ИНГИБИТОРЫ АПФ В ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ И АРТЕРИАЛЬНЫХ ГИПЕРТЕНЗИЙ:

СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

Роль ренин - ангиотензиновой системы

Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) применяются в клинике два десятилетия. Ингибиторы АПФ - единственный до недавнего времени класс препаратов, лечебное действие которых обусловлено по­давлением чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Со времени открытия РАС еще в начале XX века имеется большой прогресс в изучении роли этой системы, механизмов действия отдельных ее компонентов.

РАС представляет собой сложную ферментативно-гормональную систему, основными компонентами которой являются ангиотензиноген, ренин, ан-гиотенЗин I и II, рецепторы для ангиотензина 11 (табл.1).

Ангиотензин I под действием АПФ превращается в активный октапептид ангиотензин I. Н.Okunishi и соавт. (1987) обнаружили, что АПФ рас­полагается преимущественно в эндотелии сосудов. Но по современным представлениям существует не-АПФ-зависимое образование ангиотензина II в тканях под действием сериновых протеаз, которое происходит, главным образом, в адвентиции сосудов. Так в сердце эта реакция превращения происходит при участии кататализатора химазы. Ангиотензин II явля­ется конечным продуктом "ферментного каскада". Связываясь со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, ангиотензин II опосредует разнообразные гемодинамические физиологические и биохимические эффекты активации РАС, а также осуществляет саморегуляцию этой системы, по­давляя чрезмерную секрецию ренина.

В настоящее время идентифицировано по меньшей мере четыре различных типа рецепторов для ангиотензина П: АТ₁-, АТ₂-, АТ₃-, и АТ₄- (R.T.Ederhardt и соавт. 1993, P.M.Kang и соавт., 1994). Все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина П опосредуются АТ₁-рецепторами, которые подразделяют на два подтипа: АТ_1А- АТ_1В-.

Тканевое распределение различные подтипов АТ-рецепторов для ангиотензина П неодинаково. В то время как АТ₁-рецепторы в большом количестве обнаруживаются в легких, печени, почках, надпочечниках, аорте, селезенке и на некоторых участках головного мозга, АТ_1В-рецепторы располагаются преимущественно в гипофизе, надпочечниках, почках и печени, но практически отсутствуют в сердце, головном мозге и селезенке (табл. 1). Строго говоря, РАС начинается с высвобождения ренина и заканчивается связыванием АП со специфическими рецепторами на мембранах клеток-мишеней.

Основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина П, опосредуемые АТ₁-рецепторами представлены в табл. 2.

Секреция альдостерона – лишь один из многих эффектов связывания ангиотензина П со специфическими рецепторами на мембранах соответствующих клеток-мишеней. В настоящее время установлено, что вазоконстрикция, высвобождение катехоламинов, секреция вазопрессина, пролактина и АКТГ – не менее важные эффекты активации РАС, например, при гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности.

В патогенезе гипертонической болезни важную роль играет активация ренин - ангиотензиновой системы, которая регулирует водно-электролит­ный баланс и ситемное АД (табл. 3). Признание важной роди активации РАС в патогенезе не только гипертонической болезни, но и других форм арте­риальной гипертензии (например, реноваскудярной гипертензии, диабетической нефропатии и др.) способствовало, с одной стороны, более углубленному изучению влияния на активность РАС известных гипотензивных препаратов, с другой - созданию новых лекарственных препаратов, спо­собных подавлять активность этой системы на различных уровнях.

Наряду с циркулирующей РАС существуют локальные (иди тканевые) РАС, которые, как полагают, выполняют пара-, ауто- и/или интракринные функции. Образующийся непосредственно в органах и тканях А-II может влиять на функцию соседних клеток (паракринная стимуляция) и оказывать прямое действие на функцию тех клеток, на мембранах которых он образо­вался под влиянием АПФ (аутокринная стимуляция). Наконец, образование А-II может происходить внутриклеточно и таким образом он может влиять на функцию внутриклеточных органелл (интракринная функция).

По современным представлениям в патогенезе сердечной недостаточности важную роль играет активация системы РАС. Это отражено в современном определении сердечной недостаточности:

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ – ЭТО ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ, ПРИ КОТОРОМ ДИСФУНКЦИЯ МИОКАРДА ПРИВОДИТ К НАРУШЕНИЮ СПОСОБНОСТИ СЕРДЦА ОБЕСПЕЧИВАТЬ КРОВОСНАБЖЕНИЕ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ В СООТВЕТСТВИИ С ИХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ПОТРЕБНОСТЯМИ И СОПРОВОЖДАЕТСЯ КОМПЛЕКСОМ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ КОМПЕНСАТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ.

Каждый исторический отрезок времени лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) зависело от представлений о патогенезе развития этого синдрома. На протяжении более 200 лет основным принципом терапии ХСН считалась инотропная стимуляция или "подстегивание" ослабленной насосной функции миокарда. Ведущее значение имели сердечные гликозиды. В период 40-60-х годов ХСН представлялось как синдром "застойный", связанный с избыточной задержкой жидкости в организме, и в терапию мощным потоком влились мочегонные препараты, направленные на разгрузку сердечной деятельности путем уменьшения объема циркулирующей в орга­низме жидкости. В 70-е годы господствовало представление о СН как о циркуляторном расстройстве гемодинамики на различных уровнях. Изменение во взглядах привело к внедрению в практику лечения большой группы периферических вазодилататоров. С конца 80-х годов сформировалась кон­цепция о ХСН как синдроме, прежде всего связанном с нейрогуморальными расстройствами в организме.

В табл. 4 представлена современная схема патогенеза СН. Независимо от причины сердечная недостаточность (ФВ < 40%) активизирует ряд ком-пенсаторньгх механизмов, направленных на усиление сердечной деятельнос­ти, поддержание АД и обеспечение перфузии жизненно важных органов:

- задержка почками натрия и воды ведет к увеличению сократимости вследствие увеличения преднагрузки (механизм Франка-Старлинга);

- активация нервных и эндокринных механизмов регуляции способствует увеличению сердечного выброса (тахикардия, вызванная катехоламинами), задержке натрия и воды (альдостерон) и поддержанию АД (ангиотензин, вазопрессин, эндотелин);

- гипертрофия миокарда ведет к уменьшению напряжения в стенке ЛЖ.

По мере ухудшения функции желудочков указанные механизмы начинают способствовать прогрессированию заболевания. Задержка натрия и воды приводит к застою в легких, отекам и увеличению потребления кислорода миокардом из-за тахикардии (катехоламины) и увеличения ОПСС (ангиотензин, вазопрессин, эндотелий). Наконец, гипертрофия миокарда ведет к уменьшению податливости ЛЖ и диастолической дисфункции. Таким образом, замыкается "порочный круг".

На ранних стадиях сердечная недостаточность в ответ на активацию вазоконстрикторного антидиуретического звена нейрогуморальной системы с повышением уровня ангиотензина II, норадреналина, альдостерона, антидиуретического гормона (АДГ) и эндотелина компенсаторно повышает активность вазодилатирущего звена (повышенное содержание в крови и тканях брадикинина, предсердного натрий-уретического фактора (ПНФ), простагландинов ПГЕ2 и ПГ12, андотелий зависимого расслабляющего фактора. В середине 70-х годов было выяснено, что АПФ (или кининаза II) играет ключевую роль в блокировании вазодалатирующего и диуретического звена патогенеза ХСН (калликреин-кининовой и простагландиновой систе­мы). По мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности возможности вазодилатирующих нейрогуморальных систем компенсировать нарушения системной и региональной гемодинамики постепенно уменьшаются, чрезмерная активация вазоконстрикторных систем усугубляет исходную дисфункцию (табл. 5).

До недавнего времени РАС всегда рассматривалась как циркулирующая в плазме крови нейроэндокринная система. Однако, начиная с середины 80-х годов было доказано наличие локальных гормональных систем РАС в различных органах и тканях организма (V.Dzau, 1987). Активация ткане­вой РАС происходит параллельно плазменной (циркулирующей) и действие этих двух систем существенно различается.

С точки зрения патогенеза гипертонической болезни и хронической сер­дечной недостаточности (ХСН) более важно оценить действие тканевой и плазменной РАС на органы-мишени. Схематично это представлено на слайде. Левая часть характеризует воздействие плазменной (циркулирующей) РАС, которая моментально активируется при острых эпизодах декомпенсации в рамках ХСН и оказывает кратковременные компенсаторные эффекты как на сердце (положительный хронотропный и аритмогенный эффекты), так и на почки (задержка натрия и воды, снижение секреции ренина) и на сосуды (констрикция). Однако эти эффекты нивелируются при достижении состоя­ния субкомпенсации ХСН. Именно поэтому повышение активности плазменной РАС наблюдается лишь в финальной стадии заболевания (ХСН), когда до­стижение субкомпенсации уже невозможно. Активность же тканевых РАС (правая часть рисунка) нарастает постепенно уже в раннем периоде раз­вития ХСН (переход ХСЦ из 1 в 11 NYНА класс), не снимется при устра­нении проявлений декомпенсации и вызывает долговременные и трудно устранимые последствия. В миокарде локально синтезирующийся ангиотензин-II активирует протоонкогены и стимулирует развитие гипертрофии мы­шечных волокон. Кроме того, ангиотензин-II стимулирует локальный синтез норадреналина, основного эффектора симпато-адреналовой системы. Аналогично развиваются изменения в гладкой мускулатуре периферических сосудов с ее последующей гипертрофией. В почках чрезмерная активация локальной РАС способствует развитию клубочковой гипертензии и последую­щей гибели клубочков,

Таким образом, активация нейрогуморальной системы при ХСН несет в себе два противоположных свойства, с одной стороны, способствует ком­пенсации деятельности сердечно-сосудистой системы в ответ на снижение сердечного выброса, с другой – стимулирует прогрессирование декомпен­сации и развитие необратимых изменений в органах-мишенях.

Начиная о середины 80-х годов, было доказано, что выраженность нейрогуморальной активации зависит от степени дисфункции миокарда. На ранних стадиях сердечной недостаточности уровень гормонов системы РААС может быть нормальным. Но это не исключает возможности их активации в тканях, поскольку может иметь место равновесие между вазоконстрикторным и вааодилататорным звеньями нейрогуморальной системы. В подтверждение этому при тяжелой сердечной хронической СН активность ренина и уро­вень ангиотензина-11, альдостерона, норадреналина и предсердного нат­рий- уретического пептида в плазме крови всегда повышены (см. рис. 7).

Таким образом, очевидна роль активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в патогенезе развития, скорости прогрессирования сердечной недостаточности и прогнозе. Это обосновыва­ет необходимость целенаправленного применения лекарственных средств для нейрогуморальной разгрузки сердца при ХСН. Ведущая роль в этой терапии принадлежит ингибиторам АПФ.

Ингибиторы апф

Первым ингибитором АПФ, применявшемся в клинике (с 1971 г.) был тепротид, выделенный из природного сырья - яда бразильской змеи жарараки. Однако наряду с высокой эффективностью он обладал многими недостатками: применялся только внутривенно, действовал кратковременно и был очень токсичным. Буквально революцией и крупнейшим открытием в области кардиологии было создание М.Оndetti, В.Rubin и D.W.Сushman 1976 году в лабораториях фирмы Squibb первого перорального ингибитора АПФ - SQ 14, 225, получившего название каптоприл. Через 20 лет после его создания показания к применению препарата расширяются, каптоприл остается в тройке наиболее покупаемых медицинских препаратов в США и Западной Европе и стал родоначальником целого семейства ингибиторов АПФ. С 1991 года каптоприл производится и в России под названием капотен.

В таблице представлена классификация, сравнительная характеристика и терапевтические дозы ингибиторов АПФ. В основе деления на группы лежат различия в химической структуре: 1. Препараты, содержащие SН-группы. 2. Карбоксильную. 3. Фосфонильную. 4. Гидроксамовую группы.

Основными характеристиками разных ингибиторов АПФ, кроме различной химический структуры, имеющими реальное клиническое значение можно считать длительность действия, путь выведения из организма и действие препарата самостоятельно или необходимость превращения в организме в активные метаболиты.

1. Содержащие сульфгидрильную группу

Каптоприл (капотен, тензиомин). Выпускается в таблетках по 12, 25, 50, 100 мг, а также в виде фиксированного комплексного препарата капозида-25 (Сароzide) - каптоприла и гидрохлортизида по 25 мг, капозид-50 - каптоприла и гидрохлортиазида по 50 мг.

Фармакокинетика. Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови (94 + 20 нг/мл) достигается в течение 1 ч. Период полувыведения каптоприла - 4 часа. Действует как активный препарат, выделяется почками в неизменном виде, что ограничивает применение при нарушении их функции (снизить дозу на 50% и увеличить интервал введения).

Таблица 8

Препараты				Патентованные названия	Суточные дозы, мг		Кратность приема**
1. Препараты, содержащие SH-группу
Каптоприл			Капотен, катопил, катоприл, ангиоприл, тензиомин, апо-капто, систоприл, ацетен, ацеприл, алопрессин, капирил и др.		75-300			2-3
Метиоприл					150-450			2-3*
Мовелтиприл			Алтиоприл		30-60			1-2
Алацеприл					35-75			1-2
Эофеноприл*					30-60			1-2
2. Препараты, содержание карбоксильную группу
Эналаприл Ренитек, вазотек, этап, энам, энвас, оливин, 2,5-40 1-2 ксанеф, дайнеф, энапрен, энаприн, ренитал, ренитен, лотриаль
Лизиноприл	Привинил, зестрил, синоприл, корик					10-80			1-2
Квинаприл	Аккупро, аккуприл					10-80			1-2
Рамиприл	Тритаце, кесдил, альтаце, деликс					3-20			1-2
Беназиприл	Лотензин, цнбанен					5-40			1-2
Периндоприл	Престариум					4-16			1-1
Спираприл*						12,5-50			1-2
Трандолаприл			Гоптен			0,5-4			1-2
Цилазоприл			Инхибейс			5-20			1-2
3. Препараты, содержащие фосфонильную группу «ли-цнув гншу
Фозиноприл*			Моноприл, фозинорм, дайнацил			10-160			1-2
SQ29852						?			?
4. Препараты, содержащие гидроксамовую группу чтлишуатшу
Индраприл						?			?

Примечание: * - Препараты с двумя путями элиминации – почечная экскреция и выведение через желудочно-кишечный тракт (биотрансформация и выведение с желчью в неизменном виде).

** - Кратность приема ингибитора АПФ зависит от исходного уровня АД. При артериальной гипертензии кратность приема может быть наименьшей (если только не назначаются большие дозы), в то время как при нормальном или сниженном АД, которое часто имеет место у больных с ХСН, применяются небольшие дозы препаратов, причем даже ингибиторы АПФ с продолжительным действием лучше назначать не в один, а в два приема.

? – Сведения отсутствуют.

При приеме внутрь 50 мг каптоприла (следует принимать только на-тощак) начало антигипертензивного действия чаще всего отмечается через 30-60 мин, пик действия - через 1-2 часа, продолжительность дейст­вия составляет 6-12 ч.

У больных с гипертоническими кризами при сублингвальном приеме 50 мг каптоприла гипотензивный эффект начинается через 10 мин, через 20 мин АД снижается на 15%, через 1 ч - на 20% от исходного уровня без развития избыточной гипотензии. Купирование криза возможно и с помощью новой лекарственной формы препарата для внутривенного введения в дозе 0,5-1 мг/кг в виде болюса.

Рекомендуемая доза для лечения сердечной недостаточности - 150 мг/сут.

Требует минимум 2-кратного применения в сутки (в тяжелых случаях 3-4-разового). Наличие SН-группы в молекуле обеспечивает дополнитель­ное кардиопротекторное и оксидативное действие. К его дополнительным преимуществам относится самая низкая стоимость то, что он реально про­изводится в России. Важно и то, что каптоприл наиболее хорошо изучен и знаком практическим кардиологам, а также и то, что в наиболее тяжелых случаях декомпенсации ХСН за счет короткого периода действия применение каптоприла наиболее безопасно.

Другие препараты этой группы либо очень мало известны (алацип-рил), либо использовались в клинических испытаниях, но не вышли на ры­нок (эофеноприл).

2. Карбоксиалкнлдапептиды - все превосходят каптоприл по длительнос­ти действия, применяются однократно (лишь в тяжелых случаях - двукрат­но), дозировки их ниже как результат более сильной блокады АПФ, все они (кроме лизиноприла) метаболизируют в организме и действуют за счет ме­таболитов. Следует учитывать, что у больных с нарушенной функцией пе­чени или при одновременном назначении таких ингибиторов печеночных ферментов, как циметидин, сульфинпиразон и рифампицин, эффективность рамиприла и эналаприла может снижаться. Поэтому при наличии печеночно-клеточной недостаточности более оправданным считают применение лизиноприла, во вторую очередь каптоприла. (При заболеваниях печени достига­ется меньшая концентрация активного метаболита и медленнее происходит его инактивация - последнее касается в частности и каптоприла). Выде­ляются все карбоксиалкилдипептиды преимущественно почками (за исключе­нием спираприла - почечная экскреция и выведение с желчью), что также как и для каптоприла, создает ограничения по использованию в случаях нарушенной функции почек. При снижении скорости клубочковой фильтрации выведение ингибиторов АПФ замедляется, соответственно Т 1/2 удлиняет­ся, поэтому у больных с ХПН суточную дозу ингибиторов АПФ (кроме спираприла) необходимо уменьшить. Дополнительных преимуществ от наличия карбоксильной группы в молекуле этих препаратов нет.

Эналаприл (ренитек, энап, оливин, вазотек, ваэотек внутривенно (Vasotec IV), Выпускается в таблетках по 2,5, 5, 10, 20 мг, в виде растворов для в/венного введения с содержанием аналаприлата 1,25 мг/мл, а также в виде фиксированного комбинированного препарата для приема внутрь энап-Н (Еnар Н), содержащего 10 мг аналаприла малеата и 25 мг гидрохлортиазида.

Фармакокинетика: Активный метаболит - аналаприлат. Биодоступность его около 40%. Обнаруживается в крови через 1 ч, пик концентрации - через 6 ч. Т 1/2 равен 4 ч. В крови на 50% связывается с белками, экскретируется с мочой.

При приеме внутрь начало антигипертензивного действия - через 2-4 часа, пик действия - через 8-12 ч, продолжительность - около 24 ч. Подбор дозы начинают с 2,5 мг/сут индивидуально. Поддерживающая доза 10-20 мг/сут, максимальная – 40 мг/сут.

Лизиноприл - является активным метаболитом эналаприла.

Фармакокинетика: биодоступность 25 – 50%; прием пищи не влияет на скорость его всасывания. Концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч и совпадает с максимальным гипотензивным аффектом. Не метаболизируясь в печени (является активным метаболитом), выделяется в неизменном виде с мочой. При ХПН Т 1/2 удлиняется до 8-10 ч. У пожилых больных концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем у молодых. Может задерживать элиминацию лития.

Назначают однократный ежедневный прием препарата в дозе 20-80мг при терапии артериальной гипертонии; и 2,5-20 мг для лечения больных с сердечной недостаточностью. При АГ + тяжелой ХПН или стенозе почечной артерии дозы лизиноприла должны быть уменьшены (начиная с до­зы 2,5 мг). Доза подбирается строго индивидуально.

Рамиприл (тритаце, весдил, альтаце, деликс)

Фармакокинегика: пик концентрации наблюдается через 1 ч, а тера­певтическая концентрация в крови после приема внутрь - через 2,1-2,7ч. В связи с белками крови находился 73% рамиприла и 56% его активного метаболита. Через почки удаляется рамиприлат и его конъюгированный метаболит. Активный метаболит прочно связывается с тканевыми АПФ и через 15 дней его можно определить в крови. Т 1/3 рамиприлата колеблется от 13 до 17 дней, чем и объясняется длительное фармакодинамическое дейс­твие рамиприла.

Дозы препарата при артериальной гипертензии колеблются от 2,5 мг/сут до 10 мг/сут. Препарат принимают 1 раз в сутки.

В возрасте старше 60 лет и при наличии ХПН дозу следует снизить до 2,2-5 мг/сут.

Цилазоприл относится к мощным ингибиторам АПФ. Однократный прием блокирует активность АПФ плазмы на 90%. Относится к пролекарствам, так как в печени гидролизуетоя до активной формы - диацид цилазаприлат.

Фармакокинетика: после приема внутрь максимальная концентрация наблюдается через 1-2 ч, кривая концентрации в крови имеет двухфазный характер: Т 1/2 равно 1,5 ч, а Т 1/2 равно 30-50 ч. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой. Биоусвояемость препарата 57%.

При артериальной гипертонии используют дозы от 1,25 мг до 5 мг однократно в сутки, начиная с 1,25 мг, постепенно увеличивая дозу. Имеются данные об эффективности при ИБС: стенокардии и ХСН.