- •Глава 1 современная аддиктология
- •Глава 2
- •2.1. Поведенческая норма
- •2.2. Креативность, норма и зависимое поведение
- •2.3. Гармоничный характер и личность
- •2.4. Зависимость — норма или патология?
- •Глава 3
- •3.1. Структура девиантного поведения
- •3.2. Взаимодействие индивида с реальностью и типы девиантного поведения
- •3.2.1. Делинквентный тип девиантного поведения
- •3.2.2. Аддиктивный тип девиантного поведения
- •3.2.3. Патохарактерологический тип девиантного поведения
- •3.2.4. Психопатологический тип девиантного поведения
- •3.2.5. Основанный на гиперспособностях тип девиантного поведения
- •Глава 4
- •Поведения)
- •4.1. Инфантильность
- •4.1.1. Внушаемость и подражательность
- •4.1.2. Прогностическая некомпетентность
- •4.1.3. Ригидность и упрямство
- •4.1.4. Наивность, простодушие и чувственная непосредственность
- •4.1.5. Любопытство и поисковая активность
- •4.1.6. Максимализм
- •4.1.7. Эгоцентризм
- •4.1.8. Яркость воображения, впечатлений и фантазий
- •4.1.9. Нетерпеливость
- •4.1.10. Склонность к риску и «вкусу опасности»
- •4.1.11. Страх быть покинутым
- •Глава 5
- •5.1. О чем молчат цифры?
- •5.5. Моральные границы: фиксация на старом или восприятие нового?
- •Глава 6
- •6.1. Принципы правового регулирования оказания медицинской помощи
- •6.6. Анонимное оказание наркологической помощи
- •6.7. Содержание понятия «наркологическая помощь»
- •6.9. Особенности правовой регламентации оказания наркологической помощи, обусловленные спецификой наркологической патологии
- •Глава 7 этические аспекты аддиктологии
- •Глава 8
- •Аддиктологии
- •8.1. Психобиология психической зависимости
- •8.2. Нейробиология поведения зависимости
- •8.3. Филогенез поведения зависимости
- •8.4. Типология зависимости
- •8.6. Психическая зависимость и система межиндивидуальной коммуникации
- •Глава 9
- •9.1. Методологические основания
- •9.2. Планирование исследования
- •9.3. Проведение вмешательства
- •9.4. Оценка результатов
- •Глава 10 оценка эффективности лечения в аддиктологии
- •Глава 11
- •11.2. Основные понятия, связанные с употреблением алкоголя. Критерии диагностики алкоголизма
- •11.3. Эпидемиологические данные
- •11.4. Этиология алкоголизма
- •11.4.1. Психологические теории
- •11.4.2. Биологические теории
- •11.4.3. Генетические аспекты
- •11.5. Клиническая симптоматика и типология алкоголизма
- •11.5.1. Алкогольное опьянение (острая алкогольная интоксикация)
- •11.5.2. Патологическое опьянение
- •11.5.3. Осложненное опьянение
- •11.5.4. Синдром отмены алкоголя
- •11.6. Основные паттерны употребления алкоголя
- •11.6.1. Непатологическое употребление алкоголя
- •11.6.2. Запой
- •11.6.3. Непрерывное злоупотребление алкоголем
- •11.7.1. Понятие и клинические формы алкогольной болезни мозга
- •11.7.2. Алкогольный делирий
- •11.7.3. Энцефалопатия Вернике
- •11.7.4. Корсаковский психоз
- •11.7.5. Редкие формы алкогольной энцефалопатии
- •11.7.6. Алкогольная деменция
- •11.7.7. Алкогольный псевдопаралич
- •11.7.8. Алкогольная дегенерация мозжечка
- •11.7.9. Алкогольная полиневропатия
- •11.7.10. Атипичные формы алкогольного поражения мозга
- •11.8.1. Поражение печени
- •11.8.2. Поражение поджелудочной железы
- •11.8.3. Поражение сердца и сосудов
- •11.10. Супружеский алкоголизм
- •11.10.1. Клинико-типологические особенности супружеских пар, страдающих алкоголизмом
- •11.10.2. Концептуальные модели супружеского алкоголизма
- •11.11. Алкоголизм в позднем возрасте
- •11.12. Распознавание злоупотребления алкоголем в общей клинической практике
- •11.13. Лечение алкоголизма
- •11.13.1. Лечение типичных форм острых алкогольных расстройств
- •11.13.2. Особенности лечения алкогольной энцефалопатии
- •11.13.3. Особенности лечения атипичных металкогольных психозов
- •11.13.4. Распространенные ошибки фармакотерапии неотложных состояний у больных алкоголизмом
- •11.13.5. Противорецидивная терапия
- •11.14. Профилактика алкоголизма
- •11.15. Подходы к метаболитной и энзимной терапии в наркологии
- •11.15.1. Механизмы потребностного поведения в обосновании применения метаболитной и энзимной коррекции и терапии химических зависимостей
- •11.15.2. Метаболиты и биопрепараты, используемые как потенциально эффективные в наркологической практике
- •11.15.3. Ограничения применения метаболитной и энзимной терапии
- •11.15.4. Концепция рационального питания и метаболитная терапия
- •11.15.5. Примеры практического применения метаболитной и энзимной терапии в наркологии
- •Глава 12
- •12.1. Общие представления об опиоидах
- •12.2. Систематика опиоидов
- •12.3. Фармакологические свойства опиоидов
- •12.4. Токсикологические свойства опиоидов
- •12.5. Наркогенные свойства опиоидов
- •12.6. Нейробиологические основы опиоидной зависимости
- •12.8. Клинические формы и показатели распространенности опиоидной зависимости
- •12.9. Способы употребления опиоидов
- •12.10. Симптоматика, течение и прогноз опийной наркомании
- •12.10.1. Острая опиоидная интоксикация (наркотическое опьянение)
- •12.10.2. Синдром отмены опиоидов
- •12.10.3. Постабстинентный период и ремиссия опийной наркомании
- •12.11. Психические нарушения у больных опийной наркоманией
- •12.11.1. Расстройства влечений и стойкие изменения личности
- •12.11.2. Расстройства невротического спектра
- •12.11.3. Аффективные расстройства
- •12.11.4. Расстройства пищевого поведения
- •12.11.5. Острые психозы
- •12.12. Диагностика опиоидной зависимости
- •12.13.1. Вирусные гепатиты
- •12.13.2. Вич-инфекция
- •12.13.3. Сифилис
- •12.13.4. Туберкулез
- •12.13.5. Герпес
- •12.13.6. Грибковые заболевания
- •12.13.7. Профилактика инфекционных и венерических болезней у потребителей наркотиков
- •12.13.8. Поражение внутренних органов
- •12.13.9. Поражение нервной системы
- •12.13.10. Смертность лиц, злоупотребляющих опиоидами
- •12.14. Основные методы лечения опиоидной зависимости
- •12.14.1. Лечение синдрома отмены опиоидов
- •12.14.2. Поддерживающая психофармакологическая терапия
- •12.15. Заместительная поддерживающая терапия
- •12.15.1. Нелекарственные методы лечения
- •Глава 13 гашишная наркомания
- •13.1. Эпидемиология
- •13.2. Причины злоупотребления
- •13.3. Фармакология
- •13.4. Клинические проявления
- •13.5. Последствия употребления
- •13.6. Гашишемания у подростков
- •13.7. Неврологические изменения
- •13.8. Гашишные психозы
- •13.9. Лечение
- •Глава 14 зависимость от летучих растворителей
- •14.1. Эпидемиология
- •14.2. Разновидности ингалянтов, способы применения
- •14.3. Клиника острой интоксикации
- •14.3.1. Абстинентный синдром
- •14.3.2. Патологическое влечение к летучим растворителям
- •14.4. Резидуальные психические расстройства
- •14.5. Лечение
- •Глава 15
- •15.1. Эпидемиология
- •15.2. Кокаиновая наркомания
- •15.2.1. Способы употребления и эффекты кокаина
- •15.2.2. Клиника кокаиновой интоксикации
- •15.2.3. Постинтоксикационное и абстинентное состояние
- •15.2.4. Соматические осложнения и внешние признаки злоупотребления кокаином
- •15.2.5. Психические последствия употребления кокаина
- •15.3. Злоупотребление амфетаминами
- •15.3.1. Проявления амфетаминовой зависимости
- •15.4. Эфедроновая наркомания
- •15.4.1. Клиника эфедроновой наркомании
- •15.5. Первитиновая наркомания
- •15.5.1. Клиническая картина
- •15.5.2. Абстинентный синдром
- •15.5.3. Психические и неврологические нарушения при первитиновой наркомании
- •15.6. Фенилпропаноламиновая наркомания
- •15.6.1. Клиника острой интоксикации
- •15.6.2. Клинические проявления зависимости
- •15.6.3. Неврологические нарушения
- •15.6.4. Лечение наркоманий, вызванных кустарными стимуляторами
- •15.7. Наркомания, обусловленная приемом «экстази»
- •15.8. Кофеиновая токсикомания
- •Глава 16 никотиновая зависимость
- •16.1. Клинические особенности
- •16.1.1. Терапия табачной зависимости
- •Глава 17 пищевые аддикции
- •17.1. Нервная анорексия
- •17.2. Нервная булимия
- •Глава 18
- •18.1.2. F65.0 - Фетишизм
- •18.1.3. F65.1— Фетишистский трансвестизм
- •18.1.4. F65.2 — Эксгибиционизм
- •18.1.5. F65.3 — Вуайеризм
- •18.1.6. F65.4 — Педофилия
- •18.1.7. F65.5 — Садомазохизм
- •18.1.8. F65.6 — Множественные расстройства сексуального предпочтения
- •18.1.9. F65.8 — Другие расстройства сексуального предпочтения
- •18.2. Эпидемиология
- •18.3. Клиническая картина
- •18.3.1. Объективные феномены
- •18.3.2. Субъективные феномены
- •18.3.3. Дистония—синтония
- •18.3.4. Компульсивность—импульсивность
- •18.3.5. Аддикция
- •18.3.6. Варианты динамики парафилий
- •18.3.7. Дизонтогенетические расстройства
- •18.3.8. Нарушения психического онтогенеза (дизонтогенез самосознания)
- •18.3.9. Нарушения сексуального онтогенеза (дизонтогенез половой идентичности)
- •18.4. Механизмы психосексуального дизонтогенеза
- •18.4.1. Расстройства формирования базовой половой идентичности
- •18.5. Обследование лиц с сексуальными аддикциями
- •18.5.1. Сексологический анамнез
- •18.5.2. Психологические методы исследования
- •18.6. Лечение
- •И комбинированной техники
- •Глава 19 игровая зависимость (гемблинг)
- •19.1. Эпидемиология
- •19.2. Этиология, патогенез
- •19.3. Характерологические и личностные свойства гемблеров
- •19.4. Социальные факторы риска
- •19.5. Коморбидность
- •19.6. Клинические проявления
- •19.7. Терапия
- •Глава 20
- •20.1. Работоголизм (трудоголизм)
- •20.2. Спортивная аддикция (аддикция упражнений)
- •20.3. Аддикция отношений
- •20.4. Аддикция к трате денег (покупкам)
- •20.5. Религиозная аддикция
- •20.6. Другие нехимические аддикции
- •20.7. Технологические аддикции
- •20.7.1. Интернет-зависимости
- •20.7.2. Зависимость от мобильных телефонов (sms-аддикция)
- •20.8. Любовная аддикция
- •Глава 21 коммуникативные зависимости
- •21.1. Коммуникативные зависимости
- •21.2. Фанатизм
- •Глава 22
- •22.1. Клептомания
- •22.1.1. История вопроса
- •22.1.2. Теоретические модели клептомании и связь ее с другими психическими расстройствами
- •22.1.3. Распространенность и клинико-социальные характеристики лиц, страдающих клептоманией
- •22.2. Зависимые делинквентные кражи
- •22.3. Общие предиспозиционные факторы формирования зависимого воровства
- •22.4. Особенности формирования аддиктивного поведения лиц, совершающих кражи
- •22.5. Судебно-психиатрическая оценка зависимых краж
- •Глава 23
- •Инстинкт —привычка —влечение:
- •Патологические привычные действия
- •Как формы аддикции
- •23.1. Общая клинико-патогенетическая характеристика патологических привычных действий
- •23.2. Трихотилломания (тхм) как «эндогенная» форма расстройств привычек и влечений
- •Глава 24
- •24.1. Нейропсихология и паттерны аддиктивного поведения
- •24.2. Патопсихология и психосемантика аддиктивного поведения
- •24.2.1. Патопсихологические аспекты наркозависимости
- •24.2.2. Креативность и самоактуализация наркозависимых
- •24.2.3. Психологическое исследование особенностей понимания и толкования эмоционально значимых качеств личности наркозависимыми
- •24.2.4. Изучение корреляций между индивидуально-психологическими и психосемантическими характеристиками наркозависимых
- •24.2.5. Патопсихологические аспекты гемблинга
- •24.3. Осознание болезни при наркологических заболеваниях
- •Осознание болезни
- •Мотивационно-поведенческий компонент
- •Глава 25 возрастные аспекты аддиктологии
- •25.4. Клинические особенности наркоманий и токсикомании в подростковом возрасте
- •25.5. Клинические проявления и закономерности течения алкоголизма у подростков
- •Глава 26 тендерные аспекты аддиктологии
- •26.1. Нейрохимические и нейрофизиологические параметры при опийной наркомании: тендерные различия
- •26.2. Психические расстройства при злоупотреблении психоактивными веществами: тендерные различия
- •Глава 27 этнокультурные аспекты аддиктологии
- •Глава 28 судебно-экспертные аспекты аддиктологии
- •28.1. Судебно-психиатрическая наркология
- •28.1.1. Судебно-психиатрическая экспертиза лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, в уголовном процессе
- •28.1.2. Судебно-психиатрическая экспертиза лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, в гражданском процессе
- •28.2. Судебно-психиатрическая экспертиза при сексуальных аддикциях (парафилиях)
- •28.2.1. Расстройства сознания при аномальном сексуальном поведении
- •28.2.2. Расстройства самосознания при аномальном сексуальном поведении
- •28.2.3. Расстройства волевой регуляции аномального сексуального поведения
- •Глава 29
- •29.1. Зависимости в структуре психопатологических симптомов и синдромов
- •29.2. Зависимости в структуре психических заболеваний
- •Глава 30
- •Стратегии и основные направления
- •Организации работы по профилактике
- •Наркотизации населения
- •30.1. Мнения представителей министерств и ведомств
- •30.2. Мнения работников системы образования
- •30.3. Мнения медицинских работников
- •30.4. Мнения молодежи
- •30.5. Мнения наркозависимых пациентов
- •Глава 5. Социологические, политологические и идеологи ческие аспекты аддиктологии(п.А. Мейлахс) 63
- •Глава 6. Правовые аспекты аддиктологии (е. И. Цымбал) 91
- •Глава 12. Опиоидная зависимость и последствия злоупотреб ления опиоидами 259
- •Глава 13. Гашишная наркомания (а. В. Погосов) 342
- •Глава 14. Зависимость от летучих растворителей (а. В. Погосов)... 357
- •Глава 16. Никотиновая зависимость
- •Глава 17. Пищевые ацдик1щи (в.Д. Менделевич) 406
- •Глава 18. Сексуальные аддикции (а .А. Ткаченко) 417
- •Глава 19. Игровая зависимость (гемблинг) (а. Ю.Егоров) 490
- •Глава20. «социально приемлемые» формы нехимических
- •Глава 21. Коммуникативные зависимости (в.Д.Менделевич) 520
- •Глава 22. Зависимое воровство (клептомания и делинквентные
- •Глава 23. Инстинкт—привычка —влечение: патологические
- •Глава 24. Нейропсихологические и патопсихологические
- •Глава 29. Проблема коморбиднои патологии в аддиктологии
- •Глава 30. Стратегии и основные направления организации
12.6. Нейробиологические основы опиоидной зависимости
Психическая зависимость от опиоидов, как и от других ПАВ, развивается при участии нейронов гипотетической церебральной «системы вознаграждения» (reward system). Активация этих нейронов под действием наркотиков сопровождается широким диапазоном субъективно притягательных для индивида (или лабораторного животного) аффектов, включающим, в зависимости от дозы и особенностей индивидуального реагирова-
5 Исключение представляют программы замещения уличного героина официнальным препаратом, применяемые в некоторых странах Европы (здесь и далее — примеч. авторов).
272
Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления оииоидами
ния, удовольствие, благодушие, эйфорию или крайне интенсивное переживание наслаждения. Таким образом, прием наркотика воспринимается в качестве «награды», что способствует подкрепляющему действию вещества, притягательности его повторного употребления и создает основу для формирования психической зависимости.
Необычайная притягательность состояний, достигаемых с помощью наркотика, придает непреодолимый, компульсивный характер влечению к его повторному приему. Стремление к максимально выраженному и максимально продолжительному удовольствию обусловливает возрастание дозы употребляемого наркотика даже при отсутствии толерантности к нему.
«Система вознаграждения» включает совокупность нейронов ряда мозговых структур, втом числе префронтальной коры больших полушарий, гиппокампа, locus coeruleus, nucleus accumbens, вентральных отделов tegmentum и зрительного бугра. Особую роль в развитии влечения к наркотику и аддиктивного поведения играет миндалина мозга.
Биологический смысл естественного функционирования опиоидергических проводящих путей «системы вознаграждения» заключается в поддержании пищевого и сексуального инстинктов и, следовательно, выживания вида. Последствием систематического злоупотребления опиоидами выступает не только изменение реактивности опиоидных рецепторов, но и постоянная искусственная активизация «системы вознаграждения», что приводит к стойким изменениям метаболизма эндогенных опиоидов, а также дофамина и других нейротрансмиттеров. Кроме того, хроническая эксплуатация «системы вознаграждения», вызванная систематическим употреблением наркотика, притупляет возникающие при ее участии позитивные аффекты. Это, по нашему мнению, является одной из причин угасания сексуального инстинкта при опийной наркомании и способствует редукции не связанной с употреблением наркотика и, следовательно, не приносящей удовольствия, «невознаграждаемой деятельности». А это, на наш взгляд, одна из причин десоциализации лиц, злоупотребляющих опиоидами.
Функциональные психофизиологические изменения, обусловленные хронической эксплуатацией «системы вознаграждения», лежат в основе специфических изменений личности больных опийной наркоманией.
Формирование толерантности к опиоидам и физической зависимости от них происходит при изменении как функциональных, так и — в ряде случаев — структурных изменений опиоидных рецепторных систем. Главную роль в формировании опиоидной зависимости играют ц-рецепторы.
В реципрокных отношениях с толерантностью находится сенсибилизация (повышение чувствительности) опиоидных рецепторов, обычно отмечаемая на ранних стадиях злоупотребления опиоидами и способствующая их позитивному подкрепляющему действию.
Снижение чувствительности рецепторов (десенсибилизация) к эндогенным и экзогенным лигандам при хронической опиоидной интоксикации связано с процессами фосфорилирования и эндоцитоза(иес1а, 2004). Важную роль в развитии толерантности к опиоидам и формировании опиоидной зависимости играет также пластичность нейронных цепей.
В соответствии с одной из гипотез, хроническая интоксикация экзогенными опиоидами может приводить к возникновению антиопиоидной активности неопиоидных нейронов с изменением их функции, что лежит в основе физиологической адаптации к повторному поступлению опиоидов и возникновению толерантности к их эффектам. В опытах на животных продемонстрированы антиопиоидная активность ноцицептин-орфаниновых рецепторов (НОР) и ё(-субъединицы NMDA-рецепторов, и их участие в ослаблении болеутоляющего действия экзогенных опиоидов при их повторном поступ-
Нейробиологические основы опиоидной зависимости
273
лении. Продемонстрирована также повышенная экспрессия генов, регулирующих синтез белков, участвующих в образовании НОР и е^субъединицы NMDA-рецепторов в соответствующих участках спинного и головного мозга (Ueda, 2004).
В основе формирования опиоидной зависимости лежат сложные процессы взаимодействия многих нейротрансмиттеров.
Дофамин. Особую роль в формировании аддиктивных расстройств играет дофами-нергическая трансмиссия (Анохина, 2002; Kleber, 2000; Volkow, 2003; Koob, 2003). Воздействие опиоидов на церебральную «систему вознаграждения» (reward system) сопровождается усилением высвобождения дофамина нейронами (сходные явления возникают при поступлении в организм других ПАВ, в частности, этанола и кокаина) (Nestler, 2001; Drouin et al., 2002). Микроинъекции опиоидов в вентральную область tegmentum приводят к повышению активности дофаминергических нейронов, локализованных в nucleus accumbens (Di Chiara, North, 1992; Reisine, Pasternak, 1996). По-видимому, изменение функциональной активности последних играет ключевую роль в развитии подкрепляющего действия ПАВ. Экспериментальные исследования показывают, однако, что введение антагонистов дофамина в область tegmentum не предупреждает развития подкрепляющих эффектов опиоидов (Koob, 2003). В опытах на животных продемонстрировано отсутствие изменений самовведения (специальный эксперимент, когда мышка может нажимать на педальку, и идет электрический разряд, и аналогичным образом — введение вещества; если вещество нравится, мышка вводит его активно; если не очень — вводит вяло, если не нравится — отказывается вводить; так в эксперименте оценивается притягательность вещества как основа его наркогенного потенциала) героина при блокаде дофаминовых рецепторов (Stinus et al., 1992). Отмеченные данные позволяют предполагать участие в процессах наркотического подкрепления не только дофамина, но и других медиаторов.
Серотонин. L.G. Schmidt с соавт. (1997) на основании экспериментальных данных сформулировали концепцию дисфорических состояний как проявления дисфункции серо-тонинергических нейронов улице зависимостью от ПАВ. Серотонин ускоряет развитие экспериментальной опиоидной зависимости у лабораторных животных (Schippenberg, Elmer, 1998). Химическое разрушение серотонинергических нейронов приводит к угасанию зависимости от морфина (Bhargava, 1994). Все это позволяет рассматривать нарушение обмена серотонина в качестве одного из ключевых звеньев подкрепляющего действия опиоидов и формирования опиоидной зависимости.
Норадреналин. Немаловажное участие в регуляции метаболизма опиоидов и формировании опиоидной зависимости принимает система норадренергической иннервации, в первую очередь норадренергические нейроны locus coeruleus, в области которого сосредоточено большое количество опиоидных рецепторов, реагирующих на болевые раздражителями. Эффекты ноцицептивных раздражителей блокируются экзогенными опиоидами и эндогенными нейропептидами. Кроме того, реактивность опиоидных рецепторов снижается при стимуляции р\-адренорецепторов, что может быть вызвано рядом веществ, в том числе клонидином.
Роль норадренергической иннервации в формировании физической зависимости от опиоидов подтверждается экспериментами на животных, в частности опытами с самовведением центральных адреномиметиков крысами с экспериментально вызванной опиоидной зависимостью в период отмены наркотика (Shearman et al., 1977). Взаимодействие норадренергических и дофаминергических нейронов в возникновении подкрепляющего действия опиоидов и формировании опиоидной зависимости опосредуется р -адренорецепторами (Drouin et al.. 2002).
274
Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами
Ацетилхолин. Влияние холинергических процессов в формировании опиоидной зависимости также подтверждено экспериментальными исследованиями. Показано, что синдром отмены морфина у крыс усиливается при введении холиномиметиков и ослабевает при введении холиноблокаторов. Введение карбахолина (агониста холинорецеп-торов) в околоводопроводное серое вещество вентральных отделов среднего мозга животных, не страдающих опиоидной зависимостью, приводит к развитию состояний, неотличимых от синдрома отмены опиоидов (Sharpe, Pickworth, 1984).
Гамма-аминомасляная кислота. Связь между нейрофизиологическими механизмами опиоидной зависимости и ГАМКергическими процессами доказывается способностью производных бензодиазепина (как препаратов ГАМКергического действия) уменьшать толерантность к болеутоляющему действию морфина (Bhargava, 1994), а также — показанной в эксперименте и известной из клинической практики способностью смягчать симптомы отмены опиоидов. Отмечено, что ц-агонисты снижают активность ГАМКерги-ческих нейронов, расположенных в вентральной области tegmentum (Vaccarino et al., 1998).
Глутамат. На связь между опиоидергическими и глутаматергическими процессами указывает способность антагонистов NMDA-рецепторов (подобно производным бензодиазепина) уменьшать толерантность к обезболивающему действию опиоидов и смягчать проявления синдрома отмены у крыс. Непосредственно введение глутамата в locus coeruleus животным с экспериментально вызванным морфинизмом вызывает преципитацию состояния отмены (Trujillo, Akil, 1991; Bhargava, 1994).
Оксид азота. Поданным H.N. Bhargava (1994), ингибиторы нитроксидсинтазы препятствуют формированию толерантности к морфину, в то время как хроническое введение опиоидов повышает активность этого фермента.
Холецистокинин. В ходе многочисленных экспериментальных исследований показана роль неиропептида холецистокинина в развитии и персистенции толерантности к опиоидам и зависимости от них.
Высвобождение холецистокинина спинномозговыми нейронами препятствует развитию спинальной анальгезии при введении морфина лабораторным животным. Хроническое введение морфина модулирует активность холецистокининовых рецепторов супраоптических ядер гипоталамуса. Показана способность холецистокинина смягчать проявления синдрома отмены опиоидов у лабораторных животных (Проскурякова, 2003).
Аденозин. Аденозин и агонисты аденозиновых рецепторов устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника при отмене опиоидов у лабораторных животных с экспериментальной зависимостью. Напротив, антагонисты опиоидных рецепторов — теофил-лин и кофеин — препятствуют проявлению болеутоляющих эффектов морфина и способствуют преципитации синдрома отмены (Collier, Tucker, 1983; цит. по: Brust, 2004).
Генетически обусловленные особенности метаболизма отдельных нейротрансмит-теров оказывают влияние наряду с другими факторами на формирование наследственного предрасположения к опиоидной зависимости и другим заболеваниям аддиктивно-го круга. Существенную роль в этом предрасположении играют гены, регулирующие синтез и распад дофамина, а также синтез дофаминовых рецепторов и веществ, участвующих в транспорте дофамина (Анохина, 2002; Genova et al., 1997; Woodward et al., 2000: Nestler, Malenka, 2004). Существуют указания на генетически обусловленные изменения метаболизма серотонина, что рассматривается в качестве фактора, предрасполагающего к возникновению аддиктивных расстройств (Gerra et al., 1995; Schmidt et al., 1997; Nestler et al., 1999; Tomkins et al., 2001; Bushell et al., 2002; Ladewig et al., 2002). Показано, среди прочего, более частое в сравнении с популяционными показателями наличие серотони-нергической дисфункции у матерей больных героиновой наркоманией (Gerra et al., 1997).
Основные биологические и клинические категории, характеризующие зависимость 275
На основании экспериментальных данных, свидетельствующих о совокупности дефектов различных генов, регулирующих синтез и метаболизм нейротрансмиггеров, участвующих в подкорковых процессах, была сформулирована гипотеза (Comings, Blum, 2000) т. н. синдрома дефицита вознаграждения (Reward Deficiency Syndrome, RDS). Наличие генетически обусловленного RDS, по мнению авторов гипотезы, создает повышенный риск выбора моделей поведения, направленных на искусственную активацию системы вознаграждения и формирования аддиктивных расстройств.
12.7. Основные биологические и клинические категории, характеризующие опиоидную зависимость
Эксперты ВОЗ J. F. Kramer и D. С. Cameron еще в 1975 г. выделили следующие особенности злоупотребления опиоидами, актуальные и в наши дни: 1) нарастающая толерантность к фармакологическому действию; 2) быстрое формирование физической зависимости от наркотика; 3) выраженный психический компонент наркотической зависимости.
Толерантность к опиоидам представляет собой феномен, возникающий при их повторном употреблении, и проявляется уменьшением или отсутствием эффекта при использовании ранее эффективной дозы. Для получения ранее достигавшегося действия требуется увеличение дозы вещества.
Толерантность к наркотикам — это динамический параметр, он может изменяться как в сторону повышения, так и в сторону снижения на различных этапах злоупотребления ими. Скорость формирования толерантности нарастает при увеличении продолжительности контакта вещества с рецепторами и повышении его плазменной концентрации. Толерантность может быть частичной или полной. Она практически не развивается к таким эффектам опиоидов. как сужение зрачка и запор.
Изучение психопатологии расстройств невротического спектра у больных опийной наркоманией позволяет высказывать предположение о диссоциированном характере толерантности копиоидам при продолжительном злоупотреблении ими: толерантность к психотропным эффектам героина имеет более высокие величины, чем толерантность к его обезболивающему действию (Сиволап, 2002).
Опиоидная зависимость в подавляющем большинстве случаев характеризуется хроническими нарушениями сна. Героин (или другие опиоиды) при систематическом злоупотреблении позволяет больным преодолевать синдром отмены и испытывать наркотическое опьянение, но он недостаточен для нормального засыпания. Дефицит снотворного действия наркотика при его удовлетворительной способности к устранению абстинентных болей формирует у больных наркоманией потребность в сочетанном злоупотреблении опиоидами и лекарственными препаратами снотворно-седативной группы. Наиболее часто наблюдается сочетанное злоупотребление опиоидами и производными бензодиазепина, реже — употребление ацетилированных препаратов снотворного мака и дифенгидрамина (димедрола).
Нарастающая толерантность к психотропному и обезболивающему действию опиоидов служит главной причиной повышения дозы вводимого наркотика и является, таким образом, необходимым (но не достаточным) условием формирования опиоидной зависимости.
Как правило, толерантность к отдельным агонистам опиоидных рецепторов носит перекрестный характер (этим объясняется, например, недостаточный эффект трамадо-ла или препаратов смешанной опиоидной активности в купировании абстинентною синдрома при высокой толерантности больных наркоманией к героину или другим «уличным» опиоидам).
276
Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами
Лечебные мероприятия, проводимые в наркологической клинике при купировании синдрома отмены опиоидов, в первую очередь направлены на снижение, а затем и полное устранение толерантности к опиоидам (если не предполагается включение пациентов в программы длительной заместительной терапии).
Практическое исчезновение толерантности к опиоидам констатируется при адаптации больных к антагонистам опиоидных рецепторов (налоксону и налтрексону) и отсутствии реабстинентных реакций при их повторном назначении.
Некоторые больные наркоманией, обращаясь за врачебной помощью и декларируя намерение полностью прекратить употребление наркотика, ставят перед собой задачу снижения толерантности к нему для уменьшения ежедневно потребной дозы (подобные мероприятия на сленге больных обозначаются как «омоложение» и «сброс дозы»). В основе этой мотивации обычно лежат такие мотивы, как желание преодолеть ежедневно развивающийся мучительный синдром отмены, страх перед передозировкой наркотика, стремление к снижению общей тяжести наркотической зависимости, а также экономические соображения.
Физическая зависимость представляет собой функцию, обусловленную дозой и продолжительностью употребления опиоидов. Главное проявление физической зависимости от наркотика — развитие синдрома отмены после прекращения его действия. Именно физической зависимостью от опиоидов и необходимостью предотвращения (или устранения) абстинентной симптоматики определяется потребность в их регулярном употреблении.
Психическая зависимость от опиоидов определяется интенсивным и нередко непреодолимым желанием регулярного употребления наркотика для получения удовольствия и устранения неприятных ощущений.
Появление психической зависимости от опиоидов всегда предшествует возникновению физической зависимости. В зрелых стадиях болезни отделить психический и физический компоненты опиоидной зависимости, а также установить иерархичность их соотношения весьма трудно.
Мощную основу как психического, так и физического аспекта наркотической зависимости составляет подкрепляющее действие опиоидов (reinforcing effect), обусловленное как их прямыми фармакологическими эффектами, так и влиянием на гипотетическую церебральную «систему вознаграждения» (reward system).
Выделяется два вида подкрепляющего действия наркотиков — положительное и отрицательное.
Положительное подкрепление (positive reinforcement) определяется характерными центральными эффектами опиоидов — ощущением эйфории, покоя, безмятежности и «беспроблемности». Положительное подкрепляющее действие опиоидов создает почву для т. н. первичного патологического влечения к ним.
Отрицательное подкрепление (negative reinforcement) заключается в способности опиоидов устранять неприятные психические и физические феномены — боль, бессонницу, плохое настроение и пр. Лица с опиоидной зависимостью часто мотивируют очередное употребление наркотика желанием избавиться от неприятных психических переживаний или плохого физического самочувствия. Подобные мотивации лежат в основе вторичного патологического влечения к опиоидам6.
' Аналогичное соотношение аддиктивных феноменов отмечается не только при опиоидной зависимости, но и при зависимости от других ПАВ.
Клинические формы и показатели распространенности опиоидной зависимости 277
В развитии рецидива у больных опийной наркоманией играют роль как положительное подкрепляющее действие опиоидов (стремление к получению удовольствия как основа первичного влечения к ПАВ), так и отрицательное подкрепляющее действие (стремление к избавлению от различных проявлений физического или психического дискомфорта как основа вторичного влечения).
Испытывая влечение к наркотику в период ремиссии, больные наркоманией нередко мотивируют возобновление употребления ПАВ теми или иными проявлениями психического или физического дискомфорта, что указывает на определенную условность подразделения аддиктивных мотиваций на первичные и вторичные формы.
Влечение к наркотику (особенно первичное влечение, направленное на поиск удовольствия) представляет собой стойкий психопатологический феномен, отражающий характерную и нередко тяжелую деформацию личности у потребителей ПАВ. Этот феномен плохо поддается фармакологическому воздействию, что объясняет (наряду с другими причинами) низкую курабельность опийной наркомании и других заболеваний аддиктивного круга.