- •Глава 4. Отравляющие вещества нервно-паралитического действия
- •Глава 4. Отравляющие вещества нервно-паралитического действия
- •Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии
- •Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии с
- •4.1. Отравляющие вещества судорожного действия
- •4.1.1. Овтв, действующие на холинергические синапсы
- •4.1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы Фосфорорганические отравляющие вещества
- •Основные направления патогенетической и симптоматической терапии отравлений фов
- •4.1.2. Овтв, действующие на гамк-реактивные синапсы
- •Пресинаптические блокаторы высвобождения гамк
- •4.1.3. Антагонисты гамк
- •4.2. Овтв паралитического действия
- •4.2.1. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина
4.1.2. Овтв, действующие на гамк-реактивные синапсы
γ-аминомасляная кислота (ГАМК) — нейромедиатор в тормозных межнейрональных синапсах ЦНС животных и человека. Действуя на соответствующие рецепторы, ГАМК формирует ингибиторный постсинаптический потенциал (ИПСП). Установлено, что в основе эффекта лежит усиление нейромедиатором проницаемости возбудимых мембран для ионов хлора, которые под влиянием концентрационного градиента устремляются из внеклеточной среды в клетку и вызывают тем самым гиперполяризацию мембраны.
ГАМК обнаружена во всех структурах ЦНС. Концентрация аминокислоты в разных областях мозга колеблется в пределах от 2 до 10 мкМ/г ткани. Наивысшее ее содержание — в черной субстанции. Высокая плотность ГАМК-ергических синапсов выявлена в коре головного мозга, клиновидном ядре, ядре Дейтерса, ядрах передних рогов спинного мозга, в обонятельных бугорках, коре мозжечка, гиппокампе, продолговатом мозге (нейронах ретикулярной формации), латеральных коленчатых телах, гипоталамусе. Нейроны этих образований высокочувствительны к ГАМК. В нервных окончаниях ГАМК обнаруживается главным образом в цитоплазме в несвязанной форме (60—80%); относительно небольшое количество вещества заключено в пресинаптических везикулах. В нервной ткани ГАМК образуется путем декарбоксилирования глутамата под влиянием энзима глутаматдекарбоксилазы (ГДК). Поскольку продукты катаболизма ГАМК являются пиридоксальфосфат-зависимыми энзимами, вещества, нарушающие обмен этого кофактора, вызывают при интоксикациях тяжелые нарушения функций ЦНС, вплоть до развития судорожного синдрома.
ОВТВ, действующие на ГАМК-ергический синапс, либо блокируют синтез ГАМК (производные гидразина и др.) и ее высвобождение (тетанотоксин) в синаптическую щель, либо являются физиологическими антагонистами нейромедиатора, взаимодействующими с ГАМК-рецепторами (ГАМК-литики).
Ингибиторы синтеза ГАМК
К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат, прежде всего, ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). По большей части это производные гидразина, о которых речь будет идти в главе 11 «Поражения компонентами ракетных топлив».
Пресинаптические блокаторы высвобождения гамк
Тетанотоксин
Тетанотоксин — физиологически активное вещество, исследовавшееся за рубежом в военных целях (3. Франке, 1973; В. К. Курочкин и соавт., 1994). Является экзотоксином микроорганизма, вызывающего инфекционное заболевание «столбняк».
Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество может рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.
Физико-химические свойства. Токсичность
Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразующими бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100 000 и 50 000 дальтон. Растворим в воде. Неустойчив при нагревании. Летальная доза для грызунов при подкожном введении — около 2×10-6 мг/кг массы животного. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет менее 0,2—0,3 мг. Пораженные не представляют опасности для окружающих.
Основные проявления интоксикации
В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается и потому при поступлении per os не действует. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При внутримышечном введении быстро попадает в кровь, где также достаточно быстро разрушается при участии протеаз до неактивных пептидов, а затем и аминокислот. Время нахождения в крови токсина не установлено. Будучи белком, вещество не проникает через ГЭБ. Полагают, что в двигательные ядра ЦНС поступает с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов, с окончаниями которых специфично связывается. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции, т.е. переходу от одного нейрона к другому, диффундируя через синаптическую щель.
После воздействия скрытый период может продолжаться от нескольких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомогания (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость) развиваются возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, а затем приступы клонико-тонических судорог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус.
Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением. Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позвоночника. Сознание, как правило, сохранено. Поэтому субъективно интоксикация переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхательных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.
Механизм токсического действия
Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установлено, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС.
Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина напоминает рецептор белкового гормона тириотропина. In vivo гормон потенциирует связывание токсина мембранами нервных клеток, усиливая его токсичность. Связавшийся с пресинаптическими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания путем пиноцитоза и, разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм спонтанного и вызываемого нервными импульсами экзоцитоза нейромедиаторов (ГАМК, глицина). Поскольку последние перестают оказывать тормозное воздействие на нейроны мозга, развивается возбуждение ЦНС и судорожный приступ.
Принципы лечения пораженных
С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна плановая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.
Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае возникновения поражения важнейшая задача медицинской службы состоит в скорейшем выявлении пострадавших.
На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их эвакуацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина — 2,0; 2% раствор омнопона — 1,0; 2% раствор димедрола — 2,0; 0,05% раствор скополамина — 0,5. Через 30 мин внутримышечно — 5—10 мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины малоэффективны при поражении тетанотоксином.
Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также противостолбнячный γ-глобулин. Так как введение этих препаратов на догоспитальном этапе невозможно, они не используются в качестве средств медицинской защиты.
В специализированных центрах пострадавших переводят на искусственную вентиляцию легких после предварительной тотальной миорелаксации и внутримышечно вводят сыворотку по 100 000 — 150 000 ME.