Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз)
Существует «узкое» и «широкое» понятие системной склеродермии. Собственно системная склеродермия (ССД) — прогрессирующее заболевание с характерными изменениям: кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного трак та, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудов по типу облитерирующего эндартериолита [Гусева Н. Г., 1993].
Часто в последнее время (с 1988-89 гг) под ССД понимают склеродермическую группу болезней:
Классификация склеродермии
(склеродермическая группа болезней)
1) Системная склеродермия (ССД), или системный склероз (SSc):
а) диффузная (dSSc);
б) лимитированная (lSSc);
в) перекрестный (overlap-) синдром; ССД+ДМ, ССД+РА и др.
г) висцеральная.
2) Очаговая (ограниченная) склеродермия
а) бляшечная (morphea);
б) линейная (типа «удар саблей», гемиформа)
3) диффузный эозинофильный фасциит
4) склеродерма Бушке
5) Мультифокальный фиброз (локализованный системный склероз)
а) идиопатический:
б) индуцированный (лекарственный)
6) Индуцированная склеродермия:
а) химическая, лекарственная (кремниевая пыль, хлорвинил, органические растворители, блеомицин и др.);
б) вибрационная (ассоциированная с вибрационной болезнью);
в) метаболическая, наследственная (порфирия, фенилкетонурия. амилоидоз, синдромы Вернера и Ротмунда, склеромикседема и др.):
г) иммунологическая («адъювантная болезнь», хроническая реакция отторжения трансплантата);
д) паранеонластическая или опухоль-ассоциированная склеродермия.
Согласно современной классификации, ревматических болезней, ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани. По частоте занимает второе место вслед за системной красной волчанкой.
Распространенность. Первичная заболеваемость, по имеющимся статистическим данным, составляет 2,7—12 случаев на 1 млн. населения в год. ССД распространена по всему земному шару. Женщины болеют в среднем в 4-7 раз чаще, чем мужчины. Заслуживает внимания факт, что это соотношение значительно меняется в различных возрастных группах. Так, в возрасте 15-30 лет, т.е. в наиболее репродуктивный период жизни, оно равнялось 11:1, в возрасте 31-50 лет — 7:1, а в возрасте старше 50 лет.-2,7:1. Сравнение этих групп позволило выявить ряд клинических особенностей. В частности, при заболевании в детском и подростковом возрасте (ювенильная склеродермия) преобладали локализованное поражение кожи и гемиформа, суставная патология с формированием контрактур, тенденция к хроническому течению; у некоторых детей по мере их роста висцеральная патология регрессировала, что частично может быть связано с проводившейся терапией. И, наоборот, больные с началом заболевания в возрасте старше 50 лет чаще имели диффузное поражение кожи и быстропрогрессирующее течение с развитием висцерофиброзов. 5-летняя выживаемость больных ССД с началом заболевания до 40 лет составляла 80%, а при начале заболевания в возрасте старше 40 лет —52%. У мужчин ССД протекала тяжелее, чем у женщин, что также иллюстрируют различия 5-летней выживаемости: 56%—у мужчин и 73%— у женщин.
Заболевание чаще выявляется в возрасте 30—50 лет, но начальные проявления его нередко относятся к более раннему периоду.
Этиология и патогенез.
Этиология и патогенез ССД недостаточно изучены. Обсуждается сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятными экзо- и эндогенными факторами, к которым следует отнести химические, инфекционные, стрессы, нарушение регуляторных (нейроэндокринных) функций, травматизацию, вибрацию, охлаждение и др., играющих роль провоцирующих или триггерных в развитии патологического процесса. Обсуждается мультифакторная теория наследования, когда наследуемая предрасположенность реализуется лишь при воздействии на организм неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов.
На модели индуцированной склеродермии, как и в экспериментальных условиях на TSK-мышах, «склеродермическом» штамме леггорнских цыплят, частично расшифрованы механизмы предетерминированности к развитию фиброзной и сосудистой патологии, свойственной склеродермическим заболеваниям]. Выявлено сходное распределение HLA-антигенов при ССД и индуцированной «хлорвиниловой» склеродермии» (DR5, DR3 и В8), что подтверждает роль генетических факторов в реализации патологического процесса и чрезвычайно важно в практическом отношении. Выделенные генетические маркеры, по-видимому, должны учитываться при формировании групп риска на предприятиях, где имеются дополнительные провоцирующие факторы: химические, охлаждение, вибрация и др.
При других заболеваниях склеродермической группы подобные исследования не проводились или они единичны. В частности, при ДЭФ выявлена тенденция к повышению частоты HLA AW33, В27, BW42 и DRI, но. отсутствовала группа сравнения.
Вклад генетических факторов в развитие ССД, как и ее клинической гетерогенности, не вызывает сомнений, хотя и основывается преимущественно на косвенных данных. Хорошо известны наличие семейных случаев ССД и близких заболеваний, увеличение иммунных и других лабораторных сдвигов у здоровых родственников пробандов, большая частота хромосомных аберраций или хромосомная нестабильность у больных ССД и их родственников. Выявлена нередкая ассоциация ССД с определенными антигенами системы HLA, в частности с А9, В8, В35, DR1, DR3 и DR5, а также с нулевыми аллелями локуса С4А, варьирующими в разных популяциях. Выделены клинические варианты ССД, ассоциированные с определенными иммуногенетическими маркерами, но число подобных наблюдений невелико. Так, по данным С. Black и соавт., у больных ССД с лимитированным поражением кожи (ISSc) чаще выявляют DRI и DR5 и реже — DR2, чем у больных с диффузной ССД (dSSc).
В отношении русской популяции имеются лишь две работы. Установлены следующие закономерности: 1) в общей группе больных ССД достоверно повышена встречаемость HLА А10 и DR5 и снижена — HLA В27; 2) ассоциация с HLA А10 выше при хроническом течении, а с DR5 — при остром и подостром (по сравнению с хроническим); 3) конкордантно — в фенотипе больных с диффузной ССД наличие HLA DR5 выше, чем при лимитированной форме; 4) у больных с поражением лёгких обнаружена ассоциация с HLA А10, а ассоциация с HLA В8 характеризует группу больных с более ранним началом заболевания
С. Kallenberg подчеркивает относительную частоту гаплотипа B8/DR3 и его сочетание с нарушениями клеточного иммунитета при ССД.
Роль экзогенных триггерных механизмов наиболее очевидна при индуцированной склеродермии или склеродермоподобных cостояниях, связанных с воздействием различных промышленных, химических, алиментарных, медикаментозных -и иных факторов. Выявленный недавно и вызвавший большой отклик в мире эозинофильный миалгический обусловленный L-триптофаном, лишь дополнил обширный список мультисистемных заболеваний и синдромов со склеродермоподобным поражением кожи. По клинической картине синдром близок ДЭФ и токсическому масляному синдрому, развившемуся в Испании в связи с завозом большой партии длительно хранившегося и приобретшего токсические свойства растительного масла. Обсуждается роль нарушений метаболизма триптофана и участие протеолитических ферментов эозинофилов (в частности, их действие на эндотелиальные клетки и фибробласты) в развитии патологического процесса.
Хорошо известна склеродермия при длительном воздействии кремниевой пыли (в шахтах, камнеразработках и др.), хлорвиниловых производных, трихлорэтилена, органических растворителей, эпоксидной смолы, применении силикона в косметических целях, использовании противоракового препарата блеомицина.
Наряду с периферической симптоматикой индуцированной склеродермии (поражение кожи, особенно акральных отделов конечностей, сосудистая патология, суставно-мышечный синдром) 'наблюдаются изменения внутренних органов (лёгких, пищевода, сердца, почек и периферической нервной системы). Преобладание легочной патологии при воздействии на респираторный тракт подтверждает высказанную нами ранее гипотезу о связи триггерных факторов с преимущественной локализацией процесса и их роли в формировании клинической гетерогенности заболеваний склеродермической группы.
Склеродерме Бушке нередко предшествует инфекция верхних дыхательных путей, а развитию диффузного эозинофильного фасциита необычная или чрезмерная физическая нагрузка, когда можно .думать о своеобразном микротравматизме и неспецифической иммуностимуляции. Возникает предположение о роли локальной стимуляции воспалительно-фиброзных изменений через взаимодействие активированных лимфоцитов, тучных клеток фибробластов и продуцируемых ими медиаторов. В этом случае клиническая гетерогенность и преимущественная топология процесса могут быть связаны с триггерными механизмами развития отдельных клинических форм склеродермической группы болезней.
Выделяют индуцированную форму мультифокального фиброза,. триггерную роль в развитии последней играют лекарственные средства (метисергид и др.), содержащие серотонин и эрготамин, которые, как известно принимают или могут принимать участие в развитии фиброзной и сосудистой патологии
Основными патогенетическими механизмами являются нарушения фиброобразования, микроциркуляции и иммунного статуса.
Выполнена серия интереснейших исследований по внутриклеточному синтезу коллагена, фибриллогенезу и фиброообразованию. Было доказано, что в основе свойственного ССД генерализованного фиброза лежат гиперфункция фибробластов, повышение биосинтеза коллагена, в меньшей степени — других компонентов соединительной ткани, увеличение неофибриллогенеза по эмбриональному типу, изменения соединительно-тканного матрикса. При изучении молекулярных и клеточных механизмов фиброза, предпринятом в Институте ревматологии АМН, с использованием культуры фибробластов кожи больных ССД, а затем и других клеток соединительной ткани, выявлены значительные изменения функций фибробластов и снижение мембранной рецепции, обусловливающие. относительную автономность склеродермических фибробластов. Помимо нарушения внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов (снижение уровня цАМФ и повышение - цГМФ); увеличения скорости транспорта Са+- через клеточную мембрану уменьшения чувствительности фибробластов к эстрадиолу и катехоламинам, обнаружены структурные изменения мембран (повышение содержания основных фосфолипидов и снижение уровня ганглиозидных компонентов), наличие «фибронектиновой шубы», что указывает на изменение функционального статуса этих клеток и может явиться одной из причин иммунологических нарушений выявляемых при ССД. Полученные данные позволяют предположить также наличие системной мембранной патологии при ССД, выявленной, первоначально на уровне фибробластов. Важным направлением современных исследований является проблема кодирования .различных видов коллагена с идентификацией генетически детерминированных молекулярных механизмов гиперпродукции коллагена и их ингибиции, что открывает новые перспективы терапевтического воздействия на фиброз и может оказаться полезным в изучении причин гетерогенности склеродермической группы болезней с биохимических позиций. Доказано увеличение генной транскрипции, ответственной за избыточную продукцию коллагена I и III типов при ССД; идентифицированы специфические ДНК связывающие белки, которые активируют или ингибируют транскрипцию этих генов. Существует предположение о способности ауто-антигена СКЛ-70 или Т-1 (см. ниже) как ДНК-модифицирующего фермента модулировать продукцию коллагена при ССД.
. Не менее важным звеном патогенеза ССД являются нарушение микроциркуляции и поражение микроваскулярных структур по типу облитерирующего эндартериолита.
Свойственные ССД вазоспастические реакции в сочетании с поражением микрососудов лежат в основе развития дигитальных некрозов, легочной гипертонии, ишемических изменений миокарда и острой склеродермической нефропатии, определяя в значительной степени прогноз заболевания. Именно микроциркуляторное русло является органом-мишенью и важнейшим местом реализации патологического процесса при ССД, что проявляется повреждением эндотелия, интимальной пролиферацией гладкомышечных клеток, нарушениями собственно микроциркуляции и реологических свойств крови, микротромбозами и развитием характерной склеродермической микроангиопатии. В развитии патологического процесса при ССД активное участие принимают эндотелий и гладкомышечные клетки, Т-лимфоциты и моноциты, тучные клетки и тромбоциты, а межклеточная кооперация осуществляется рядом медиаторных систем, включая факторы роста, фактор некроза опухоли, интерлейкины, часть из которых дает потенциальный фиброгенный эффект.
Очень важным звеном патогенеза ССД являются нарушения в функционировании как гуморального, так и менее изученного клеточного звена иммунной системы, которые позволили разрушить миф об иммунологической инертности заболевания. Результаты недавно проведенных исследований (Институт ревматологии РАМН, кафедра иммунологии ММА) свидетельствуют о статистически достоверном повышении уровня антиэндотелиальных антител (АЭА), VII фактора фон Виллебрандта у больных ССД по сравнению с контролем, причем высокий уровень АЭА достоверно коррелировал с наличием выраженной сосудистой патологии. Аутоагрессия АЭА при ССД, как и повышение концентрации VIII фактора фон Виллебранда, с цепью последующих событий могут рассматриваться как возможные триггерные механизмы нарушений микроциркуляции и сосудистой патологии при ССД.
Иммунофлюоресцентный метод с применением различных тканевых субстратов и новые технологии дали возможность определить при ССД высокий процент антинуклеарных и антинуклеолярных антител (до 95), идентифицировать специфические для ССД аутоантитела — антицентромерные антитела (АЦА) и антитопоизомераза-I-антитела(АТА), а также антитела к различным компонентам соединительной ткани (коллагену, ламинину), что, как и выше упоминавшиеся АЭА, отражает механизмы взаимодействия иммунной, соединительно-тканной и микроциркуляторной систем, т.к. при изменении метаболизма белков базальных мембран микрососудов повышается уровень отдельных компонентов коллагена IV типа и ламинина в сыворотке больных ССД. Обнаружено также повышенное содержание циркулирующих про-пептидов коллагена III типа, положительно коррелирующих с активностью процесса и отрицательно — с уровнем цАМФ в сыворотке крови больных ССД.
Принципиально важен факт обнаружение Т-клеточной активности в периваскулярных инфильтратах на ранних, предшествующих фиброзу стадиях поражения дермы, что позволяет предполагать иммунный характер фиброза при ССД.
Можно предположить, что первоначально по неизвестной причине повреждается эндотелий сосудов - от артериол до капилляров, при этом начинается агрегация тромбоцитов в месте повреждения, пролиферация миоинтимальных клеток, заканчивающиеся фиброзом, сужением сосуда, нарушением его растяжимости и облитерацией. Это подтверждается повышенным уровнем АЭА и VIII фактора свёртывания, что рассмотрено выше. Повышенная проницаемость сосуда приводит к интерстициальному отёку, что в свою очередь стимулирует фибробласты. Т.е. в органе-мишени развивается отёк с последующим фиброзом, количество капилляров резко уменьшается, а остальные расширяются и пролиферируют, образуя телеангиоэктазии. Повреждение эндотелия и наблюдающееся при ССД снижение ТS приводит как развитию аутоиммунных реакций при участии как клеточного, так и гуморального звена иммунной системы с выработкой большого набора аутоантител.
Патоморфологическая картина.
Патогистологические изменения кожи в ранней стадии заключаются в умеренной клеточной инфильтрации (Т-лимфоциты, моноциты, гистиоциты), более выраженной вокруг мелких сосудов и в глубоких слоях дермы. При электронной микроскопии в ранней стадии выявляются признаки неофибриллогенеза — аккумуляция вновь синтезированного проколлагена, наличие тонких коллагеновых фибрилл, главным образом в ретикулярном слое дермы вокруг сосудов. В последующем инфильтрация исчезает; отмечается нарастание дермального коллагена; гомогенизация, утолщение и спаяние коллагеновых волокон в пучки, расположенные вдоль эпидермальной поверхности и распространяющиеся в случаях выраженного фиброза в трабекулы подкожного слоя, спаивая кожу с подкожной клетчаткой. Эпидермис истончен, придатки кожи атрофичны и окружены фиброзной тканью, отмечаются гиалиноз и фиброз артериол.
При наличии синдрома Рейно отмечаются выраженные структурные изменения пальцевых артерий и артериол: утолщение стенок сосудов, особенно интимы, вплоть до полной окклюзии просвета, адвентициальный фиброз, иногда — микротромбоз, что лежит в основе сосудисто-трофических и некротических изменений пальцев рук и(или) стоп.
У больных с синовитом выявляются отчетливая очаговая или диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, утолщение стенки мелких сосудов, отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки. Позднее развивается ее интенсивный фиброз, который может ограничиваться поверхностными слоями, или вся синовиальная оболочка замещается плотной гомогенной практически бесклеточной соединительной тканью наряду с облитерацией сосудов.
Патологические изменения мышц включают дегенерацию мышечных волокон, периваскулярную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию и интерстициальный фиброз. При электронной микроскопии выявляются уменьшение числа капилляров, набухание эндотелия, редупликация и утолщение базальных мембран капилляров.
Гистологические изменения пищевода более выражены в нижних отделах, и заключаются в истончении и иногда изъязвлении слизистой оболочки, в образовании лимфоцитарных инфильтратов в подслизистом слое, увеличении коллагеновых волокон в собственной пластинке, подслизистом слое и серозной оболочке, атрофии мышц, которые могут полностью замещаться соединительной тканью. Стенки мелких артерий и артериол утолщены, отмечается периадвентициальный фиброз и перигландулярный фиброз (включая малые слюнные железы).
В других отделах пищеварительного тракта отмечаются сходные изменения: атрофия слизистой оболочки, фиброз подслизистого слоя и замещение гладких мышц соединительной тканью; в ряде случаев выявляются диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация, васкулиты с преимущественным поражением мелких артерий и артериол, отложения коллагена и инфильтрация бруннеровских желез, фиброз серозных оболочек.
Преобладающие изменения в легких заключаются в диффузном, интерстициальном, альвеолярном и перибронхиальном фиброзе. В большинстве случаев стенки альвеол утолщены, но могут наблюдаться дегенерация и разрыв перегородок, ведущий к формированию кистоподобных полостей и очагов буллезной эмфиземы. Изменения сосудов особенно выражены у больных с легочной гипертензией. В ранней стадии имеется воспалительный компонент, отмечается альвеолит с большим количеством макрофагов и лимфоцитов, увеличением пропорции нейтрофилов и(или) эозинофилов, что выявляется методом бронхоальвеолярного лаважа. Интима мелких артерий в ранней стадии отечна и содержит большое количество гликозаминогликанов. Позднее выявляются выраженный фиброз интимы с редупликацией и фрагментацией внутренней эластической мембраны, отчетливая гипертрофия мышечной оболочки легочных артериол. Часто выявляется фиброз плевры, значительно реже — наличие плеврального экссудата.
В сердце наблюдается очаговый интерстициальный или выраженный диффузный фиброз с замещением мышечных волокон и очаговый некроз миокарда. Выявляются также фокальная лимфоцитарная инфильтрация, продуктивные васкулиты. Фиброзные и сосудистые изменения могут обнаруживаться в области проводящей системы сердца: синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, проксимальных отделах пучков Гиса. Отмечается экстенсивное поражение мелких коронарных артерий (менее 1 мм в диаметре) и артериол, но большие (основные) коронарные артерии обычно не изменены. Нередко отмечается поражение париетального и клапанного эндокарда (склероз), утолщение хорд клапанов, у отдельных больных — признаки склеродермического порока сердца. Возможно поражение перикарда в виде серозного, серозно-фибринозного и фиброзного перикардита.
При поражении почек выявляются множественные кортикальные некрозы и выраженные изменения сосудов: гиперплазия интимы интралобулярных и малых артерий, отложение большого количества гликозаминогликанов и фибриноидный некроз мелких артерий, афферентных артериол и капилляров клубочков. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживаются отложения иммуноглобулинов, компонентов комплемента и фибрина в капиллярных петлях клубочков и стенке сосудов.
Клиническая картина.
Клиническая картина ССД отличается большой полиморфностью и полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьируя от маломанифестных, относительно благоприятных форм до генерализованных, быстропрогрессирующих и фатальных. При диагностике ССД необходимо учитывать основные проявления, клиническую форму и характер течения заболевания.
Поражение кожи.
Собственно склеродермических изменений проходят стадии плотного отека, индурации и атрофии, с преимущественной локализацией на лице и кистях
- маскообразность,
- склеродактилия,
- трофические нарушения (изъязвления, гнойники, деформация ногтей, облысение),
- гиперпигментация кожных покровов, чередующаяся с участками депигментации,
- подчеркнутый сосудистый рисунок и телеангиоэктазии, преимущественно на лице и груди,
- у отдельных больных — очаговое поражение кожи.
У некоторых больных наблюдается одновременное поражение слизистых оболочек (хронический конъюнктивит, атрофический или субатрофический ринит, стоматит, фарингит) и желез. Возможно сочетание ССД с синдромом Шегрена.
В зависимости от степени распространенности изменений кожи (преимущественно ее индурации) выделяют две основные клинические формы ССД: 1) лимитированную( lSSd), когда поражаются кисти и лицо, и 2) диффузную (dSSc), если процесс распространяется также и на туловище. Последняя часто ассоциируется с быстропрогрессирующим течением заболевания.
Синдром Рейно (СР).
Это одно из наиболее частых, нередко первоначальных и генерализованных проявлений ССД. У больных ССД вазоспастические нарушения распространяются на кисти, стопы: для него характерно 3-х фазное изменение окраски кожи (побеление - посинение - покраснение), сопровождающееся чувство онемения, похолодания, появлением «мурашек» (парестезий), а в тяжелых случаях - мучительной боли. Онемение и побеление часто отмечается и в области губ, части лица, кончика языка; периферический синдром Рейно — ранний и характерный признак ССД— имеет, свой "внутренний" эквивалент в виде висцерального (легкие; сердце, почки) синдрома Рейно. Свойственные ССД вазоспастические реакции в сочетании с поражением микрососудов лежат в основе развития дигитальных некрозов, легочной гипертонии, ишемических изменений миокарда и острой склеродермической нефропатии, определяя в значительной степени прогноз заболевания (примечательно, что смерть от поражения почек приходится в основном на холодное время года). СР лежит в основе мигренеобразных болей в голове.
Суставной синдром.
По частоте он выходит на первый план и нередко является одним из начальных признаков заболевания (уступая в этом отношении лишь СР), а поэтому играет важную роль в ранней диагностике ССД. Может проявляться полиартралгиями, своеобразным (склеродермическим) полиартритом с преобладанием экссудативно-пролиферативных (ревматоидоподобный артрит) или фиброзно-индуративных изменений и периартритом с развитием контрактур. От ревматоидного артрита поражение суставов при ССД отличается преобладанием фиброзных изменений и отсутствием выраженной деструкции суставов. Возможно сочетание ССД с ревматоидным артритом (так называемый перекрестный синдром ССД-РА).
Поражение скелетных мышц.
1) фиброзной интерстициальной миопатии с разрастанием соединительной ткани и атрофией собственно мышечных волокон и
2) полимиозита с дегенеративно-некротическими изменениями в мышечных волокнах и последующим склерозом.
Первый вариант наиболее част, хотя клинически менее ярок, чем второй, который в выраженных случаях характеризуется мышечной слабостью и нарушениями движения, свойственными дерматомиозиту (ДМ) или полимиозиту (ПМ) и может рассматриваться как оверлап-(overlap-)синдром (ССД-ДМ/ПМ).
Поражение костей.
Характерная для ССД костная патология в виде остеолиза, чаще ногтевых фаланг, обусловлена главным образом сосудисто-трофическими нарушениями, хотя не исключены изменения и в собственно коллагеновой матрице кости. Проявляется клинически в виде характерного укорочения и деформации пальцев рук и ног. Остеолиз практически не наблюдается при других диффузных болезнях соединительной ткани и очень редок в общей патологии, что позволяет высоко оценить его диагностическое и дифференциально-диагностическое значение.
Кальциноз мягких тканей.
Важным клинико-рентгенологическим признаком заболевания, позволяющим иногда диагностировать ССД на основании рентгенографии, является кальциноз мягких тканей, преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно (синдром Тибьержа— Вейссенбаха). Кальциноз мягких тканей является частью CREST-синдрома, обозначающего сочетание кальциноза, синдрома Рейно, поражения пищевода, склеродактилии и телеантиэктазии, как варианте ССД с хроническим течением и лимитированным поражением кожи (сейчас стал синомимом более современного названия LSSd -см выше).
Для ССД характерна висцеральная патология, нередко определяющая тяжесть состояния и прогноз болезни.
Поражение пищеварительного тракта.
Наиболее часто (в 60—70% случаев) наблюдается поражение пищевода и кишечника, имеющее столь четко очерченную и своеобразную клинико-рентгенологическую картину, что по своей диагностической значимости выходит на первый план среди других висцеральных проявлений ССД. Поражения пищевода, который более часто и рано вовлекается в патологический процесс, характеризуются картиной своеобразного эзофагита: дисфагия, диффузное расширение пищевода, сужение в нижней трети, ослабление перистальтики и ригидность стенок, явления рефлюкс-эзофагита; возможно развитие пептических язв, стриктур, грыжи пищеводного отверстия.
Менее известна патология кишечника, преимущественно тонкой кишки, для которой характерны явления синдрома мальабсорбции и мальдигестии (недостаточности всасывания и переваривания). Могут встречаться также упорные запоры, иногда с явлениями частичной, рецидивирующей непроходимости (при поражении толстой кишки).
Поражение органов дыхания.
Отмечается также примерно у 70% больных и характеризуется развитием фиброзирующего альвеолита и диффузного пневмофиброза (компактного, реже — кистозного - см. патоморфологию) с преимущественной локализацией в базальных отделах легких, а также наличием спаечного процесса и утолщением плевры. Клинические признаки пневмосклероза в начальной стадии незначительны или отсутствуют, в то время как функциональные нарушения и рентгенологические признаки уже имеются, поэтому рекомендуется использование этих методов исследования для ранней диагностики склеродермического пневмофиброза. В последующем основными жалобами являются сухой кашель и одышка при физической нагрузке (по типу рестриктивной ДН), в лёгких, преимущественно в нижних отделах выслушиваются «целофановые хрипы» на фоне ослабленного дыхания. Бронхоальвеолярный лаваж способствует уточнению активности процесса в легких. У части больных при хроническом течении ССД, в том числе без выраженных признаков пневмосклероза, выявляется легочная гипертензия, что обусловлено преимущественно сосудистой патологией. При выраженном пневмосклерозе развиваются бронхоэктазы, эмфизема, перифокальные пневмонии. Встречаются также такие тяжелые легочные осложнения, как разрыв субплевральных кист и пневмоторакс, абсцедирование, развитие рака легких на фоне склеродермического пневмосклероза.
Поражение сердца.
На примере поражения миокарда также отчетливо прослеживаются 2 основных процесса: 1)очаговый или диффузный фиброз. 2) очаговый некроз в связи с микроваскулярной патологией и нарушениями микроциркуляции (при интактности основных коронарных артерии). Возможны различные локализации патологического процесса, и том числе в области перегородки, что обусловливает тяжелейшие нарушения ритма и проводимости — основные причины 'внезапной смерти больных ССД. Современные функциональные методы исследования позволяют с известной степенью достоверности идентифицировать характер поражения миокарда и других отделов сердца (в том числе миокардит, перикардит, нарушение перфузии и др.)
Дополнительные инструментальные исследования, включая суточный мониторинг ЭКГ, эхокардиографию, вентрикулографию, сцинтиграфию миокарда способствуют ранней диагностике поражения сердца, выявлению дефектов перфузии, в том числе при нормальной ЭКГ, прогностически неблагоприятных форм нестабильности миокарда, скрытой сердечной недостаточности.
Поражение эндокарда клапанов сердца может вести к образованию склеродермического, чаще митрального, порока сердца, который отличается от ревматического менее выраженным обезображиванием клапанов и как следствие этого — известной «доброкачественностью» течения с редким развитием декомпенсации. Клинические симптомы и рентгенологическая картина порока не всегда отчетливы в связи с одновременным поражением миокарда, реже — перикарда. У отдельных больных выявляется пролапс митрального клапана.
Перикардит, как проявление полисерозита, обычно нерезко выражен. Рентгенологически у части больных обнаруживаются плевроперикардиальные спайки. При эхокардиографии отмечаются утолщение оболочки и наличие небольшого количества жидкости. Морфологически в отдельных случаях наблюдается картина серозно-фибринозного перикардита.
Поражение почек.
Клинически выявляется у 1/3 больных и варьирует от острых фатальных до хронических субклинически протекающих форм. Функциональные и особенно морфологические исследования повышают частоту выявления почечной патологии (до 60—70%).
Острая нефропатия (истинная склеродермическая почка) течёт по типу БПГН: характеризуется бурным развитием почечной недостаточности вследствие генерализованного поражения артериол и других сосудов почек, с возникновением кортикальных некрозов. Клинически внезапно появляются нарастающая протеинурия, изменения в осадке мочи, олигурия, нередко в сочетании с артериальной гипертензией, ретино- и энцефалопатией.
Чаще при ССД отмечается поражение почек по типу хронической нефропатии, протекающей субклинически (преимущественно функциональные нарушения) или с умеренной лабораторной и клинической симптоматикой гломерулонефрита. Морфологически, помимо сосудистой патологии и поражения клубочков, выявляются умеренные изменения канальцев и стромы. 15-летняя выживаемость больных ССД без поражения почек составляет 72%, а при наличии поражения почек —13%, причем при острой нефропатии уже 5-летняя выживаемость равнялась 23%.
Неврологическая (полиневритический синдром и др.) и эндокринная симптоматика также в значительной степени связана с сосудистыми и фиброзными изменениями соответствующих структур.
Общие проявления.
Наиболее характерна значительная потеря массы тела, наблюдающаяся в период генерализации или быстрого прогрессирования болезни. Лихорадочная реакция обычно мало выражена.
Другие заболевания склеродермической группы отличаются от ССД в первую очередь локализацией и известной ограниченностью фиброза, прогноз их различен. Характерные особенности склеродермы Бушке и ДЭФ. Их объединяет выраженность индурации тканей (до каменистой плотности) с преобладанием инфильтративно-фиброзных изменений, но органная топология и локализация процесса различны. Как известно, для склеродермы Бушке характерно индуративное поражение тканей шеи, лица, верхнего отдела груди, плечевого пояса с преобладанием патологических изменений в подкожной клетчатке, а при ДЭФ выражены индуративные изменения конечностей, главным образом предплечий и голеней, причем патологический процесс сосредоточен преимущественно в фасциях и подлежащих тканях. При обоих заболеваниях отсутствуют синдром Рейно и висцериты, свойственные ССД, отмечается более благоприятный прогноз. В разделе Этиология и патогенез отражены возможные триггерные факторы (физическая нагрузка, инфекция ВДП).
В следующей, сравнительно мало известной врачам группе мультифокального, или локализованного, системного фиброза (ретроперитонеальный, медиастинальный, легочно-плевральный), которая занимает как бы промежуточное положение между ограниченной склеродермией и ССД, различают идиопатическую и индуцированную формы,. в развитии последней могут играть роль некоторые лекарственные средства. Возможны и своеобразных overlap-синдромов при сочетании мультифокального фиброза с очаговой склеродермией, эозинофильным фасциитом и периартикулярного фиброза.
Прогноз МФ обычно неблагоприятный, заболевание плохо и поздно диагностируют обычно на стадии далеко зашедших осложнений.
Трагическая судьба этих больных, неоднократно ошибочно оперированных с подозрением на злокачественную опухоль той ильиной локализации, может быть сопоставима с судьбой другой, как бы противоположной группы больных с индуцированной паранеопластической склеродермией, которые, наоборот, нередко погибали от нераспознанных опухолей.
Возможные причины развития индуцированной склеродермии подробно освещались в разделе
Этиология и патогенез.
Данные лабораторных исследований.
При ССД можно выявить большой набор различных аутоантител (см Этиологию и патогенез), среди которых можно отметить.
1) высокую частоту (до 90—95%) выявления антинуклеарных антител,
2) выделение специфических для ССД антител к центромерам (АЦА), чаще ассоциирующихся с CREST-синдромом, лимитированной ССД хронического течения;
3) антитела к антигенам СКЛ-( Scl) -70 или топоизомеразе 1 (Т-1), более характерные для диффузной ССД острого и. подострого течения;
4) наличие антинуклеолярных антител;
5) наличие антикардиолипиновых антител и др. Последние более свойственны для больных ССД с выраженной сосудистой патологией-синдромом Рейно, изъязвлениями и некрозами.
Представляют интерес иммунологические особенности перекрестных форм ССД с другими заболеваниями. Так, при сочетании ССД с полимиозитом наблюдаются PM-Scl-антитела, антитела к Ku-антигену. при перекрестном синдроме ССД с системной красной волчанкой - антитела к РНП . У детей лимитированная форма ССД хронического течения нередко сочетается не с АЦА, а с антителами к СКЛ-70, что может иметь прогностическое значение, но, по нашему мнению, скорее свидетельствует о возрастной гетерогенности заболевания. высокий уровень антиэндотелиальных антител (АЭА), VII фактора фон Виллебрандта у больных ССД достоверно коррелировал с наличием выраженной сосудистой патологии
Периферическая кровь изменена мало: лишь у отдельных больных отмечаются гипохромная анемия, которая может быть связана как с воспалительной активностью процесса, так и с нарушением всасывания Fe и В12 в поражённой тонкой кишке, лейкопения, несколько чаще — лейкоцитоз. Повышенная СОЭ наряду с С-реактивным белком (СРВ), увеличением содержания фибриногена, серомукоида и 2 -глобулинов отражают преимущественно воспалительную активность патологического процесса. Нередко гипергаммаглобулинемия, вызванная гиперпродукцией вышеназванных антител, особенно — антинуклеарных антител, и обусловливающая гиперпротеинемию, наличие ревматоидного фактора (в 40—50% случаев).
В последние годы все более широкое применение находит метод широкопольной капилляроскопии ногтевого ложа; при ССД отмечаются расширение и извитость капиллярных петель, уменьшение числа капилляров («аваскулярные поля»), геморрагии и др.
Существенную помощь в диагностике заболевания оказывает морфологическое исследование биоптатов кожи, синовиальной оболочки и мышц, выявляющее фиброзную трансформацию тканей, патологию сосудов и другие изменения, однако решающей в постановке диагноза остается клиническая симптоматика болезни.
Современные подходы к изучению патологии легких , в частности бронхоальвеолярный лаваж с исследованием клеточного состава медиаторов воспаления и др., позволили подойти к расшифровке механизмов фиброзирующего альвеолита и склеродермического пневмофиброза. Преобладание макрофагальных элементов - основных клеток воспаления, увеличение уровня фибронектина, факторов роста TGF-b и PDGF), ЦИК в лаважной жидкости, как и результаты морфологического исследования, также свидетельствуют о наличии предшествующего фиброзу иммунного воспаления,
Классификация
В начале была приведена классификация склеродермической группы болезней. Собственно же склеродермия подразделяется на:
Клинические формы |
Варианты течения (характеристики - см. ниже) |
1. Диффузная (dSSc): генерализованное поражение кожи и характерными висцеральными поражениями (пищеварительный тракт, сердце, легкие и почки) 1 |
1.Острое (быстропрогрессирующее)
|
2. Лимитированная (lSSc), ранее CREST: (повреждение кожи преимущественно на кистях и лице) или CREST-синдром, названный в соответствии с начальными буквами основных его проявлений: кальциноз, синдром Рейно, эзофагит, склеродактилия, телеантиэктазии, имеющий более доброкачественное хроническое течение |
2 Подострое(умеренно прогрессирующее)
|
3. Перекрестный синдром («Overlap») ССД + РА, ССД + ДМ/ПМ и др. 2
|
3. Хроническое (медленно прогрессирующее)
|
4. Ювенильная склеродермия: преобладает очаговое поражение кожи, стертый синдром Рейно, но выраженный суставной синдром с развитием контрактур и иногда с аномалиями развития конечности (особенно при гемиформе). Отмечается относительно скудная висцеральная патология с преобладанием функциональных нарушений, преимущественно хроническое течение и благоприятная эволюция у отдельных больных (с регрессией кожной и висцеральной симптоматики)
|
|
Таблица 2
Течение |
Основной признак |
Клинические проявления |
Возраст начала болезни, годы |
Выживаемость, годы |
Острое |
Фиброз
|
Генерализованный прогрессивный фиброз кожи и внутренних органов: тяжелые сосудистые нарушения; острая нефропатия анти-Scl-70 (антитопоизомеразные-1) антитела |
> 40 |
5 лет - 4% 10 лет - 0% 15 лет - 0% |
Подострое |
Воспаление |
плотной отек кожи с последующей индурацией, рецидивирующего полиартрита (иногда по типу ревматоидного),, полимиозит: поражение внутренних органов (фиброзирующий альвеолит с развитием пневмосклероза, интерстициальный миокардит и кардиосклероз, склеродермический эзофагит, реже — почечная патология по типу хронического гломерулонефрита). При этом; лабораторные признаки воспалительной и иммунологической активности; overlap-синдром.
|
30-40 |
5 лет - 75% 10 лет - 60% 15 лет - 50% |
Хроническое |
Сосудистые нарушения
|
Синдром Рейно. лимитированное поражение кожи, телеангиоэктазии; остеолиз, поздний висцеросклероз. легочная гипертензия. Первичный билиарный цирроз |
<30 |
5 лет - 88% 10 лет - 84% 15 лет - 82% |
Выявлена определенная корреляция между клиническими (формами и течением ССД. При сопоставлении основных клинических форм ССД, предложенных для Международной классификации, с вариантами течения установлено, что у всех больных с острым течением имелась диффузная ССД (при подостром течении поражение кожи чаще носило распространенный характер, хотя и не было резко выраженным; преобладающее большинство больных с хроническим течением имели лимитированную (lSSc) скорму ССД. Ассоциация с синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом и легочной гипертензией наблюдается преимущественно при лимитированной склеродермии хронического течения.
Предлагается выделить субтип острой диффузной ССД, наиболее неблагоприятной по прогнозу и трёбующей проведения "агрессивной" терапии во избежание раннего фатального' исхода заболевания в первые 2 года от его начала. Современная и своевременная активная терапия больных этой группы с длительным использованием D-пеницилламина, Са-блокаторов (коринфар и др., ингибиторов, ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.), цитостатиков и методов экстракорпорального лечения позволяет (по нашим данным и наблюдениям ряда зарубежных авторов) в известной степени контролировать, а возможно, и предотвращать поражение почек и других жизненно важных органов, что способствует увеличению продолжительности и качества жизни больных этой категории.
Реже используется деление на три степени активности заболевания:: I — минимальная, II — умеренная и III — максимальная. Острому и подострому течению ССД свойственна III степень активности, II степень чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, а I степень — преимущественно при хроническом течении заболевания или может отражать положительный эффект терапии при подостром течении ССД.
Диагностика.
При разработке диагностических критериев ССД выделены основные и дополнительные признаки заболевания.
Диагностические признаки системной склеродермии
Основные признаки:
склеродермическое поражение кожи
синдром Рейно, дигитальные язвочки/рубчики
суставно-мышечный синдром (с контрактурой)
остеолиз
кальциноз
базальный пневмофиброз
крупноочаговый кардиосклероз
склеродермическое поражение пищеварительного тракта
острая склеродермическая нефропатия
наличие специфических антинуклеарных антител (анти-Scl-70 (антитопоизомераза-1 антитела) и антицентромерные антитела)
капилляроскопические признаки (по данным широкопольной капилляроскопии)
Дополнительные признаки:
гиперпигментация кожи
телеангиоэктазии
трофические нарушения
полиартралгии
полимиалгии, полимиозит
полисерозит (чаще адгезивный)
хроническая нефропатия
полиневрит, тригеминит
потеря массы тела (более 10 кг)
увеличение СОЭ (более 20 мм/ч)
гиперпротеинемия (более 85 г/л)
гипергаммаглобулинемия (более 23 отн%)
наличие антител к ДНК или АНФ
наличие ревматоидного фактора
Наш клинический опыт показал, что наличие любых трех основных признаков или сочетание одного из основных, если им являются склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражение пищеварительного тракта, с тремя и более вспомогательными признаками достаточно для того, чтобы поставить достоверный диагноз системной склеродермии.
Критерии Американской ассоциации ревматологов
основной критерий - проксимальная склеродермия (склеродермическое поражение кожи, выходящее за пределы метакарпофаланговых суставов)
дополнительные критерии - склеродактилия,
- дигитальные язвочки или рубчики ногтевых фаланг
- двусторонний базальный фиброз легких
Наличие основного или не менее двух из трех малых критериев необходимо для постановки диагноза ССД. Как показали дальнейшие исследования, предлагаемые критерии специфичны, но недостаточно чувствительны; пригодны для выявления выраженной склеродермии с характерным поражением кожи, но не охватывают всех больных ССД, особенно с ранними хроническими, ювенильными или преимущественно висцеральными формами.
При ранней диагностике следует иметь в виду характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще полиартралгии) и плотный отек кожи, реже — висцеральные локализации процесса.
Дифференциальная диагностика
Проводится с системной красной волчанкой, РА, дерматомиозитом, а также с другими заболеваниями склеродермической группы: диффузным эозинофильным фасциитом, склеродермой Бушке, паранеопластическим склеродермическим синдромом.
Прогноз
при ССД определяется главным образом характером течения заболевания; имеют значение также пол, возраст начала болезни, наличие висцеритов (поражение почек, сердца и др.), клиническая форма заболевания. Ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия существенно улучшает прогноз больных ССД. Однако и сегодня остаются большие трудности в терапии заболевания в связи с нередко быстрым развитием фиброза, тяжелой ишемической патологии и клиническим полиморфизмом ССД.
Современная концепция клинической гетерогенности ССД требует разработки дифференцированных терапевтических подходов с учетом различных форм и проявлений заболевания. которые варьируют от фатальных до относительно доброкачественных. Бесспорна необходимость дальнейшего поиска эффективных средств воздействия на прогностически неблагоприятные висцеральные поражения при ССД, к которым в свою очередь относится тяжелая патология почек, сердца и .лёгких. Однако и жизненно менее опасные локализации склеродермического процесса, такие, как поражение кожи и опорно-двигательного аппарата, сопровождающиеся развитием контрактур, изъязвлении, недоразвитием конечностей (при ювенильной склеродермии) и др., могут инвалидизировать больных. влиять на психологический статус, снижать волю к жизни и выздоровлению. Наряду с положительными сдвигами в течении и исходах ССД, обусловленными более ранней диагностикой, и следовательно. более своевременной терапией, обнаружена отрицательная тенденция, к росту злокачественных и смешанных форм ССД. не поддающихся классической терапии. Так если в 70-е годы процент смешанных и перекрёстных форм равнялся 12. то в настоящее время — 32, т. е. 1/3 больных ССД. Злокачественные неуклонно прогрессирующие и торпидные к современной терапии формы ССД с тяжёлой сердечно-легочной патологией наблюдаются у больных со стрессовыми жизненными ситуациями, при провоцирующем воздействии химических и иных неблагоприятных внешнесредовых факторов.
Анализ причин смерти при ССД показал непосредственную связь с основным заболеванием (поражение почек, сердца, легких) в 95% случаев при остром течении, в 73% — при подостром и лишь в 50% — при хроническом, когда летальный исход нередко определяла привходящая инфекция, возрастная и иная патология.
Лечение.
Нынешний этап изучения болезни называют "терапевтическим" , т.к. на смену эмпирической пришла терапия патогенетическая, с дифференцированным использованием "болезнь-модифицирующих" медикаментов, что привело к существенному улучшению прогноза заболевания.
Многолетние наблюдения подтвердили целесообразность выработанных ранее общих принципов терапии ССД: 1) своевременность; 2) патогенетическая обоснованность: 3) комплексность: 4) дифференцированность: 5) длительность.
Своевременность предусматривает раннее лечение больных ССД до развития периферических и висцеральных фиброзно-склеротических изменений, которые даже учетом современной терапии являются мало обратимыми. Принцип патогенетической обоснованности терапии диктует необходимость использования в первую очередь "болезньмодифицируюших" средств с целью подавления, коррекции или превенции основных механизмов развития ССД— фиброза, иммунных и микроциркуляторных нарушений. Комплексность лечения при ССД обусловлена сложным патогенезом заболевания, требующим сочетанного использования антифиброзных, иммунотропных, сосудистых и других препаратов. Принцип дифференцированности нашел дальнейшее развитие в индивидуализации терапии в зависимости от возраста, клинической формы и характера течения ССД. ведущей органной патологии и др. Совершенно необходимо длительное лечение больных ССД, оно всегда является многолетним, а иногда и пожизненным, определяется неуклонно прогрессирующим характером заболевания. которое тем не менее может быть замедленно, сопровождаться стабилизацией и регрессом клинической симптоматики.
Основные группы (фармакологических средств и методов лечения ССД представлены в табл. 3, куда включены и апробированные в последние годы препараты: новые клинические формы D-пеницилламина (DП). мадекассол, вазапростан и др.
Таблица 3 Основные виды терапии при ССД
Терапия |
Препараты |
Антифиброзные средства |
DП (бианодин, артамин), мадекассол, кетотифен, колхицин, лидаза, диуцифон
|
Сосудистые препараты (вазодилататоры. дезагреганты, ангиопротекторы, гипотензивные) |
Антагонисты Са. ингибиторы АПФ (каптоприл и др.), вазапростан, реополиглюкин. трентал. дипиридамол, кетансерин |
Противовоспалительные средства и иммунодепрессанты |
Кортикостероиды, азатиоприн, метотрексат, циклофосфан, циклоспорин А, аминохинолины, нестероидные противовоспалительные препараты
|
Экстракорпоральная терапия |
Плазмаферез, гемосорбция и др.
|
Локальная терапия |
Димексид (аппликации 70—50% раствора), гиалуронидаза, лидаза (фонофорез), мадекассол (мазь)
|
Бальнеотерапия. ЛФК., массаж. симптоматическая терапия |
|
Таблица 4. Лечение больных ССД с учетом доминирующей патологии
Патология
|
Лечение
|
Кожи (быстро прогрессирующая индурация)
|
|
Синдром Рейно (язвы. некроз)
|
|
Опорно-двигательного аппарата (артрит, миозит. контрактуры)
|
|
Легких (фиброзирующий альвеолит, легочная гипертония)
|
|
Сердца (миокардит, кардиофиброз, ишемия и некроз, нарушения ритма)
|
|
Желудочно-кишечного тракта (рефлюкс-эзофагит, стриктура пищевода, синдром нарушения всасывания)
|
|
Почек (истинная/острая склеродермическая почка. ренальная гипертония)
|
|
Примечание. ГКС — глюкокортикостероиды, ДМСО - диметилсульфоксид (димексид), НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.
ИД — иммунодепрессанты.