Фармакокинетика

Биодоступность: 60%; пища с высоким содержанием жиров может снизить всасывание.

Уровень в СМЖ: 60% от уровня в сыворотке крови (соотношение СМЖ:плазма = 0,3–1,35)

(Lancet 1998; 351:1547).

Т1/2: 1,1 часа; при нарушении работы почек — 1,4 часа; период полувыведения из клетки: 3 часа.

Выведение: метаболизируется печенью до глюкуронида зидовудина, который выводится с мочой.

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности: выводится с мочой в виде активного вещества (14–18%) и метаболита — глюкуронида зидовудина (60–74%).При острой почечной недостаточности (клиренс креатинина <18 мл/мин) период полувыведения зидовудина увеличивается с 1,1 до 1,4 часа, а период полувыведения глюкуронида зидовудина — с 0,9 до 8,0 часов. Рекомендуемые дозы: при СКФ >15 мл/мин — 300 мг 2 раза в сутки; при СКФ <15 мл/мин — 300 мг в сутки; при гемодиализе и перитонеальном диализе — 300 мг/сут. При заболеваниях печени коррекция дозы не требуется.

Побочные эффекты

Субъективные: расстройства ЖКТ, изменение вкусовых ощущений, бессонница, миалгия, астения, недомогание и (или) головная боль встречаются часто и дозозависимы (Ann Intern Med 1993; 118:913). Большинству пациентов помогает симптоматическое лечение.

Угнетение кроветворения: зависит от состояния костного мозга, применяемых доз и продолжительности лечения, а также стадии ВИЧ-инфекции (J Viral Hepatol 2006; 13:683; HIV Med 2007; 8:483). Возможно развитие анемии в первые 4–6 недель приема препарата,

нейропатия обычно возникает после 12–24 недель. При обследовании костного мозга у пациентов с анемией, вызванной приемом зидовудина, изменения могут отсутствовать, или может выявляться снижение количества предшественников эритроцитов. При анемии тяжелой степени прекращают прием зидовудина или назначают одновременный прием эритропоэтина (см. схему 7.1). При нейтропении (общее количество нейтрофилов <750 мкл-1)

прекращают прием зидовудина или назначают одновременный прием Г-КСФ. У большинства пациентов с исходной ВИЧ-ассоциированной анемией на фоне ВААРТ, включающей AZT, уровень гемоглобина повышается, однако не так интенсивно, как при применении других НИОТ (JAIDS 2008; 48:163).

Миопатия: редкое дозозависимое осложнение, возможная причина которой — токсическое действие зидовудина на митохондрии. Клиническими признаками служат слабость и (или) боль в мышцах ног и ягодиц, повышение активности ЛДГ и КФК; при биопсии мышц выявляются изменения мышечных волокон в виде феномена «рваных красных волокон», аномальные митохондрии (N Engl J Med 1990; 322:1098); реакция на прекращение приема зидовудина происходит в течение 2–4 недель. Механизм не установлен (Pharmacology 2008; 82:83).

Макроцитоз: возникает практически у всех пациентов в течение первых четырех недель приема зидовудина; служит грубым подтверждением соблюдения режима терапии.

Побочные эффекты, характерные для всего класса препаратов: считается, что все НИОТ вызывают лактацидоз, часто с жировой дистрофией печени, но в большей степени

этот побочный эффект характерен для ставудина и зальцитабина, и в меньшей степени —для диданозина и зидовудина. Это осложнение необходимо заподозрить у пациентов с повышенной утомляемостью, болями в животе, тошнотой, рвотой и одышкой. Лабораторные анализы показывают повышение уровня лактата в сыворотке крови, повышение активности КФК, АЛТ и (или) ЛДГ, снижение уровня бикарбонатов в сыворотке крови ± увеличение анионной разницы. КТ брюшной полости или биопсия печени могут выявить признаки жировой дистрофии печени. Это осложнение представляет угрозу для жизни.

Беременные и женщины, страдающие ожирением, принадлежат к группе повышенного риска. Необходимо прекратить прием НИОТ или заменить препарат на другой НИОТ, с малой вероятностью нарушающий функцию митохондрий — тенофовир или абакавир. Липоатрофия, часто возникающая на фоне терапии ставудином или комбинацией ставудина и диданозина, также развивается при терапии зидовудином. В исследовании ACTG 384 липоатрофия наблюдалась как в группе ddI + d4T, так и в группе AZT + 3TC, но у пациентов,получавших AZT + 3TC, она развивалась медленнее.

Изменение цвета ногтей: иссиня-черная полоска у основания ногтей появляется через 2–6 недель терапии.

Канцерогенность: продолжительное введение высоких доз препарата мышам приводило к возникновению опухолей влагалища; канцерогенный эффект при применении у людей неизвестен.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременно с рибавирином назначать с осторожностью. Аддитивный или синергический эффект против ВИЧ при одновременном применении с диданозином, зальцитабином, абакавиром, альфа-интерфероном и фоскарнетом in vitro; антагонизм с ганцикловиром, а также ставудином; зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из-за антагонизма in vitro и in vivo. Клиническая значимость взаимодействия с ганцикловиром (in vitro) не установлена. Метадон повышает уровни зидовудина на 30–40%; зидовудин не влияет на уровни метадона (JAIDS 1998; 18:435). Зидовудин обычно не рекомендуется применять одновременно с ганцикловиром из-за выраженного угнетения кроветворения. Следует осторожно применять другие препараты, подавляющие костный мозг: ТМП-СМК, дапсон, пириметамин, флуцитозин, интерферон, адриамицин, винбластин, сульфадиазин, винкристин, амфотерицин В и гидроксимочевину. Пробенецид повышает уровни зидовудина, но при одновременном приеме наблюдается высокая частота кожных реакций на пробенецид.

БЕРЕМЕННОСТЬ: ________________категория С. Рекомендуется назначать беременным в качестве препарата выбора (в комбинации с 3TC и «третьим препаратом») после первого триместра для профилактики перинатальной передачи ВИЧ (клинические стандарты DHHS от 8 июля 2008 года по проведению антиретровирусной терапии у беременных). Результаты недавно проведенных исследований показали, что применение зидовудина в первом триместре беременности может увеличить риск гипоспадии у новорожденного (7/752 и 2/895 соответственно;p = 0,007) (JAIDS 2006; 44:299). В проведенных ранее экспериментах на грызунах препарат оказывал тератогенное действие при применении доз, близких к летальным. Исследования на людях выявили соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери 0,85. Длительное введение высоких доз препарата беременным самкам грызунов приводило к развитию плоскоклеточных карцином влагалища у 3–12% новорожденных самок (Fund Appl Toxicol 1996; 32:148). Распространение результатов этих исследований на людей сомнительно, поскольку дозы, вводимые грызунам, были в 10–12 раз выше, чем применяемые у людей, кроме того, зидовудин в организме человека в значительной степени метаболизируется, тогда как зидовудин у мышей выделяется в неизмененном виде с мочой. Французские исследователи выявили признаки митохондриальной токсичности с неврологическими последствиями у 12 младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудина (Lancet 1999;354:1084). Анализ данных новорожденных из исследования ACTG 076 и анализ нескольких когорт с данными о 20 000 новорожденных, подвергавшихся воздействию зидовудина, не выявили никаких неврологических, иммунологических, онкологических или кардиологических осложнений (N Engl J Med 2000; 343:759; N Engl J Med 2000; 343:805; AIDS 1998; 12:1805;

JAMA 1999; 281:151; JAIDS 1999; 20:464). Экспертная комиссия Национальных институтов здоровья (США) пришла к выводу о том, что риск перинатальной передачи перевешивает гипотетические опасения о канцерогенном эффекте препарата при внутриутробном воздействии.

Тем не менее, они советуют предупреждать беременных о подобном риске. В настоящее время в Регистре случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности собрано достаточно данных, чтобы можно было выявить увеличение риска пороков развития плода в 2 раза. Частота пороков развития плода у матерей, получавших зидовудин во время первого триместра беременности, составляет 2,9% (53 случая на 1816 живорожденных), тогда как среди населения США в целом этот показатель равен 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на март 2008 года).

Обширные исследования и опыт применения с 1987 года в полной мере подтверждают эффективность и безопасность зидовудина для снижения перинатальной передачи ВИЧ (N Engl J Med 1994; 331:1173). Это преимущество связано со снижением вирусной нагрузки у матери (N Engl J Med 1996; 335:1621), а также с другими факторами, которые еще не до конца изучены.

Более современные исследования показывают, что показатели перинатальной передачи значительно ниже при ВААРТ, чем при монотерапии зидовудином (0–2% и 8,8% соответственно) (JAIDS 2002; 29:484). Согласно клиническим стандартам DHHS от 6 июля 2008 года,всем беременным следует назначать ВААРТ независимо от уровня вирусной нагрузки и количества лимфоцитов CD4. Схема ВААРТ должна включать AZT за исключением случаев выраженного токсического действия препарата или установленной резистентности (клинические стандарты DHHS, «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска перинатальной передачи ВИЧ-1 в США» от 10 октября 2006 года, стр. 95).

ЗИТРОМАКС (Zithromax) — см. Азитромицин

ЗОВИРАКС (Zovirax) — см. Ацикловир

ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(возбудители заболеваний указаны в алфавитном порядке

по латинским названиям)

Основным источником рекомендаций, приведенных в данной главе, служит составленное Benson C. и соавт. «Руководство по лечению оппортунис ти чес ких инфекций у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммуно дефицита человека: рекомендации CDC,Национальных институтов здоровья и Ассоциации ВИЧ-медицины/Американского общества инфекционистов» 2008 г. [Benson C., et al., Treating Opportunistic Infections Among HIV-Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America 2008];

руководство (на англ. языке) размещено на веб-странице http://www.aidsinfo.nih.gov/.

Aspergillus spp. (аспергиллез)

Инвазивный аспергиллез легких

и диссеминированный (генерализованный) аспергиллез

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Факторы риска включают нейтропению, длительную кортикостероидную терапию, лечение антибиотиками широкого спектра действия и наличие в анамнезе заболевания легких. Специфические факторы риска для ВИЧ-инфицированных включают количество лимфоцитов CD4 <100 мкл-1, наличие в анамнезе заболевания, включенного в диагностическое определение СПИДа, и отсутствие АРТ (Chest 1998; 114:131; CID 2000; 31:1253;

Chest 1998; 114:251). У больных СПИДом выделяют две клинические формы заболевания:

1) Пневмония или трахеобронхит: при пневмонии образуются инфильтраты — диффузные,очаговые или с кавернами; разрежение ткани вокруг инфильтратов в легких (просветление в виде «нимба», «ореола», «венчика» или «гало» или в виде «серпа» или «полумесяца»),обнаруживаемое на компьютерных томограммах, подтверждает диагноз (Lancet 2000;355:423). Клинические симптомы включают лихорадку, кашель, одышку, плеврит, кровохарканье и (или) гипоксемию. При трахеобронхите на бронхоскопии обнаруживается картина язвенного или экссудативного воспаления с образованием пленчатых налетов на стенках трахеи (CID 1993; 17:344). Симптомы включают кашель, лихорадку, одышку, хрипы,обструкцию дыхательных путей (стридор).

2) Внелегочная форма: аспергиллезные менингоэнцефалит, остеомиелит, синусит и поражение кожи и мягких тканей.

ДИАГНОСТИКА. Обычно диагноз ставится при неоднократном выделении возбудителя в посевах биоматериала из клинически предполагаемого очага поражения, либо при обнаружении в мокроте грибов с типичным для аспергилл дихотомическим ветвлением гиф при наличии клинических симптомов, либо на основании результатов гистологического исследования.

Наиболее часто выявляется A. fumigatus; кроме того, сообщалось о случаях аспергиллеза у больных СПИДом, вызванныхA. flavus, A. niger иA. terreus. Анализы сыворотки крови и бронхоальвеолярных смывов на галактоманнан рекомендуется выполнять в основном реципиентам стволовых клеток; применимость такого анализа у больных СПИДом ограничена (Med Mycol 2008; 14:1).

Согласно диагностическим критериям аспергиллеза Национальной группы по изучению микозов (National Mycosis Study Group), точный диагноз ставится при обнаружении элементов грибов в биоптате и выделении культуры гриба или при выделении культуры гриба из биологической жидкости или ткани, которые в норме должны быть стерильными. Предположительный диагноз ставится при двукратном выделении культуры гриба из мокроты или на основании данных бронхоскопии у пациента с иммунодефицитом (СПИД, глюкокортикостероидная терапия, абсолютное количество нейтрофилов <500 мкл-1) (CID 2001; 33:1824). Разрежение ткани вокруг инфильтратов в легких (просветление в виде «нимба», «ореола», «венчика» или «гало» или в виде «серпа» или «полумесяца»), обнаруживаемое на компьютерных томограммах, является высоко специфичным симптомом аспергиллеза .