Лекция №

ДИУРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

План лекции

1. Механизмы мочеобразования;

2. Классификация мочегонных средств;

3. Фармакология осмотических диуретиков;

4. Фармакология петлевых диуретиков;

5. Фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков;

6. Фармакология калийсберегающих диуретиков.

Мочегонные средства (диуретики) –

лекарственные препараты, специфически действующие на почки и ускоряющие

выведение из организма воды и солей, преимущественно, натрия.

Изменения объема жидкостей организма и нарушения их электролитного состава зачастую являются серьезными клиническими проблемами и порой приобретают жизнеопасный характер (например, отек мозга, легких).

Мочегонные средства (диуретики) –

лекарственные препараты, специфически действующие на почки и ускоряющие

выведение из организма воды и солей, преимущественно, натрия.

Диуретики применяют для лечения отеков, артериальной гипертензии, для ускорения выведения ядов из организма. Повышение диуреза мочегонными средствами связано с их прямым влиянием на мочеобразование.

Механизмы мочеобразования

В почках содержится около 1 млн. нефронов, в которых осуществляется образование мочи путем фильтрации, реабсорбции и секреции. Нефрон состоит из сосудистого клубочка, капсулы и канальциевого аппарата. В последнем выделяют проксимальный извитой каналец, петлю Генле, состоящую из нисходящего и восходящего сегмента, дистальный извитой каналец и собирательную трубочку.

Первичная моча образуется путем фильтрации плазмы крови. Через поры мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы не фильтруются крупные белки, вещества, связанные с ними, и липиды. Фильтрационное давление представляет собой разность гидростатического давления крови в капиллярах клубочков и онкотического давления недиффундированной части плазмы и давления в капсуле (70 - (30+20)=20 мм рт. ст.). Колебания АД не влияют на величину фильтрационного давления. За сутки у человека образуется 170-180 л первичной мочи.

Процессы реабсорбции и секреции осуществляются в канальцевом аппарате почек. Эпителий канальцев обладает полярностью: апикальная мембрана (обращена в просвет канальца к первичной моче) заряжена отрицательно, а базальная (обращена в сторону интерстиция) - положительно. Полярность возникает из-за различного электролитного состава интерстиция и просвета канальца. Известно, что содержание а⁺ в интерстиции больше, чем в просвете, а в последнем, в свою очередь, больше, чем в клетках эпителия канальцев. Указанный градиент концентраций а играет важную роль в процессе реабсорбции. Так, а⁺ из просвета канальца пассивно диффундирует в клетку эпителия, откуда активно перекачивается в интерстиций с помощью натрий-калиевого насоса (3а⁺ против электрохимического градиента выводятся в интерстициальную жидкость в обмен на возвращение в клетку 2К⁺).

В проксимальных извитых канальцах на апикальной мембране работают механизмы, облегчающие поступление а⁺ из просвета в клетки эпителия.

Карбангидразный механизм.

С помощью а⁺, Н⁺- обменника а⁺ из просвета проксимального канальца через апикальную мембрану пассивно поступает в клетку, в обмен на ион Н⁺ (антипорт - облегченная диффузия ионов с одинаковым зарядом в противоположных направлениях с помощью общего белка - переносчика)

а⁺, К⁺ - АТФаза выкачивает реабсорбированный а⁺ из клетки в интерстиций и возвращает ион К⁺.

Ион Н⁺, попавший в просвет канальца, взаимодействует с бикарбонатом с образованием угольной кислоты, которая распадается на СО₂ и Н₂О, легко проникающие через апикальную мембрану в клетку, где они с помощью карбангидразы вновь преобразуются в угольную кислоту.

Угольная кислота диссоциирует на ион Н⁺ и НСО₃^-, ион Н⁺ вновь обменивается на а⁺ через апикальную мембрану в интерстиций с помощью специфического транспортера, и пополняет щелочные резервы крови. Анион НСО₃^- и катион Na⁺ с помощью системы симпорта поступает в интерстиций. Симпорт - облегченная диффузия ионов с противоположными зарядами в одном наравлении общим белком - переносчиком.

Наряду с карбангидразными механизмами образования ионов Н⁺ существует еще сукцинатдегидрогеназный путь: при участии сукцинатдегидрогеназы янтарная кислота превращается в фумаровую с выделением водородных ионов, которые затем обмениваются на а⁺ при его реабсорбции.

Реабсорбция воды в проксимальном канальце осуществляется пассивно, она прямо пропорциональна реабсорбции соли в указанном отделе. В целом в проксимальных извитых канальцах реабсорбируется 65% первичной мочи. Оставшийся фильтрат становится изоосмотичным плазме и интерстициальной жидкости.

Из просвета тонкой части петли Генле пассивно всасывается вода. Реабсорбции солей здесь не происходит, → фильтрат становится гиперосмотическим.

Толстый сегмент восходящего колена петли Генле плохо проницаем для воды, однако в этом участке активно реабсорбируется аСl: ⁺, К⁺, 2Cl переносятся из просвета канальца через апикальную мембрану. а⁺, К⁺ - АТФаза через базальную мембрану выводит а⁺ в интерстиций и возвращает в клетку К⁺. К⁺ в избытке накапливается в клетке→ обратная диффузия К⁺ в просвет канальца→формирование в просвете положительного электрического потенциала, который создает движущуюся силу для реабсорбции Mg²⁺ и Са²⁺ из просвета по межклеточным путям в интерстиций. По мере продвижения по толстому сегменту восходящего колена петли Генле внутриканальцевая жидкость становится гипоосмотичной.

Всего в петле нефрона реабсорбируется 25% первичной мочи.

Дистальный извитой каналец плохо проницаем для воды. Здесь реабсорбируются ионы а⁺ и Cl⁺, которые сочетанно поступают из просвета через апикальную мембрану в клетки эпителия (симпорт)→ а⁺, К⁺, АТФ-аза переносит а из клетки через базальную мембрану в интерстиций, а К⁺ - из интерстиция в клетку.

В конечном участке дистальных канальцев секретируются в фильтрат ионы К⁺ (пассивно) и Н⁺ (активно), что, как и реабсорбция а⁺, регулируется альдостероном (он стимулирует реабсорбцию а→ ↑секреции К⁺ и Н⁺ ).

Эпителием дистальных канальцев реабсорбируются из просвета Са²⁺, затем он а⁺,Са²⁺ обменником выводится из клетки через базальную мембрану в интерстиций. Транспорт Са²⁺ регулируется паратиреоидином. В дистальных канальцах моча сохраняет гипоосмотичность, которая возникла в толстом отделе петли Генле.