне осложнения, образование острых и хронических аневризм, нарушение ритма и проводимости, застойная сердечная недостаточность;

• высокий риск возникновения повторных инфарктов миокарда;

• увеличение смертности от инфаркта миокарда в 2 раза по сравнению с больными, не страдающими диабетом.

Ишемическая болезнь мозга наблюдается у 40-50% больных ИНСД и несколько реже - у пациентов с ИЗСД. Наиболее часто у больных СД наблюдаются ишемические инфаркты головного мозга. Важная роль в возникновении церебральных осложнений отводится артериальной гипертензии и микроальбуминурии. У таких больных риск развития инсультов возрастает в 2-3 раза.

Поражение периферических сосудов нижних конечностей - частое и выраженное проявление СД, клинически проявляющееся перемежающейся хромотой и ишемической стопой. Частота перемежающейся хромоты у больных диабетом мужчин в 4 раза, а женщин - в 6 раз превышает таковую в общей популяции. Обструкция артерий нижних конечностей вызывает сильную боль в икрах, бедрах и иногда в ягодицах, провоцируемую физической нагрузкой. При резком нарушении кровотока может наступить некроз тканей стоп и голеней, что ведет к развитию гангрены. Менее выраженные нарушения кровотока сочетаются с диабетической нейропатией и инфекцией, что ведет к хроническому изъязвлению, приводящему к деструкции костей и мягких тканей.

Микроангиопатия — характерное осложнение длительно текущего и плохо компенсированного сахарного диабета. Микроангиопатия представляет собою генерализованное дегенеративное повреждение мелких сосудов, в основном капилляров, а также артериол и венул. Наиболее интенсивно поражаются капилляры почечных клубочков (нефропатия), сетчатки глаза (ретинопатия), нервов (полинейропатия).

Патологические изменения при микроангиопатии

Общим для этого тина изменений сосудов являются утолщение базальной мембраны капилляров (за счет избыточного синтеза коллагена IV типа, протеогликанов, фибронектина, ламинина), отложение в стенку сосуда PAS-положительных веществ (гликопротеинов, гликозоаминогликанов), гиалиноз стенок артериол, тромбообразование в микроциркуляторном русле (в связи с повышенной агрегацией тромбоцитов), появление аневризм капилляров, пролиферация эндотелия и перителия, а также расширение и тромбозы венул. Коллаген, фибронектин и ламинин являются важнейшими компонентами базальной мембраны капилляров, которые отвечают за ее структуру, заряд и селективную проницаемость: протеогликаны участвуют в барьерной функции и задерживают фильтрацию плазменных белков. Изменения структурных свойств базальнои мембраны, заряда и проницаемости обусловливают нарушения ее функций при сахарном диабете.

Причинами микроангиопатии являются нарушения всех видов обмена, изложенные ранее, среди которых особое значение придают следующим:  1) гликозилированию белков, гипоксии тканей в связи с избытком гликозилированного гемоглобина;  2) усилению сорбитолового пути окисления глюкозы;  3) дисфункции эндотелия со снижением продукции оксида азота, простациклина, антитромбина 3 и повышением уровня тромбоксана и эндотелина, что вызывает спазмирование сосудов и повышение агрегации тромбоцитов;  4) активации ренин-ангиотензиновой системы;  5) снижению синтеза белка;  6) активизации перекисного окисления липидов.  С гиперпродукцией эндотелием факторов роста связывают избыточный синтез коллагена, гликопротеинов и утолщение базальной мембраны капилляров.

В условиях гипергликемии активируется сорбитоловый путь окисления глюкозы — в первую очередь в нейронах и в эндотелиальных клетках. Увеличенное содержание сорбитола в нейронах приводит к подавлению синтеза важнейшего компонента миелина — миоинозитола и снижает активность Nа+К+-АТФазы, что приводит к нарушениям в проведении нервного импульса. Накопление сорбитола в эндотелии также ведет к его дисфункции.

Неферментативное гликозилирование белков в условиях гипергликемии приводит к образованию гликозилированных форм гемоглобина, альбумина, липопротеидов, коллагена, белков хрусталика глаза с нарушением их функции и утилизации. Гликозилированные липопротеиды не распознаются соответствующими рецепторами, что приводит к удлинению времени их циркуляции в сосудистом русле. Гликозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к действию коллагеназы, что приводит к его избыточному накоплению в базальной мембране капилляров и в коже больных. Связывание гликозилированных белков с рецепторами на макрофагах и эндотелиальных клетках стимулирует секрецию цитокинов, факторов свертывания, что ведет к избыточному тромбообразованию, спазму сосудов, нарушениям кислородного снабжения тканей. Активация глюкуронатного пути окисления глюкозы приводит к усиленному образованию гликозаминов с последующим их отложением в стенку сосудов.

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № 45

1.Шок (от англ. shock — удар) — остро развивающийся синдром, ха­рактеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нут- ритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и про­являющийся тяжелыми нарушениями функций организма.

При шоке в связи с активацией сим- патикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и об­мена веществ в тканях, получивших название шок-специфических. Например, при потере крови вначале может раз­виться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация процесса в шок.При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При шоках созна­ние спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случа­ях развития.

По этиологии различают следующие виды шоков:геморрагический; травматический; дегидратационный; ожоговый; кардиогенный; септический; анафилактический.

Первый (вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадрена- ловой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущи­ми патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря кро­ви) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систе­му активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раздражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом акти­вации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вы­зывают сокращение сосудов, имеющих выраженную <а1рИа>-адреноре- цепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нут- ритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокра­щаются. Происходит централизация кровообращения-сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и под­держивается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения первого типа компенса­торно-приспособительных механизмов.

Возникает гипоксия. Это включает второй (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение со­судов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные тка­ни, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капил­лярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапил- лярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капил­лярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шок- специфические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Ре­зультатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уров­не сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент при­водит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови.

При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и соотношение различных видов образующихся биологически активных веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития мик- роциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зави­сит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослаб­ление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение.

Геморрагический шок. Возникает при наружных (ножевое, пуле­вое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни, опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс, гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирова­ния тканей.

Травматический шок. Возникает при тяжелых травмах органов брюшной и грудной полостей, опорно-двигательного аппарата, сопровож­дающихся даже минимальными кровопотерями. Увеличение кровопоте­ри в этих случаях утяжеляет развитие шока. В его течении выделяют эрек- тильную и торпидную стадии. В эректильной стадии отмечаются речевое и двигательное возбуждение, бледность кожных покровов, тахикардия, временное повышение кровяного давления. Эти признаки в значитель­ной мере связаны с активацией симпатикоадреналовой системы.

Дегидратационный шок. Возникает как следствие значительной дегидратации в связи с потерей жидкости и электролитов. При экссуда- тивных плевритах, кишечной непроходимости, перитоните жидкость из сосудистого русла переходит в соответствующие полости. При неукро­тимой рвоте и сильной диарее жидкость теряется наружу. Следствием является развитие гиповолемии, которая и играет роль ведущего патоге­нетического звена. Дополнительным действующим фактором нередко служит инфекционный процесс.

Ожоговый шок. Возникает при обширных и глубоких ожогах, охва­тывающих более 15 % поверхности тела, а у детей и пожилых лиц — даже при меньших площадях. При этом уже в первые 12—36 ч резко увеличи­вается проницаемость капилляров, особенно в зоне ожога, что ведет к значительному выходу жидкости из сосудов в ткани. Большое количество отечной жидкости, главным образом в месте повреждения, испаряется. При ожоге 30 % поверхности тела у взрослого больного теряется с испа­рением до 5—6 л в сутки, а объем циркулирующей крови падает на 20— 30 %. Ведущими патогенетическими факторами становятся гиповолемия, болевое раздражение, выраженное повышение проницаемости сосудов.

Септический (синоним: эндотоксиновый) шок. Возникает как ос­ложнение сепсиса. Отсюда название «септический». Поскольку главным повреждающим фактором являются эндотоксины микроорганизмов, этот шок называют также эндотоксиновым. Введением соответствующих доз эндотоксинов животным можно получить многие изменения, возникаю­щие при септическом шоке у людей. Наиболее частой причиной сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, клеб- сиелла и др.), а также стрептококки, стафилококки, пневмококки и мно­гие другие. Обычно сепсис развивается на фоне существующего инфек­ционного заболевания или первичного септического очага (холангит или пиелонефрит с обструкцией мочевыводящих путей, перитонит и др.), из которого в организм поступают микроорганизмы и их токсины. В связи с этим сепсис как таковой не является отдельной нозологической единицей, а представляет собой особую форму ответа организма, которая может раз­виться при многихинфекционных процессах и заболеваниях. Условием его развития является недостаточность противоинфекционных защитных ме­ханизмов организма — неспецифических и специфических (иммунных).

При обычном развитии инфекционного процесса вначале мобили­зуются главным образом неспецифические защитные механизмы, наи­высшее развитие вторых проявляется в виде реакции острой фазы. Их включение осуществляется секрецией макрофагами и рядом других кле­ток группы провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли — ФНО-а). Эти же цитокины совместно с ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-15 ак­тивируют иммунные механизмы защиты.

При успешном очищении организма от инфекционных антигенов усиливается образование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста — ТФР-(3, анта­гонисты ИЛ-1 и ФНО), и снижается образование провоспалительных ци­токинов, а также нормализуется функция неспецифических и иммунных механизмов.

Нарушение баланса между провоспалительными и противовоспа­лительными цитокинами снижает активность защитных механизмов и при­водит к развитию сепсиса. Одним из механизмов его развития является несоответствие микробной нагрузки возможностям фагоцитарной сис­темы, а также эндотоксиновая толерантность моноцитов в связи с из­быточным образованием противовоспалительных цитокинов — ТФР-(3, ИЛ-10 и простагландинов группы Е₂. Чрезмерная продукция макрофага­ми ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 может способствовать переводу сепсиса в сеп­тический шок. Известно, что ФНО повреждает эндотелий сосудов и вы­зывает развитие гипотензии. В экспериментах на интактных животных введение рекомбинантного ФНО-а приводило к появлению изменений, характерных для септического шока, а введение инфицированным живот­ным моноклональных Ат к ФНО-а предотвращало смертельный исход. У людей с развивающимся септическим шоком введение рекомбинантно­го к рецепторам антагониста ИЛ-1, конкурирующего с ИЛ-1 за его рецеп­тор, значительно снижало число смертельных исходов. Клинически сеп­тический шок характеризуется лихорадкой, потрясающим ознобом с обильным потоотделением, тахикардией, тахипноэ, бледной кожей, быст­ро прогрессирующей недостаточностью кровообращения, развитием гипотензии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания кро­ви, что сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови, недоста­точностью функций печени и почек.

Ведущие патогенетические звенья септического шока: увеличение потребности организма в доставке тканям кислорода. Это вызывается лихорадкой (усиление обменных процессов), уси­лением работы органов дыхания (тахипноэ), ознобом (усиление ра­боты скелетной мускулатуры), увеличением работы сердца — сер­дечный выброс увеличивается в 2—3 раза. Затем наблюдается снижение общего периферического сопротивления сосудов; снижение оксигенации крови в легких и недостаточное извлечение кислорода из крови тканями. Оксигенация снижена в связи с цирку- ляторными нарушениями в малом круге, вызванными микротром­боэмболией, агрегацией тромбоцитов на стенках сосудов, а также нарушением вентиляционно-перфузионных отношений в легких из-за развития ателектазов, пневмоний, отека. Причины недоста­точного извлечения кислорода из крови: резкое усиление шунтового кровотока в тканях;

на ранних стадиях респираторный алкалоз в связи с тахипноэ и вызванный этим сдвигом кривой диссоциации оксигемогло- бина влево; 3. активация эндотоксинами протеолитических систем в биологичес­ких жидкостях (калликреин-кининовая, комплемента, фибринолити- ческая) с образованием продуктов с выраженным биологическим действием.