1) На этапе всасывания.

При введении per os взаимодействие детерминируют:

1. кислотность среды

2. прямое взаимодействие в ЖКТ

Тетрациклины взаимодействуют с кальцием, аллюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов. Холестирамин нарушает всасывание производных кислот, препаратов кальция, варварина, дигоксина, дигитоксина, жирорастворимых витаминов, триметоприма, клиндамицина, цефалексин, тетрациклина. Препараты железа лучше всасываются с витамином С. Препараты железа с карбонатами, тетрациклинами плохо всасываются.

3. моторика ЖКТ

Замедляют перистальтику: некоторые антидепрессанты, противогистаминные ЛС, фенотиазиновые антипсихотические, наркотические ЛС, повышают абсорбцию дигоксина, кортикостероидов, антикоагулянтов, снижают всасывание леводопы. Усиливают перистальтику и увеличивают эвакуацию из ЖКТ: метоклопрамид, слабительные. Снижают всасывание ЛС: фенобарбитал – гризеофульвина, аспирин – индометацина и диклофенака, ПАСК – рифампицина.

Способы контроля всасывания при парентеральном введении: местные анестетики + адреналин + фенилэфрин – снижается всасывание местных анестетиков

4. кишечная флора

5. изменение механизма всасывания

2) При распределении и депонировании:

1. прямое взаимодействие в плазме крови: гентамицин + ампициллин или карбенициллин – снижают активность гентамицина

2. конкурентное вытеснение из связи с альбуминами в плазме крови: индометацин, дигитоксин, варфарин связаны с белками крови на 90-98%, следовательно, повышение свободной фракции ЛС в два раза – резкое возрастание токсических эффектов; НПВС вытесняют: варфарин, фенитоин, метотрексат.

Детерминаты, определяющие клиническое значение такого взаимодействия:

• величина Vd (большая – нет проблем, малая - возможны)

• влияние одного ЛС вещества на активность механизмов транспорта через механизмы других ЛС: дозозависимо повышается транспорт ЛС – инсулин, АКТГ, ангиотензин, кинины и др.; инсулин повышает концентрацию изониазида только в легких, а концентрацию хлопромазина – только в ГМК.

3. вытеснение из связи с белками ткани: хинидин вытесняет дигоксин + снижает экскрецию почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина

3) В процессе метаболизма

ЛС могут повышать или снижать активность цитохрома Р450 и его ферментов {этанол повышает активность определенных изоферментов цитохрома}

Ингибиторы ферментов, часто вступающих во взаимодействие:

1. АБ: ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид, метронидазол

2. Сердечно-сосудистые препараты: амиодарон, дилтиазем, хинидин, верапамил

3. Антидепрессанты: флуоксетин, сертрален

4. Антисекреторные препараты: циметидин, омепразол

5. Антиревматические препараты: аллопуринол

6. Фунгициды: флуконазол, интраканазол, кетоконазол, миконазол

7. Противовирусные: индинавир, ретонавир, саквинавир

8. Другие: дисульфирам, вальпроат натрия

Препараты, дающие токсические эффекты при ингибировании МАО: адреномиметики, симпатомиметики, антипаркинсонические, наркотические анальгетики, фенотиазины, седативные, антигипертензивные диуретики, гипогликемические ЛС

4) в процессе выведения - более 90% ЛС экскретируются с мочой.

Влияние на рН мочи и на степень ионизации ЛС, на их липофильность и их реабсорбцию

1. взаимодействие во время пассивной диффузии: часть ЛС экскретируется в неизменном виде, часть ЛС ионизируется при рН мочи 4,6-8,2. Ощелачивание мочи клинически важно: отравления ацетилсалициловой кислотой или фенобарбиталом, при приеме сульфаниламидов (снижение риска кристаллурии), приеме хинидина. Повышение кислотности мочи: повышается экскреция амфетамина (имеет практическое значение для выявления этого ЛС у спортсменов)

2. взаимодействие в период активного транспорта: пробенезид + пенициллин повышает продолжительность движения пенициллина, пробенецид + салицилаты – устранение урикозурического действия пробенецида, пенициллин + СА – снижение экскреции пенициллина

Влияние состава мочи на экскрецию ЛВ:

Увеличение сахара в моче – увеличение экскреции: витамина С, хлорамфеникола, морфина, изониазида, глутатиона и их метаболитов.

б) фармакодинамическое –это взаимодействие ЛС, связанное с изменением фармакодинамики одного из них под влиянием другого {под влиянием тиреоидных гормонов усиливается синтез -адренорецепторов в миокарде и усиливается влияние адреналина на миокард}.

Примеры клинически значимых нежелательных синергичных взаимодействий:

НПВС + варварин – увеличение риска кровотечения

алкоголь + бензодиазепины – потенцирование седативного эффекта

ингибиторы АПФ + К+-сберегающие диуретики – увеличение риска гиперкалиемии

верапамил + -Адреноблокаторы – брадикардия и асистолия

Алкоголь является сильным индуктором микросомальных ферментов, приводит к развитию толерантности к ЛС (особенно к наркозным и снотворным средствам), увеличивает риск развития лекарственной зависимости.