39. Аутоиммунные расстройства. Иммунологическая толерантность.

АУТОИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА

В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантигенов). Аутоантигены подразделяются на обычные (к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, из которых построен человеческий организм), «секвестрированные» (они присутствуют в тканях, недоступных для лимфоцитов, таких, как мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники) и модифицированные (т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (например, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрестно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (в частности, антигенам β-гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных против аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:

• естественные или физиологические (их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные ткани);

• антитела-«свидетели» (они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоантигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);

• агрессивные или патогенные (они способны вызывать повреждение тканей, против которых направлены).

Само по себе наличие аутоантигенов, большинства аутоантител и аутореагирующих лимфоцитов не является патологическим явлением. Однако при наличии ряда дополнительных условий может запускаться и постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, который способствует развитию иммунного воспаления с деструкцией вовлеченных тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в конечном счете приводит к утрате функции соответствующего органа. Важнейшими дополнительными условиями включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:

• хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

• проникновение возбудителей с перекрестно реагирующими антигенами;

• наследственные или приобретенные молекулярные аномалии строения важнейших структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлеченные в контроль апоптоза);

• индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вялотекущему характеру воспаления;

• пожилой возраст.

Таким образом, аутоиммунный процесс - это иммунное воспаление, направленное против нормальных (неизмененных) антигенов собственных тканей и обусловленное образованием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов (т.е. аутосенсибилизацией).

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа: индуктивный и эффекторный.

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической аутотолерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерантности: клональная делеция, клональная анергия и иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.

Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции путем апоптоза Т-лимфоцитов (в тимусе) и В-лимфоцитов (в костном мозгу), имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также формацентральной толерантности, которая характерна, главным образом, для В-клеток, имеющих BCR к растворенным аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты нередко избегают негативной селекции и при наличии дополнительных условий могут активироваться. Этому могут способствовать проникновение патогенов с перекрестными антигенами или поликлональными активаторами, сдвиг цитокинового профиля в сторону ТЫ, затяжной воспалительный процесс с поступлением в кровь и ткани множества медиаторов, которые могут модифицировать аутоантигены в очаге и др. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лимфоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тh2. Если не происходит включение механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) - это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, кодирующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая проявляется лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для аутоиммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионовым инфекциям, которые, вероятно, могут модифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул. В последнее время исследуется роль ТЫ7 в развитии аутоиммунных болезней.

Одним из центральных аспектов патогенеза аутоиммунных болезней является наличие каких-либо молекулярных аномалий..

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники); к таким патологиям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме тканевых барьеров) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуногенности (дефицит Тп2-цитокинов, присутствие адъювантов и т.д.), включается аутоиммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким (II, III, IV или V) типам гиперчувствительности по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs:

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, вульгарная пузырчатка, хроническая идиопатическая крапивница, тяжелая миастения (myasthenia gravis), аутоиммунный тиреоидит и др.;

III тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и

др.;

IV тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;

V тип: иммуноопосредованный сахарный диабет I типа, болезнь Грейвса и др.

Реакции гиперчувствительности, развивающиеся по V (антирецепторному) типу, являются вариантом аутосенсибилизации, обусловленной формированием антител к компонентам клеточной поверхности (рецепторам), не обладающих комплементсвязывающей активностью. Результатом взаимодействия антител, направленных против антигенов-рецепторов, участвующих в физиологической активации клетки, является стимуляция клеток-мишеней. Такие реакции отмечаются при воздействии на клетку антител к рецепторам гормонов. Наиболее ярким их примером является образование тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов, взаимодействующих с антигенными структурами рецептора тиреотропного гормона

(ТТГ), при болезни Грейвса1 (диффузный токсический зоб - ДТЗ).

Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней.

Класс А. Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлеченности одного или нескольких органов в этом классе выделяют органоспецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочнокишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы).

Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь).

Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии).

Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.).

Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика основана на выявлении специфических аутоантител и аутореактивных Т-лимфоцитов (табл. 8-5), гистологических и иных специальных исследованиях.

Лечение аутоиммунньгх болезней связано с попытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимедиаторных препаратов, включая кортикостероиды, а также генной терапией.

Иммунологическая толерантность

Иммунологической толерантностью называют отсутствие специфического иммунного ответа на собственные антигены организма (аутоантигены).

В период внутриутробного развития фрагменты аутоантигенов могут заноситься в тимус с током крови. В тимусе происходит встреча функционально незрелых тимоцитов, уже имеющих антигенраспознающие рецепторы, с антигенпредставляющими клетками, несущими на поверхности аутологичные пептиды. Для незрелого тимоцита связывание его антигенрас-познающего рецептора с аутологичным пептидом служит сигналом апо-птоза (гибели) или превращения в «анергичную» клетку, не способную в дальнейшем активироваться при контакте с данным антигеном. Приобретенная во внутриутробный период развития организма иммунологическая толерантность сохраняется на протяжении всей жизни.

Механизмы, контролирующие иммунную систему

Количественные характеристики популяций и субпопуляций клеток иммунной системы и их функциональная активность находятся под гормональными цитокиновым контролем.

Гормональный контроль

Влияние нейроэндокринной системы на иммунную систему может быть прямым или опосредованным. Прямой контроль осуществляется путем связывания нейромедиаторов или гормонов с соответствующими рецепторами на клетках иммунной системы. Контроль может быть опосредован влиянием нейромедиаторов и гормонов на стромальные клетки органов иммунной системы. Клетки иммунной системы имеют рецепторы, позволяющие им получать сигналы от многих гормонов и нейромедиаторов: кортикосте-роидов, инсулина, гормона роста (соматотропин), эстрадиола, тестостерона, b-адренергических агентов, ацетилхолина, эндорфинов и энкефалинов.

Секреция глюкокортикоидов в ответ на стресс, который нередко сопутствует иммунному ответу, играет роль регуляции по механизму обратной связи. Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-альфа, секреция которых сопутствует клеточному иммунному ответу, стимулируют продукцию глюкокортикоидов через гипоталамус-гипофизарно-надпочечниковую систему. Это ведет к подавлению активности клеточного иммунного ответа.

Глюкокортикоиды, являющиеся физиологическими регуляторами иммунного ответа, влияют на разные функции лимфоцитов и антигенпрезен-тирующих клеток: на рециркуляцию лимфоцитов, на адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, на продукцию цитокинов и количество цито-киновых рецепторов на клетках.

Глюкокортикоиды действуют на клетки, формируя комплексы с соответствующими внутриклеточными рецепторами, которые препятствуют транскрипции отдельных генов, в том числе генов, ответственных за продукцию цитокинов. В концентрациях, превосходящих физиологический уровень, глюкокортикоиды блокируют транскрипцию многих цитокинов: туморнекротизирующего фактора, гамма-интерферона, интерлейкинов-1, -2, -5, -6, -12. В то же время глюкокортикоиды индуцируют продукцию Т-лимфоцитами ингибирующих цитокинов: трансформирующего ростового фактора-бета и интерлейкина-10. С нарушениями продукции и рецепции цитокинов связаны противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды способны влиять на характер иммунного ответа: усиливать синтез цитокинов, характерных для Th2, потенцировать эффекты интерлейкина-4. Разная чувствительность субпопуляций Thl и Th2 к глю-кокортикоидам связана с различиями количества гормональных рецепторов у этих клеток. Под влиянием ИЛ-4 в сочетании с ИЛ-2 у лимфоцитов повышается количество рецепторов для глюкокортикоидов, а под влиянием гамма-интерферона количество рецепторов для глюкокортикоидов снижается. Так, дифференцировка лимфоцитов в отсутствие ИЛ-4, в присутствии высокой концентрации гамма-интерферона приводит к созреванию Thl, резистентных к глюкокортикоидам.

У отдельных индивидуумов генетически детерминирован высокий уровень стресс-индуцированной продукции глюкокортикостероидов. Повышенная чувствительность этих индивидуумов к внутриклеточно паразитирующим патогенным агентам объясняется низким уровнем клеточного иммунного ответа, подавленного в присутствии повышенного уровня глюкокортикостероидов .

Стимулирующим действием эстрогенов на иммунную систему объясняют более высокую устойчивость женщин к инфекциям и более высокую частоту аутоиммунных заболеваний среди женщин по сравнению с мужчинами. С возрастным снижением продукции андрогенного гормона дегид-роэпиандростерона, сопряженным с повышением продукции цитокина ИЛ-6, связывают состояние возрастного иммунодефицита у людей старше 60 лет.

Тироксин стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Соматотропин оказывает прямое митогенное действие на Т-лимфоциты.

Эффекты многих гормонов опосредованы их влиянием на секрецию гормонов тимуса: глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены подавляют ее, а пролактин, СТГ и прогестерон — стимулируют (табл. 8.6).

Лимфоциты имеют В-адренергические рецепторы и получают сигналы от соответствующих медиаторов: норадреналина и неироксина, которые угнетают пролиферацию лимфоцитов, стимулируя их дифференцировку. Ацетилхолин и холинергические стимулы, напротив, усиливают пролиферацию лимфоцитов. Холинергические влияния в тимусе способствуют накоплению и эмиграции тимоцитов. Таким образом, проявляется альтернативный характер адренергических и холинергических эффектов нервной системы в отношении иммунной системы.

Свидетельствами нейроэндокринной регуляции иммунной системы могут служить: зависимость иммунологических функций от циркадных ритмов, иммуномодулирующие эффекты гипноза, возможность условно-рефлекторной стимуляции или угнетения иммунного ответа.