Фармакологические эффекты:
1. Противовоспалительный. Связан со способностью ингибировать с помощью белка липокортина активность фермента фосфолипазы А2. Этот фермент участвует в гидролизе мембранных фосфолипидов, освобождая арахидоновую кислоту, являющуюся субстратом для синтеза провоспалительных медиаторов — простагландинов и лейкотриенов.
Таким образом, СПВС предупреждают выработку основных медиаторов, обеспечивающих экссудативную фазу воспаления.
Кроме того, они улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления и стабилизируют клеточные и субклеточные (лизосомальные) мембраны, что предупреждает выход агрессивных протеаз, способных индуцировать воспалительную реакцию, следовательно, препятствует альтерации и распространению воспалительного процесса.
За счет угнетения активности гиалуронидазы глюкокортикоиды способны тормозить стадию экссудации воспаления.
Тормозя пролиферацию соединительной ткани, подавляя синтез белков и процессы лимфопоэза, они способны угнетать фазу пролиферации.
Антипролиферативный эффект связан с ограничением миграции моноцитов в очаг воспаления и торможением деления фибробластов. Они также подавляют синтез мукополисахаридов и этим ограничивают связывание тканями воды и белков плазмы, попавших вместе с экссудатом в очаг ревматического воспаления.
Угнетают активность коллагеназы — протеолитического фермента, разрушающего интерстициальный коллаген и вызывающего деструкцию костей при ревматоидном артрите.
Итак, СП ВС подавляют все 3 фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию.
2. Иммунодепрессивный. Связан со способностью СПВС уменьшать количество ??-лимфоцитов (хелперов) в крови, что снижает их влияние на 5-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают синтез и увеличивают катаболизм компонентов комплементарной системы; блокируют ??-рецепторы для иммуноглобулинов и т.п.
При воспалении инфекционного генеза препараты глюкокортикоидов целесообразно сочетать с антимикробной терапией, учитывая их способность подавлять иммунную систему.
3. Пермиссивный.
Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено участием их в регуляции сосудистого тонуса, так как под их влиянием увеличивается количество рецепторов к физиологически активным веществам, повышается чувствительность сосудов к катехоламинам, что приводит к повышению артериального давления и снижению гиповолемии.
4. Метаболический. Глюкокортикоиды влияют на все виды обмена веществ: углеводный, белковый, жировой и минеральный.
Способствуют синтезу и отложению гликогена в печени и мышцах, повышают уровень глюкозы в крови за счет глюконеогенеза и снижают поступление глюкозы в клетки.
Утилизация аминокислот для глюконеогенеза приводит к торможению биосинтеза белка и усилению его катаболизма, что в конечном итоге способствует снижению регенераторных процессов, угнетению лимфоидной ткани и подавлению образования иммунных тел. Они повышают катаболизм мышечных белков, белков слизистых оболочек; уменьшают образование белка, связывающего кальций, соматомединов; вызывают атрофию тимуса и т.д. В то же время глюкокортикоиды способствуют синтезу ферментов печени, фибриногена, эритропоэтина, липомодулина, сурфактанта и т.п.
По-разному влияют и на жировой обмен: повышают липолиз жира на конечностях и, наоборот, способствуют его откладыванию в верхней части туловища и на лице.
За счет минералокортикоидной активности в эпителиальных клетках дистальных канальцев почек синтезируется пермеаза, фермент, задерживающий натрий и воду в организме. За счет минералокортикоидной активности глюкокортикоиды способствуют увеличению выведения кальция и калия.
Гидрокортизон повышает уровень глюкозы в крови, угнетает синтез белка, вызывает перераспределение жира. За счет минералокортикоидной активности задерживает натрий и воду, усиливает выделение калия и кальция, артериальное давление при этом повышается. Обладает противовоспалительным, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием. Способен угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу обратной связи), что сопровождается недостаточностью коры надпочечников, особенно при резкой отмене препарата.
Преднизолон по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза, меньше влияет на водно-солевой обмен, менее выражены и побочные эффекты.
Дексаметазон примерно в 30 раз активнее гидрокортизона со слабо выраженным действием на водно-солевой обмен.
Кратность назначения: гидрокортизона — 4 раза в день; преднизолона и метилпреднизолона — 2—3 раза в день; триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона — 1 раз в сутки.
Но синтетические глюкокортикоиды сильнее угнетают по принципу отрицательной обратной связи систему гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников.
Фторированные производные, не способные всасываться (флуоцинолона ацетонид, флуметазона нивалат), способны снижать сопротивляемость кожи и слизистых, что может привести к суперинфекциям, поэтому рационально сочетание их с антибиотиками: флуоцинолона ацетонид с неомицином (синафлар), флуметазон с неомицином (локакортен).
Показания к применению: болезнь Аддисона, надпочечниковая недостаточность; шок, коллапс, ИМ, астматический статус, отек легких, отек мозга, коматозное состояние, оказывают антитоксическое действие. Острый лейкоз, лимфома, миелома, БА, болезнь Крона, красная волчанка. Дополнительное средство при злокачественных новообразованиях.
Глюкокортикоиды также применяют для заместительной терапии при соответствующей эндокринной патологии.
Различают три вида глюкокортикоидной терапии:
— возмещающая;
— супрессорная;
— фармакодинамическая.
1. Возмещающая терапия. При надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды вводят с учетом их суточного ритма образования (2/3 дозы — в 7—8 ч утра и 1/3 — в 14—15 ч).
2. Супрессорная терапия. При врожденной дисфункции коры надпочечников — адрено-гениталъном синдроме (дефиците фермента 21-гидроксилазы) для:
1) уменьшения секреции АКТГ гипофизом и уменьшения секреции андрогенов надпочечниками. Обычно берут препараты с минералокортикоидной активностью — гидрокортизон. Назначают внутрь в 3—4 приема, причем большую часть препарата дают на ночь, чтобы по принципу отрицательной обратной связи предотвратить пик выброса АКТГ.
3. Фармакодинамическая терапия глюкокортикоидами. Этот вид терапии используют при лечении воспалительных и аллергических процессов.
Долговременная фармакодинаминеская терапия. Иногда используют для лечения заболеваний с хроническим течением. Продолжаться такая терапия может годами.
При этом используют дозы немного превышающие физиологические (2,5—10 мг/сут). Назначают внутрь с учетом циркадианного ритма освобождения глюкокортиковдов из надпочечников. Темпы отмены глюкокортикоидов при этом виде терапии очень медленные.
Во время лечения возможен переход от одного вида фармакодинамической терапии к другому.
Нежелательные эффекты: синдром Иценко—Кушинга; угнетение иммунитета и снижение резистентности к инфекционным заболеваниям; нарушение процессов регенерации, остеопороз, переломы; стероидная язвенная болезнь; ГБ, обострение СД; склонность к тромбообразованию; катаракта; тератогенность; задержка роста у детей, гиповитаминозы, так как глюкокортикоиды ускоряют биотрансформацию витаминов D, А, Е, Вс и других.
При длительном назначении - возможность угнетения функции надпочечников. При резкой их отмене возможны тяжелые нарушения жизнедеятельности вплоть до летального исхода. Поэтому отмену препаратов производят постепенно, медленно снижая их дозы.
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ - группа стероидных гормонов, преимущественно влияющих на водно-солевой обмен.
Классификация:
1. Естественные гормоны: альдостерон, 11-дезоксикортикостерон.
2. Синтетические препараты минералокортикоидов: дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА), дезоксикортикостерона триметилацетат.
Органы-мишени: эпителий дистальных канальцев нефрона, слюнные и потовые железы, слизистые оболочки ЖКТ, гладкая мускулатура сосудов.
Механизм действия. Проникают в клетки органов-мишеней и связываются со специфическим цитоплазматическим белком, образуя комплекс гормон — рецептор, который транспортируется в ядро, где соединяется с регуляторными белками, определяющими синтез нуклеиновых кислот и белков — переносчиков ионов. В результате повышается реабсорбция натрия в дистальном отделе нефрона; в слабой степени повышается секреция К+, Н+; повышается реабсорбция Na+ в потовых, слюнных железах, через слизистую ЖКТ; повышается поляризация мембран ГМ сосудов и их чувствительность к катехоламинам.
Показания: болезнь Аддисона; артериальная гипотензия с ортостатическими нарушениями; редко — миастения, адинамия.
Осложнения: отеки; повышение АД; гипокалиемия.
ПРЕПАРАТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ, ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ И АНТАГОНИСТЫ
Половые железы (семенники и яичники), а также желтое тело и плацента вырабатывают гормоны.
Женские половые гормоны: эстрогены, гестагены
КЛАССИФИКАЦИЯ ЭСТРОГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ:
Стероидные препараты естественных эстрогенов: эстрон (фолликулин), эстрадиола дипропионат
Стероидный полусинтетический препарат эстрогенов: этинилэстрадиол
Синтетический эстрогенный препарат нестероидной структуры: синэстрол
Органы, продуцирующие эстрогенные гормоны: фолликулы яичников; плацента.
Органы-мишени: влагалище, матка, маточные трубы, молочные железы, гипофиз, большинство клеток организма.
Физиологическая роль: половое созревание и развитие вторичных половых признаков; рост мускулатуры матки и развитие эндометрия.
Механизм действия. Эстрадиол проникает в клетку, где связывается с белком-переносчиком и поступает в ядро. Комплекс рецептор—гормон связывается с эстрогенэффекторными элементами гена, регулирует образование специфической и-РНК, повышает синтез белков.
Не уступая по активности природным, синтетические эстрогены более стойки, поэтому их можно применять перорально.
Показания: аменорея первичная и вторичная: дисменорея, климактерические нарушения; функциональные маточные кровотечения, эндометриоз; внутриутробная асфиксия плода; рак предстательной железы у мужчин; рак молочной железы — только у женщин старше 60 лет; составная часть контрацептивов.
Осложнения. Карцинома матки и молочной железы; гиперменорея; тошнота, рвота, анорексия; головная боль, головокружение, депрессия; отеки; повышение АД; тромбоэмболия; геморрагический синдром; аллергические реакции; холестаз; гиперпигментация; феминизация мужчин.