ЛЕКЦИЯ по теме: «ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И ИЗОХИНОЛИНА»

Общая характеристика.

Хинолин представляет собой конденсированную систему, образованную ароматическим бензольным ядром и пиридиновым циклом:

Впервые хинолин выделен в 1834 г. из каменноугольной смолы, а несколько позже А.М.Бутлеровым и А.Н.Вышнеградским было доказано наличие его в молекуле хинина. Это послужило толчком для исследований в области создания противомалярийных средств в ряду производных хинолина.

Молекулы алкалоидов хинной корки (природных соединений) включают две конденсированные системы: хинолин и хинуклидин. Исследование связи между химическим строением и фармакологическим действием различных соединений привело к получению активных антипротозойных и иммунодепрессивных средств среди производных 4-аминохинолина и эффективных антибактериальных лекарственных веществ производных 8-оксихинолина:

Крупным достижением последних двух десятилетий явилось создание новых эффективных синтетических антибактериальных лекарственных веществ производных хинолона-4 — фторхинолонов. Особенность их химической структуры — наличие в положении 4 хинолинового ядра оксогруппы и атома фтора в положении 6:

В положении 3 они имеют карбоксильную группу, а в положении 7 (R₁) — пиперазиновый цикл.

Алкалоиды, производные хинолина

Важнейшим природным источником получения производных хинолина является хинная корка, содержащая 24 алкалоида (2-15%). Получают хинную корку от различных видов хинного дерева (Cinchona), произрастающих в Южной Америке и культивируемых на острове Ява. Хинная корка известна как противомалярийное средство с начала XVII в. Содержащиеся в ней вещества были исследованы проф. Харьковского университета Ф.И.Гизе в 1814 г. В 1820 г. французскими учеными Пельтье и Кавенту из хинной корки выделен хинин и другие алкалоиды. Химическая структура хинина выяснена в 1907 г., а полный синтез осуществлен в 1945 г. американскими учеными Вудвордом и Дерингом. Крупные исследования в области изучения химической структуры хинина и получения его синтетических аналогов были выполнены во ВНИХФИ в 1929-1950 гг. М.В.Рубцовым, О.Ю.Магидсоном и др.

Структурной основой большинства алкалоидов, содержащихся в хинной корке, служат две гетероциклические системы: хинолин (конденсированное ядро пиридина и бензола) и хинуклидин (конденсированная система, состоящая из двух пиперидиновых циклов):

В молекуле хинина эти два цикла связаны между собой карбинольной группой -СН(ОН)-.

Общая формула алкалоидов хинной корки:

Алкалоиды отличаются друг от друга радикалами R₁ и R₂.

Фармакологическая активность алкалоидов хинной корки находится в зависимости как от химической структуры, так и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской практике алкалоиды хинин и хинидин едины по химическому строению. Оба представляют собой 6'-метоксихинолил-(4')-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинол, но являются оптическими антиподами.

Хинин представляет собой двукислотное основание. Это обусловлено наличием в его молекуле двух атомов азота (в хинолиновой и хинуклидиновой системах). Более сильные основные свойства проявляет азот, содержащийся в ядре хинуклидина. Являясь двукислотным основанием, хинин образует два типа солей: основные и нейтральные. Соли, содержащие два эквивалента кислоты, в растворах подвергаются гидролизу и показывают кислую реакцию.

В медицине применяют соли хинина: хинина дигидрохлорид, хинина гидрохлорид и хинина сульфат. Источник их получения — хинная корка.

Поскольку в растительном сырье алкалоиды содержатся в виде солей хинной кислоты, измельченную хинную корку обрабатывают известковым молоком в смеси со щелочью. Образовавшиеся основания извлекают бензолом, получая сумму алкалоидов. Хинин отделяют в виде малорастворимого сульфата. Остальные алкалоиды разделяют с помощью ионообменной хроматографии. Хинина сульфат очищают перекристаллизацией и переводят вновь в основание. Из основания получают хинина дигидрохлорид и гидрохлорид.

По физическим свойствам соли хинина представляют собой бесцветные кристаллические вещества, без запаха, отличающиеся очень горьким вкусом. Под действием света постепенно желтеют. Все они являются левовращающими оптическими изомерами.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride — хинина дигидрохлорид

6-метоксихинолил-(4)-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола дигидрохлорид

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около -225°.

Chinine (Quinine) Hydrochloride — хинина гидрохлорид

6'-метоксихинолил-(4')-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола гидрохлорид

Бесцветные блестящие шелковистые иголочки или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Выветривается. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около -245°.

Chinine (Quinine) Sulfate —хинина сульфат

6'-метоксихинолил-(4')-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола сульфат

Бесцветные блестящие шелковистые игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около -240°.

Соли хинина различаются по растворимости в воде: дигидрохлорид — очень легко растворим, гидрохлорид — растворим, а сульфат — мало растворим в воде. Хинина гидрохлорид лучше, чем сульфат и дигидрохлорид, растворим в этаноле и хлороформе. Хинина сульфат можно отличить от гидрохлорида и дигидрохлорида не только по растворимости в воде, но и с помощью химических реакций на хлорид- и сульфат-ионы.