Коагуляционный гемостаз

Свертывающая система крови — ферментативная система, обеспечиваю­щая остановку кровотечения путем формирования фибриновых тромбов.

Основы учения о свертывании крови были заложены А. Шмидтом (1861 — 1865). Он предложил двухфазную теорию свертывания, согласно ко-

торой в первой фазе образуется тромбин, а во второй под его влиянием фи­бриноген превращается в фибрин.

В 1904 г. А. Моравитц и соавт. открыли образование тромбопластинов в плазме и показали роль ионов кальция в превращении протромбина в тромбин. Это позволило сформулировать трехфазную теорию свертывания, согласно которой процесс протекает последовательно: в первой фазе обра­зуется активная протромбиназа, во второй — тромбин, в третьей — появля­ется фибрин.

Плазменные факторы свертывания

В неповрежденном организме все факторы свертывания находятся в неактивном состоянии. Согласно Международной номенклатуре, плазмен­ные факторы, участвующие в процессе свертывания (коагуляции), обозна­чают римскими цифрами, а тромбоцитарные — арабскими.

Некоторые собственные названия факторов — Стюарта—Прауэра, Ха-гемана и др.— даны по фамилиям больных, у которых впервые был обна­ружен их дефицит.

Фактор I — фибриноген; фибрилярный белок, постоянно синтезиру­емый в печени. Под влиянием тромбина переходит в фибрин; необходим для агрегации тромбоцитов.

Фактор II — протромбин; предшественник тромбина образуется в пече­ни с участием витамина К.

Фактор III — тканевый тромбопластин; фосфолипопротеид, катали­зирующий свертывание крови по внешнему механизму.

Фактор IV — кальций ионизированный (Са²⁺); участвует во всех фазах свертывания крови. Главный источник кальция — костная ткань.

Фактор V — АС-глобулин, проакцелерин; белок, синтезируемый в пече­ни и активируемый тромбином.

Фактор VII — проконвертин; гликопротеид, синтезируемый в печени при участии витамина К; переводит фактор X в Ха; нормальное содержание в плазме 0,05 г/л.

Фактор VIII — антигемофильный глобулин; гликопротеид, обеспечи­вающий взаимодействие факторов IX и X; нормальное содержание в плазме 0,03-0,05 г/л.

Фактор IX — фактор Кристмаса, антигемофильный фактор В; глико­протеид, синтезируемый в печени; способствует активации фактора X.

Фактор X — фактор Стюарта—Прауэра; гликопротеид, синтезируемый в печени при участии витамина К; участвует в активации фактора II.

Фактор XI — фактор Розенталя (плазменный предшественник тромбо-пластина); гликопротеид, активируемый фактором XII — кининогеном; способствует активации фактора IX.

Фактор XII — фактор Хагемана; гликопротеид, синтезируемый в пече­ни; активирует факторы XI, VII.

Фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор; фибриназа — глобу­лин, синтезируемый в печени; стабилизирует фибрин.

Фактор Фитцджеральда — высокомолекулярный кининоген; белок, синте­зируемый в тканях; участвует в активации факторов XI и XII и плазминогена.

Фактор Флетчера — плазменный прекалликреин; белок, синтезируемый в печени; участвует в активации фактора XII и плазминогена.

Фазы свертывания крови

Фазы свертывания крови представляют собой сложнейший цепной ферментативный процесс, в котором каждая предшествующая актив­ная форма вещества является катализатором следующей неактивной формы.

Фаза первая — формирование активной протромбиназы, необхо­димой для превращения протромбина (неактивный предшественник) в тромбин.

Активация его идет двумя путями — внешним и внутренним и является самым сложным, многокомпонентным и уязвимым этапом коагуляционного гемостаза.

Внешний механизм активации протромбина. Фак­тор III — тканевый либо кровяной тромбопластин из разрушенных при по­вреждении тканей или форменных элементов крови (тромбоцитов и эри­троцитов) взаимодействует с фактором VII (проконвертин); в присутствии ионов кальция образует активатор фактора X (А ф. X).

Внутренний механизм активации протромбина. Так же как и во внешнем механизме, во внутреннем участвуют факторы X, V, тромбоцитарный фосфолипид и ионы кальция, а также факторы XII, XI, IX, VIII.

Последовательная активация факторов внутреннего механизма называ­ется каскадом свертывания.

• Контакт крови с коллагеном и другими компонентами соединитель­ной ткани, а также другие факторы (катехоламины, эндотоксины, комплексы антиген—антитело) активируют фактор XII (фактор Хагемана).

• Активированный фактор Хагемана (ХIIа) превращает прекалликреин (фактор Флетчера) в активный калликреин. Последний активирует ки-ниногены высокой молекулярной массы в кинины (фактор Фитцдже­ральда). Кинины являются контактным активаторным кофактором взаимодействия факторов XI (плазменный предшественник тромбопластина) и XII (фактор Хагемана).

• Активированный фактор ХIа взаимодействует с фактором IX (1Ха), который в присутствии фосфолипидного фактора тромбо­цитов и фактора VIII (антигемофильный глобулин) активирует фактор X.

• Активированный фактор X (Ха) в сочетании с фосфолипидом, фак­тором V и кальцием (протромбиназа) участвует в дальнейшем пре­вращении протромбина.

Фаза вторая — превращение протромбина в тромбин под влиянием протромбиназы. Основой активации протромбина является расщепление его молекулы на фракции, одна из которых и переводится протромбиназой (Ха) в тромбин. Реакция идет в обязательном присутствии ионов кальция, фактора V (проакцелерин) и фосфолипидного фактора тромбо­цитов.

Фаза третья — превращение фибриногена в фибрин под влиянием тромбина. Механизм превращения заключается в отщеплении тромбином от молекулы фибриногена четырех пептидов, что ведет к полимеризации

оставшихся фибринмономеров с образованием фибринполимера, раст­воримого в мочевине. Стабилизация молекулы фибрина происходит под влиянием фактора XIII, активированного тромбином (ХШа, фибринстаби-лизирующий фактор). Сущность стабилизации состоит в формировании поперечных связей между единицами фибрина с участием ионов кальция, в результате чего образуется прочная нерастворимая фибриновая сетка.

Противосвертывающая система крови

Одним из важнейших гомеостатических показателей является динами­ческое равновесие между свертывающей и противосвертывающей система­ми крови. В норме противосвертывающие механизмы доминируют над свертывающими, что предотвращает спонтанное внутрисосудистое тромбообразование. Процесс коагуляции ограничивается зоной повреждения со­судов и тканей и не распространяется на весь кровоток.

Вместе с тем естественное минимальное тромбообразование компен­сируется различными механизмами фибринолиза.

Условно в организме человека выделяют первую и вторую противосвер­тывающие системы.

Первая поддерживает кровь в жидком состоянии и препятствует спон­танному тромбообразованию (антитромбин III, гепарин, а₂-макроглобу-лин, α₁-антитрипсин).

Вторая активируется в процессе свертывания крови, ограничивая его участком повреждения (нити фибрина, протеины S, С).

Патологическая противосвертывающая система, представленная им­мунными ингибиторами отдельных фаз свертывания (парапротеины, макро- и криоглобулины), появляется при некоторых заболеваниях и как осложнение лекарственной терапии.

Ингибиторы первой фазы свертывания;

• нормальный эндотелий кровеносных сосудов выделяет сильнейший ингибитор агрегации тромбоцитов — простациклин, который предо­твращает адгезию тромбоцитов и вступление контактных факторов свертывания в процессе коагуляции;

• нормальное (200—400-10⁹) содержание тромбоцитов, выполняющих трофическую роль в отношении эндотелия микрососудов;

• α₂-глобулин (антитромбин III), синтезируемый в печени, ингибирует активированный фактор ХIIа;

• антитромбопластины, ингибирующие комплекс фактор III — фактор VIIа.

Ингибиторы второй фазы свертывания.

• антитромбин III — α₂-глобулин плазмы — главный ингибитор второй фазы. Ингибирует не только тромбин, но и другие активированные факторы свертывания — Ха, IX, ХIа, ХIIа, калликреин. Содержание его в плазме составляет 250 мг/мл. Является кофактором гепарина, при взаимодействии с которым ингибиторный эффект обоих веществ резко усиливается; составляет большую часть постоянно действую­щей (первой) антикоагулянтной активности крови (70—75 %), что в сущности и определяет его ведущую роль в поддержании жидкого со­стояния крови;

• другие антитромбины — а₂-макроглобулин и α₁-антитрипсин — вно­сят значительно меньший вклад (25—30 %) в противосвертывающую активность крови;

• гепарин — полисахарид, синтезируемый в печени. При взаимодейст­вии гепарина с антитромбином III активность последнего немедлен­но усиливается в 1000 раз; комплекс гепарина с прокоагулянтами и плазмином нарушает стабилизацию фибрина фактором XIII и спо­собствует его растворению.

Ингибиторы третьей фазы свертывания Многие прокоагулянты и их производные в процессе свертывания и фибринолиза приобретают проти-восвертывающие свойства.

Реакция «самоторможения». Между свертывающими и противосверты-вающими веществами существуют сложные взаимоотношения, проявляю­щиеся реакцией самоторможения: одни и те же факторы выступают внача­ле как коагулянты, а затем, по мере завершения коагуляции, — как антикоа­гулянты, предотвращая таким образом диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Своеобразные «обратные отрицательные связи» проявляются, напри­мер, в следующем:

• продукты деградации фибрина (ПДФ), образовавшиеся вследствие ферментативного фибринолиза, действуют как антитромбиновые антиполимеризующие и антиадгезивные факторы. Они прекращают не только активацию тромбина и полимеризацию фибрина, но и ад­гезию тромбоцитов на стадии тромбоцитарного гемостаза. ПДФ уд­линяют тромбиновое время (показатель конечного этапа свертыва­ния крови — 12—17 с) и, соединяясь с фибринмономером или фи­бриногеном, препятствуют образованию фибрина;

• фибрин обозначают вследствие его антикоагулянтных свойств как антитромбин I; даже фибринопептиды А и В, отщепляемые от фи­бриногена тромбином на стадии полимеризации, оказывают анти-коагулянтное действие против фактора II;

• тромбин отщепляет от протромбина ингибитор фактора Ха;

• фактор Vа после участия в свертывании начинает тормозить превра­щение протромбина в тромбин;

• фактор ХIа после взаимодействия с факторами XII и IX тормозит фактор ХIIа.