- •Ингибиторы апф
- •1. Содержащие сульфгидрильную группу
- •3. Содержащие фосфонильную группу
- •1. Связанные с фармакодинамикой:
- •2. Связанные с химической структурой:
- •3. Неспецифические:
- •Ингибиторы апф при патологии почек. Гломерулонефрит
- •Критерии систолической дисфункции по данным эхокардиографии
- •Лечение систолической дисфункции
- •Лечение диастоличестой дисфункции
- •Классификация артериальной гипертонии по уровню ад для лиц
- •18 Лет и старше, принятая в сша в 1993 году
Ингибиторы апф при патологии почек. Гломерулонефрит
Существует 3 механизма прогрессирования гломерулонефрита: развитие иммунных нарушений (иммунные комплексы, отложение антител и т.д.), метаболических нарушений, в первую очередь гиперлипидемии; и гемодина-мических нарушений. Последнему механизму в последние годы стали уделять больше внимания, относя к нему системную гипертонию и внутриклу-бочковую гипертензию с гиперфильтрацией. Давно известно, что системная гипертензия - это плохой прогностический признак при хронических нефритах в отношении приближения срока развития ХПН. Но лишь в последнее десятилетие доказано, что интенсивная гипотензивная терапия способна замедлить прогрессирование нефрита, диабетической нефропатии. В настоящее время рекомендуют добиваться на фоне лечения ИАПФ снижение диастолического АД до 80 мм рт.ст. и ниже, причем даже за счет риска временного повышения уровня креатинина. Степень замедления прогрессирования нефрита прежде всего зависит от его влияния на внутриклубочковую гипертензию (чем выше степень внутриклубочковой гипертензии, тем быстрее прогрессирует нефросклероз и ХПН). При нефритах внутриклубочковая гипертенаия в основном развивается из-за спазма выносящей артериолы под действием ангиотензина II. В исследованиях Бруннера четко показано: ингибиторы АПФ в нефрологии эффективны не только из-за их гипотензивного действия, но и из-за того, что они уменьшают внутриклубочковую гипертензию со снижением уровни протеинурии на стадии микроальбуминурии и на стадии протеинурии. Уровень протеинурии снижается даже у больных без АГ с нормальным АД, поэтому за рубежом сейчас назначают ИАПФ (лучше препараты без SH-группы) для снижения протеинурии при нефротическом синдроме.
На фоне терапии ингибиторами АПФ даже при нормальном исходном уровне креатинина или немного повышенном у некоторых больных может отмечаться транзиторная креатинемия гемодинамического характера на 7-10 день назначения ИАПФ, которая полностью проходит при той же дозе препарата к концу 1-го месяца лечения (Е.А.Тареева, 1995, Gots R. е1 а1.,1988). Ухудшение ХПН может быть при высоком исходном уровне креатинина. Учитывая нефропротективное действие ИАПФ, идут на их назначение при умеренном повышении уровня креатинина в крови, реже - при уровне креатинина 3,5 - 4 мг/дл и даже выше, но при тщательном наблюдении за больными: контроль креатинина через 1-2 нед; если он немного повышается и в течение последующего месяца его нарастания не происходит, эту дозу оставляют и в дальнейшем отмечается благоприятный эффект. Когда концентрация креатинина в крови больше 3,5-4 мг/дл и она существенно возрастает, либо снижают дозу, либо отменяют препарат (М.В.Шестакова, 1995, Marre M, et а1., 1989 - при диабетической нефропатии, Е.А.Тареева, 1995 - при нефрите). Но это бывает только у больных с выраженной ХПН (креатинин > 3,5-4мг/дл). Нельзя назначать при двустороннем стенозе почечных артерий - вызывает прогрессирующее развитие ХПН.
Диабетическая нефропатия
Механизм развития внутриклубочковой гипертензии при диабетической нефропатии подобен нефритам. ИАПФ - единственная группа препаратов, способная расширять выносящую артериолу и тем самым снижать высокое давление внутри капилляров клубочков, снижать уровень протеинурии (В-адрено-блокаторы, нифедипиновая подгруппа - не оказывают влияния на протеинурию или даже немного повышают; верапамил - снижает, но меньше, чем ИАПФ).
Показаниями ИАПФ при диабетической нефропатии являются:
Отсутствие функционального почечного резерва.
Микроальбуминурия при нормальном и повышенном АД.
Стадия протеинурии при нормальном и повышенном АД.
Стадия умеренной ХПН.
При нормальном АД хороший нефропротективный эффект наблюдается при дозе эналаприла 5 мг/сут, при повышенном АГ - максимальная доза, при которой удается снизить АД - 20 мг/сут эналаприла (более высокие дозы не рекомендуются, лучше пойти на комбинацию препарата с верапамилом или фуросемидом).
В экспериментальных и клинических исследованиях показан коронаро-дилатирующий эффект ИАПФ. Однако большинство исследований не выявило самостоятельного антиангинального и антиишемического действия ИАПФ у больных ИБС со стенокардией. Имеются отдельные сообщения об их эффективности при ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (цилазаприл – Schneeweiss F. et а1., 1991).
Известно потенцирующее действие ИАПФ на действие нитратов и нифе-дипина (Метелица В.Я. и соавт., 1966; е1 а1., 1991), которое проявляется в большей степени в пролонгировании антиднгинального и антиишемического эффектов, и реализуется за счет подавления контррегулирующих нейрогуморальных механизмов в ответ на вазодилатацию и снижение АД. Этот же механизм рассматривается как один из наиболее существенных в развитии толерантности к нитратам и нифедипину. Необходимы дополнительные исследования для определения истинной роли ИАПФ в предотвращения развития толерантности к данным препаратам.
Поскольку частыми причинами развития сердечной недостаточности являются ИБС, артериальная гипертензия и их сочетание, весь вышеперечисленный спектр благоприятных эффектов ИАПФ улучшает течение сердечной недостаточности и ее прогноз.
Это подтверждено результатами крупномасштабных многоцентровых испытаний ИАПФ. Главная цель исследований – оценить способность данных препаратов повлиять на смертность больных с различной степенью выраженности сердечной декомпенсации.
ИАПФ увеличивает выживаемость больных с тяжелой сердечной недостаточностью.
По данным исследования CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, 1987) – (не путать с CONSENSUS П, 1992), которое включало 252 больных с тяжелой сердечной недостаточностью (IV ФК), было оптимизировано терапией диуретики + сердечные гликозиды и затем больные рандомизированы на 2 группы: в 1-ой группе пациенты дополнительно получали ренитек (эналаприл). Во 2-й – плацебо).
Уже через полгода терапии эналаприл снижал смертность на 40% и через 1 год – до 31%. Это было связано со снижением прогрессирования сердечной недостаточности.
ИАПФ продлевает жизнь больных с умеренной сердечной недостаточностью.
В исследовании AIRE (Acute infarction Ramipril Efficacy) была изучена эффективность другого ИАПФ – рамиприла. (В исследование включено 2006 больных острым инфарктом миокарда, осложнившемся сердечной недостаточностью (до Ш ФК). 1006 пациентов получали рамиприл (5-10 мг/сут) с 3-10 дня инфаркта миокарда в течение 15 мес., остальные – плацебо). Общая смертность снизилась на препарате на 27% (р = 0,002).
Терапия рамиприлом предупреждала развитие тяжелой (рефрактерной) сердечно недостаточности, но не влияла на риск повторного инфаркта.
Профилактическая роль ИАПФ у больных с бессимптомной дисфункцией миокарда. В исследовании SAVE (Survival and Ventricular Enlargement Study) было включено 2231 больной острым инфарктом с ФВ < 40%, но без клинических признаков сердечной недостаточности. 1115 больных получали каптоприл с 13-16 дня инфаркта миокарда в течение 42 мес., а 1116 – плацебо).
Полученные данные подтвердили профилактический эффект каптоприла: в основной группе отмечено снижение общей смертности на 19% (р = 0,019), сердечно-сосудистой смертности на 21% (р = 0,014), частоты развития прогрессирующей недостаточности на 37% (р < 0,001) и повторного инфаркта миокарда на 25% (р = 0,015).
ИАПФ снижает частоту случаев внезапной смерти.
Особый интерес представляют результаты исследования V-HeFT II (Vete-rans Administration Cooperative Vasodilatator – Heart Failure Trial; вазодилататоры при сердечной недостаточности), которое проводилось в США. Были сопоставлены результаты лечения рамиприлом и комбинации изосорбида динитрата + гидралазин (апрессин) у 804 больных умеренной сердечной недостаточностью (П-ШФК). Длительность лечения составила в среднем 2,5 года. В обеих группах наблюдалось значительное увеличение показателей сократимости ЛД, однако, смертность была ниже при приеме эналаприла (18% против 28,2%). При этом смертность вследствие прогрессирования сердечной недостаточности была примерно одинаковой в обеих группах, но эналаприл существенно уменьшил число случаев внезапной смерти в результате уменьшения опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца.
Профилактический эффект - роль ИАПФ у больных с инфарктом миокарда без сердечной недостаточности.
GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardio, 1994). Недавно завершено крупное плацебо контролируемое испытание GISSI-3, целью которого было сопоставить профилактический эффект лизиноприла, пролонгированного препарата нитроглицерина (в 1-е сутки в/в, затем чрескожно в виде пластыря по 10 мг/сут. в течение 6 нед.) и их комбинации у 19394 больных инфарктом миокарда.
Протокол испытания - в исследование включали больных инфарктом миокарда подряд при отсутствии противопоказаний (в том числе без сердечной недостаточности). Лизиноприл снижал смертность на 11% (р < 0,003), нитроглицерин не снижал, комбинация лизиноприл+нитроглицерин - на 16% (?). Хотя динамика смертности была относительно невелика, тем не менее авторы отметили, что она была достигнута в течение короткого срока (6 нед. / на фоне стабильного состояния больных (без сердечной недостаточности), которым в острую фазу проводилась активная терапия тромболитическими средствами, бета-адреноблокаторами в/в и аспирином. Развившаяся артериальная гипотония не отражалась на прогнозе, в том числе у больных пожилого возраста).
Таким образом, результаты GISSI-3 свидетельствуют о целесообразности широкого применения ИАПФ у больных инфарктом миокарда даже при отсутствии нарушений сократительной функции сердца.
Вывод:
ИАПФ предупреждают развитие и прогрессирование сердечной недостаточности и снижают смертность больных инфарктом миокарда. ИАПФ следует назначать всем больным с симптомным, малосимптомным и бессимптомным вариантом хронической сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. Они особенно показаны больным, перенесшим инфаркт миокарда для предупреждения патологического ремоделирования ЛЖ и больным с артериальной гипертензией.
Таблица 30
Сводные данные выборочных контролируемых исследований
о влиянии периферических вазодилататоров и ингибиторов АПФ
на смертность больных с ХСН
-
Препараты
Относительный риск смертности
1-адреноблокаторы
1,13 (0,79 – 1,69)
Гидралазин
0,94 (0,35 – 2,56)
Изосорбида динитрат
2,26 (0,58 – 8,84)
Гидралазин + изосорбида динитрат
0,81 (0,55 – 1,18)
Ингибиторы АПФ
0,51 (0,34 – 0,75)
Примечание: За 1,0 принята смертность в контрольной группе; значения
показателя относительного риска больше 1,0 свидетельствуют о повыше-
нии смертности, меньше 1,0 – о снижении. В скобках приведены довери-
тельные интервалы.
В таблице представлены сводные данные выборочных контролируемых исследований о влиянии различных препаратов на смертность больных о ХСН. Монотерапия периферическими вазодилататорами не увеличивает выживаемость больных с ХСН. Комбинация гидралазина и изосорбида динитрата вызывает снижение смертности при ХСН приблизительно на 20%, но эта комбинация уступает ИАПФ, которые в наибольшей степени уменьшают прогноз жизни больных с ХСН. Относительный риск смерти больных с ХСН при лечении ИАПФ составляет в среднем 0,51. Иными словами, добавление ИАПФ к терапии диуретиками и сердечными гликозидами (а иногда и периферическими вазодилататорами) снижает смертность больных о ХСН II-IV ФК почти в 2 раза. Важно подчеркнуть, что комбинация гидралазина и изосорбида динитрата по сравнению с ИАПФ вызывает у больных ХСН более выраженное улучшение клинических и гемодинамических показателей, но была менее эффективной в отношении прогноза жизни. Эффективность нитратов ограничена также привыканием, остается невыясненным влияние диуретинов на смертность при ХСН.
Таким образом, в последнее десятилетие ИАПФ заняли прочное место в терапии ХСН в качестве препаратов 1-ой линии наряду с диуретиками (сердечными гликозидами).
Таблица 31
Классификация сердечной недостаточности
Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)
Функциональный класс |
Определение |
Терминология |
I |
Больные с заболеванием сердца, но без ограничений физической активности |
Бессимптомная дисфун-кция левого желудочка |
II |
Больные с заболеванием сердца, вызывающим небольшое ограничение физической активности |
Легкая сердечная недостаточность |
III |
Больные с заболеванием сердца, вызывающим значительное ограничение физической активности |
Средней степени тяжести сердечная недостаточность |
IV |
Больные с заболеванием сердца, у которых выполнение даже минимальной физической нагрузки вызывает дискомфорт |
Тяжелая сердечная недостаточность |
Для оценки тяжести сердечной недостаточности широко используется и получила международное признание классификация Нью-йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association - NYHA). Легкую, умеренную или тяжелую сердечную недостаточность различают в зависимости от выраженности симптомов, в первую очередь одышки. Классификация NYHA позволяет оценивать степень снижения работоспособности и тяжесть клинических проявлений. Однако выраженность одышки и других клинических симптомов сердечной недостаточности не всегда отражают степень тяжести поражения миокарда. Поскольку существует категория больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка. Именно данная категория больных соответствует I функциональному классу классификации NYHA. Компенсаторные изменения, возникающие в ответ на выраженное постоянное повышение давления в легочных капиллярах (увеличение легочного лимфотока, гипертрофия легочных сосудов и легочная гипертензия), часто приводят к недооценке тяжестям нарушений гемодинакики при физикальном исследовании: несмотря на постоянно повышенное ДЗЛА (до 25-30 мм рт. ст.), хрипов в легких может не быть. Острая проблема гиподиагностики сердечной недостаточности в клинической практике заставила дополнить отечественную классификацию хронической недостаточности кровообращения Стражеско-Василенко. В 1978 году Ф.И.Комаров и Н.М.Мухарлямов выделили в 1 стадии А период - доклиническая хроническая недостаточность кровообращения.
Таблица 32
Показатели, предсказывающие прогрессирование застойной
сердечной недостаточности (по F.Kleber и соавт. [11], с сокращениями)
Фактор риска |
Относительный риск |
Возраст: до 60 лет 60 лет и старше |
2,52* |
Функциональный класс: Ш I/II |
5,38* |
Образ жизни: активный неактивный |
2,87 |
Применение петлевых диуретиков: требуется не требуется |
2,44* |
Тахикардия 120 и более в 1 мин: есть нет |
2,95 |
Застойные явления в легких есть при рентгенографии: нет |
2,75 |
Кардиоторакальный индекс более 50%: есть нет |
5,42* |
Эхокардиографический размер левого желудочка: конечно-диастолический: более 65 мм 65 мм и менее конечно-систолический: более 51 мм 51 мм и менее |
3,26
3,95*
|
Процент укорочения 19 и менее передне-заднего размера: более 19 |
3,07
|
Приступы удушья в ночное время: есть нет |
2,93 |
Набухшие шейные вены: есть нет |
3,09 |
Влажные хрипы в легких: есть нет |
2,57 |
Примечание: * - фактор прогрессирования застойной сердечной недостаточности до IV функционального класса, не зависящий от других факторов.
В данной таблице представлены показатели, предсказывающие прогрессирование застойной сердечной недостаточности (по F.К1еbег). Обращает внимание, что наряду с выраженностью клинических симптомов согласно функциональному классу большое значение имеют показатели инструментальных методов исследования: кардио-торакальный индекс > 50% по данным рентгенографии и конечно-диастолический размер > 51 мм по данным ЭхоКГ. Поэтому следует взять за правило не ограничиваться клинической оценкой симптомов сердечной недостаточности, а во всех случаях проводить инструментальное исследование с помощью ЭхоКГ для ранней диагностики, определения степени тяжести и этиологии сердечной недостаточности. Данные ЭхоКГ имеют также большое значение для дифференцированного выбора программы терапии сердечной недостаточности в зависимости от типа дисфункции миокарда - систолической, диастоличес-кой или смешанной.
В настоящее время рекомендован дифференцированный подход к выбору программы терапии ХСН с учетом основного механизма ее развития.
В таблице представлены ведущие механизмы развития ХСН. Наиболее частые типы дисфункции - это систолическая, диастолическая и смешанная (так как диастолическая дисфункция трансформируется по мере нарастания полости в смешанную). В основе диастолической дисфункции лежит снижение податливости (эластичности) миокарда и нарушение в связи с этим наполнения ЛВС с повышением КДД ЛЖ, не соответствующее изменению его объема (вследствие чего развивается пассивное повышения давления в левом предсердии, затем - ДЗЛА - правожелудочковая недостаточность). Особое значение в группе диастолических дисфункций занимает констриктивный перикардит, т.к. здесь особые рекомендации по выбору препаратов и лечению (нельзя нитраты).
Следует еще раз подчеркнуть, что больным с сердечной недостаточностью обязательно проведение инструментального исследования, прежде всего ЭхоКГ для уточнения типа дисфункции и соответственно выбора программы терапии.