4.1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы Фосфорорганические отравляющие вещества

Проблема изучения фосфорорганических отравляющих веществ остается актуальной как для мирного, так и для военного времени. ФОВ являются частью широко распространенных в природе, промышленности, сельском хозяйстве, медицине, быту фосфорорганических соединений (ФОС).

Достаточно сказать, что в общебиологическом плане они являются составной частью мембраны клетки (нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, фосфопротеиды).

Большой набор инсектицидов, использующихся в мирное время, также по своей химической природе является ФОС, его обозначают как ФОИ (хлорофос, карбофос, метафос, тиофос, меркаптофос). Лекарственные ФОС (фосфакол, пирофос, нибуфин и др.) имеют единый механизм действия с боевыми отравляющими веществами, также как ФОИ и другие ФОВ. Отравления ФОВ по данным токсикологического центра больницы скорой медицинской помощи (БСМП) г. Минска ежегодно составляют от 1 до 2% в структуре острых отравлений. Поэтому знание этих механизмов, клиники, развивающейся при отравлениях, принципов терапии и, особенно, неотложной медицинской помощи необходимо и для мирного времени.

В плане использования ФОВ как боевых отравляющих веществ они по-прежнему являются веществом номер один. Актуальность изучения ФОВ в мирное время связана с их высокой токсичностью (летальность 3,3%) и частотой отравления. С 1980 по 1990 годы также резко возрастала токсикомания ФОВ (в последние годы отмечается тенденция к ее снижению), в то же время научная, научно-практическая и научно-популярная литература, касающаяся этих проблем, практически отсутствует.

Общая характеристика и история создания ФОВ

По химическому строению все вещества данной группы являются органическими соединениями, производными кислот фосфора. ФОВ вызывают поражения, попадая в организм различными путями: через кожу, рану, слизистые глаз, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта. ФОВ оказывают однотипные действия на организм человека и животных и отличаются друг от друга лишь степенью токсичности.

Основные боевые ФОВ — зарин, зоман, VX-газы — хорошо растворяются в жирах, липоидах, органических растворителях (дихлорэтане, бензине, спирте), легко резорбируются через кожу, особенно VX-газы. Более высокую токсичность VX-газов объясняют структурным сходством с ацетилхолином. Разрабатываются новые вещества этого класса — Джи-пи (GP) — бинарное оружие.

Зарин (GB) — фторангидрид изопропилового эфира метилфосфоновой кислоты:

Химически чистый зарин — бесцветная летучая жидкость, не имеющая запаха, с удельным весом 1,005 при 25С и температурой кипения 158С при 760 мм рт.ст., легко растворяется в воде и органических растворителях, в присутствии воды гидролизуется. Пары зарина в 4,86 раза тяжелее воздуха. Стойкость на местности летом от нескольких десятков минут до 4-х часов, зимой — от нескольких часов до 5 суток. Образует стойкий быстродействующий очаг заражения местности. Дегазация зарина основана на быстром гидролизе его в щелочной среде. LCt₅₀=100 мгмин/м³, ICt₅₀=5 мгмин/м³, LD₅₀=1,7 г/чел. В жидком виде кожу не повреждает, но легко проникает во внутренние среды, в связи с чем при контакте необходима немедленная деконтаминация кожных покровов. Пары зарина также легко проникают через кожу. LCt₅₀ пара через кожу (при защищенных органах дыхания) 12 000 мгмин/м³ для обнаженного человека, 15 000 мгмин/м³ для человека, находящегося в обычном обмундировании.

Зоман (GD) – фторангидрид пиноколинового эфира метилфосфоновой кислоты:

б есцветная жидкость с температурой кипения 198С при 760 мм рт. ст., более стоек, чем зарин. Пары зомана в 6,33 раза тяжелее воздуха. Имеет фруктовый запах, при наличии примесей — камфорный. Зоман плохо растворяется в воде, но хорошо во всех органических растворителях. Принципы его дегазации, характеристика очага заражения на местности та же, что и зарина. Более стоек (на местности при обычной погоде в течение 1—2 нед.). LCt₅₀=70—100 мгмин/м³. Чрезвычайно токсичен при действии через кожу. Кожу не повреждает, но быстро абсорбируется. LD₅₀=60 мг/чел.

Ви-газы (VX) объединяют ряд веществ, близких по химическому строению, и имеют химическое название фосфорилтиохолины, фосфорилхолины. Они имеют следующую химическую структуру:

я нтарного цвета жидкость, напоминающая машинное сало с температурой кипения 300С, плохо растворимая в воде, но хорошо растворимая в органических растворителях (в горючих и смазочных материалах), впитывается в лакокрасочные покрытия и резинотехнические изделия. Их летучесть незначительна. Пары в 9,2 раза тяжелее воздуха. По токсичности фосфорилтиохолины значительно превосходят зарин и зоман, особенно при попадании на кожу. Стойкость на местности летом от нескольких часов до нескольких недель, зимой — от 1 до 16 недель. На местности образуют стойкий быстродействующий очаг при ингаляционном поражении и замедленного действия — при поражении через кожу. LCt₅₀=30 мгмин/м³, ICt₅₀=2 мгмин/м³, LD₅₀=6 мг/чел. Дегазируется хлорсодержащими дегазаторами.

Первое сообщение о токсических свойствах фторангидридов фосфорной кислоты появилось в 1932 году. Исследования проводились во многих странах в условиях секретности, но основные исследования проводились в Германии, где научно-исследовательскую лабораторию концерна «Фарбениндустри» возглавлял Г. Шрадер. В поисках эффективных инсектицидов он обнаружил высокую токсичность некоторых фторсодержащих соединений. К началу второй мировой войны сотрудниками лаборатории Г. Шрадера было получено свыше 2000 новых ФОВ, ряд из которых был отобран для изучения в качестве БОВ. В целях маскировки они были условно обозначены трилонами, хотя трилоны — это комплексообразователи, используемые в качестве аналитических средств и вспомогательных материалов для крашения тканей.

В 1936 г. синтезирован «Трилон-83» (табун) и начато строительство военного завода по его производству. В 1937 г. был синтезирован только 1 кг табуна. В 1942 г. было получено уже 138 тонн этого ОВ. К концу второй мировой войны Германия выпускала 12 тонн табуна в день и имела запас в 9 тыс. тонн; зарин начал выпускаться с 1938 г.

В США и Англии высокотоксичные ФОВ стали активно изучаться в 1939 г. Был отобран в качестве БОВ диизопропилфторфосфат, в 1944 г. синтезирован зоман. Исследователи США и Англии получили документацию разработок технологии зарина и образцы боеприпасов немецкого производства. После войны в США были вывезены немецкие ученые-химики и около 1000 тонн ФОВ. Демонтированная на немецкой территории опытная установка по производству зарина в 1948 г. (через год) на территории США стала давать зарин. Затем появились настоящие заводы по производству ФОВ.

В 50-х годах шведский химик Таммелин синтезировал высокотоксичные аминотиоловые эфиры фосфоновых кислот, на основе которых в США с 1955 г. на вооружении появились наиболее токсичные ОВ под условным наименованием VX-газы (фосфорилтиохолины). В настоящее время синтезировано значительное количество разных ФОВ.

Опасность массового поражения людей ФОВ сохраняется до настоящего времени. Об этом свидетельствует трагедия, произошедшая в марте 1995 г. в Токийском метро (в качестве ОВ был применен зарин), где практически на месте погибло 10 человек, 2 пораженных умерло в госпитале, а еще более 5 тысяч получили поражения различной степени тяжести.

Патогенез поражений ФОВ

Механизм действия ФОВ сложен. В соответствии с нейротоксической классификацией они относятся к ОВТВ судорожного действия, воздействующие на холинореактивные синапсы. Первым механизмом действия всех ФОВ является нарушение обмена ацетилхолина, которое касается синтеза, накопления, гидролиза ацетилхолина, а также воздействия его на холинореактивные структуры. Наибольшее значение в механизме действия ФОВ придают ингибированию холинэстеразы.

Установлена высокая избирательность действия ФОВ в отношении фермента холинэстеразы, активность которой под действием ФОВ может подавляться на 30-80% от исходного уровня. ФОВ присоединяются к активным центрам холинэстеразы и инактивируют (ингибируют) фермент. Большая часть ФОВ инактивирует лишь эстеразный участок холинэстеразы, но, тем не менее, холинэстераза теряет способность гидролизовать ацетилхолин. Ацетилхолин накапливается в синапсах, вызывая возбуждение (перевозбуждение) холинореактивных структур организма, которые расположены во всех тканях и органах человека, включая ЦНС. Ацетилхолин является наиболее универсальным медиатором в организме, а накопление его ведет к отравлению собственным эндогенным ацетилхолином. ФОВ вызывает стойкое, необратимое угнетение фермента, восстановление активности истинной холинэстеразы в эритроцитах крыс после отравления ФОВ происходит через 48 дней (полная замена эритроцитов), а в мозгу — только через 147 суток. Чем выше токсичность вещества, тем более значительно подавляется активность холинэстеразы. При смертельных поражениях наблюдается почти 100% угнетение фермента, при средней степени — до 80%, при легкой — активность холинэстеразы снижается на 20—30%.

Накопление ацетилхолина приводит к перевозбуждению М- и Н-холинореактивных структур (центральных и периферических). М-холинореактивные структуры расположены во внутренних органах, холинэргических структурах глаза, в различных структурах мозга. Н-холинореактивные системы заложены в вегетативных ганглиях, как симпатических, так и парасимпатических, в каротидном клубочке, мозговом слое надпочечников, хеморецепторах дуги аорты, задней доле гипофиза, многих структурах мозга, а также дыхательной и поперечно-полосатой мускулатуре.

Вторым механизмом действия ФОВ является прямое возбуждающее действие на холинэргические системы организма. Сродство ФОВ к холинорецепторам связано со структурной близостью холинэстеразы и холинорецепторов. Этим объясняется, что тяжесть клиники не всегда строго параллельна степени подавления холинэстеразы. ФОВ также угнетает и другие виды эстераз, в т.ч. псевдохолинэстеразу сыворотки крови и печени, протеазы (трипсин, химотрипсин), фосфатазы, влияющие на гликолиз в мышечной ткани, что ведет к значительным обменным нарушениям.

Третьим механизмом действия ФОВ является их способность сенсибилизировать холинорецепторы по отношению к собственному ацетилхолину, что объясняет, по-видимому, рецидивы клиники поражения через много дней после контакта с ФОВ, когда они в организме давно нейтрализованы.

Четвертым механизмом действия ФОВ является ускоренное высвобождение ацетилхолина из синаптических пузырьков, повышение его концентрации на пресинаптической мембране.

Нарушение обмена ацетилхолина идет также не только по пути воздействия на постсинаптические холинэргические структуры, но и на пресинаптические, т.к. в настоящее время имеется информация о существовании мускаринохолинэргических рецепторов в пресинапсе (США, штат Колумбия, 1989 г.). Научным достижением последнего времени является также получение факта о наличии в Н-холинореактивных структурах вегетативных ганглиев субъединиц, обладающих М-холинореактивной активностью. Возбуждение пресинаптических структур ведет к ускоренному выбросу ацетилхолина. Накопление его в организме способствует значительному выбросу в кровь стероидных гормонов, адреналина, норадреналина, гистамина, серотонина, глицина, ГАМК. При этом гистамин, серотонин усиливают, а норадреналин, адреналин, стероидные гормоны, глицин, ГАМК ослабляют токсический эффект избытка ацетилхолина. Повышение уровня катехоламинов ведет к угнетению синтеза холинэстераз.

Таким образом, при попадании ФОВ в организм страдает обмен универсального медиатора человека — ацетилхолина, путем нарушения его гидролиза, накопления, скорости оборота, взаимодействия с рецепторами и др. Деятельность парасимпатической нервной системы, где единственным медиатором является ацетилхолин, тесно связана с работой симпатического отдела вегетативной нервной системы, где «работают» два медиатора — норадреналин и ацетилхолин. Поэтому при поражении ФОВ мы наблюдаем многогранную, мозаичную картину поражения, которая не всегда соответствует усилению только холинэргической медиации.

Механизмы, лежащие в основе развития признаков острого поражения ФОВ, представлены в табл. 21.

Таблица 21

Признаки острого поражения ФОВ и механизмы их развития

Анатомическое образование	Развивающиеся эффекты
МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Воздействие на мускариночувствительные синапсы
Зрачок	Миоз, иногда максимальный (размер с «булавочную головку»), анизокория
Цилиарное тело	Боль в области глаз, нарушение дальнего зрения (спазм аккомодации)
Слизистая оболочка носа	Гиперемия, ринорея
Дыхательные пути (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)	Затруднение дыхания, кашель, бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез
Кожа	Локальное усиление потоотделения, пилоэрекция
Желудочно-кишечный тракт (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)	Тошнота, рвота
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ 1. Воздействие на периферические мускариночувствительные синапсы
Дыхательные пути	Нарушение дыхания с затрудненным выдохом (как следствие бронхоспазма и повышенной секреции бронхиальных желез), диспноэ, боли в груди, кашель, отек легких
Желудочно-кишечный тракт	Анорексия, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, боли в эпигастрии, понос, тенезмы, непроизвольная дефекация
Потовые железы	Усиленное потоотделение
Слюнные железы	Слюнотечение
Сердце	Брадикардия
Зрачок	Миоз, анизокория
Цилиарное тело	Нарушение зрения, боли в области глаз
Мочевой пузырь	Непроизвольное мочеиспускание

Окончание таблицы 21

Анатомическое образование	Развивающиеся эффекты
2. Воздействие на периферические никотинчувствительные синапсы
Произвольная мускулатура	Слабость, фасцикуляции, непроизвольные сокращения отдельных групп мышц, паралич мускулатуры (включая дыхательную)
Симпатические ганглии	Бледность кожных покровов, транзиторный подъем артериального давления, сменяющийся гипотензией
3. Воздействие на центральные холинергические синапсы
Остро развивающиеся эффекты	Общая слабость, гипотермия, потеря сознания, судороги, кома, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров (диспноэ, цианоз, гипотензия, остановка дыхания)
Отсроченные эффекты	Головокружение, напряженность, беспокойство, возбуждение, эмоциональная лабильность, бессонница, кошмарные сновидения, головная боль, тремор, депрессия, заторможенность, затруднение концентрации внимания, спутанность сознания, нарушение речи, атаксия
4. Нехолинергические механизмы
Остро развивающиеся эффекты	Прогрессирующая кома, тканевая гипоксия, ацидоз, отек мозга
Отсроченные эффекты	Нарушение функций печени и почек, пневмония, невропатия, энцефалопатия

Помимо первичной холинергической реакции для ФОВ характерны мембранотоксические. Высоколипофильные ФОВ сорбируются на мембранах, растворяются в их липидной фазе. Многие взаимодействуют не только с холинестеразой, но и с различными ферментами, относящимися к гидролазам, а также с белками и липидами. Утверждается, что ФОВ, наряду с холинергическим и мембранотоксическим действием, обладают также и неспецифическим прооксидантным эффектом.

Цитотоксический эффект ФОВ начинается с дезорганизации клеточного метаболизма и заканчивается гибелью нейронов, гепато- и кардиоцитов.

Исследовательские работы в области ФОВ в последние годы содержат информацию о нарушении иммунитета при их воздействии. Это относится как к клеточному, так и к гуморальному иммунитету. Т-лимфоциты содержат в большом количестве эстеразы (в отличие от В-клеток), поэтому легко блокируются ФОВ, создается дефицит клеточного иммунитета. Избыток ацетилхолина и ФОС воздействует на М- и Н-холинорецепторы лимфоцитов.

Вследствие выраженного возбуждения парасимпатической вегетативной нервной системы происходит перераспределение иммуноцитов, нарушается передача антигенной информации макрофагами Т-клеткам, нарушается кооперация Т и В-клеток и синтез антител.

При поражении ФОВ страдает также противоинфекционная защита, т.к. ФОВ подавляют неферментные катионные белки (НКБ) нейтрофилов. Задачей же НКБ является нарушение структуры и функции мембран микробной клетки. О напряжении антимикробной системы нейтрофилов свидетельствует появление аномальных А-гранул в нейтрофилах, что в сочетании со снижением НКБ ведет к понижению антимикробной бактерицидной активности нейтрофилов.

Клиника и диагностика поражений легкой, средней и тяжелой степени. Осложнения и последствия поражений ФОВ

По степени тяжести различают легкую, среднюю и тяжелую степень поражения. Некоторые авторы выделяют крайне тяжелую степень. Легкое поражение ФОВ может протекать в нескольких клинических вариантах: психоневротическая, миотическая, кардиальная, диспноэтическая, желудочно-кишечная формы (табл. 22).

Психоневротический синдром различной степени выраженности имеет место при всех клинических вариантах и степенях тяжести поражения ФОВ.

Отдельную клиническую форму выделяют в том случае, когда центральные М- и Н-холиномиметические эффекты доминируют над другими клиническими проявлениями; клинические симптомы сводятся к неадекватности поведения, беспокойству, суетливости, чувству страха; легко возникает паническое настроение, неуправляемость, особенно при массовых поражениях. Бессонница может сохраняться неделями.

Миотическая форма поражения, которая ранее считалась единственной формой легкой степени ингаляционного поражения, на самом деле возникает далеко не всегда, что затрудняет диагностику (схема 11).

Схема 11

При кардиальном клиническом варианте больные жалуются на боли в области сердца различного характера и интенсивности. На первых этапах может преобладать брадикардия или тенденция к ней (схема 12).

Схема 12

При диспноэтическом варианте больные жалуются на диспноэ при дыхании, которое может касаться обеих фаз дыхания. Появляющиеся признаки бронхоспазма значительно усиливают чувство страха и паники (схема 13).

При желудочно-кишечной форме преобладают диспептические явления.

Средняя степень тяжести ингаляционного поражения протекает, как правило, в виде бронхоспастического варианта. На первый план выступает клиника тяжелого бронхоспазма с бронхореей, саливацией, ринореей, нарушениями тонуса дыхательной мускулатуры, поперечно-полосатой мускулатуры, нарушениями ЦНС.

Клиника тяжелой генерализованной формы поражения складывается из проявлений вышеуказанных синдромов с выходом на первый план генерализованных клонико-тонических судорог с развитием впоследствии парезов и параличей. Причиной смерти является острая дыхательная недостаточность, развивающаяся в результате целого спектра нарушений (бронхоспастический синдром, парез дыхательной мускулатуры, судорожный синдром, возбуждение с последующим параличом дыхательного центра (центральные М- и Н-холинореактивные структуры) и др.).

Схема 13

С учетом указанных механизмов, преподавателем кафедры ВПТ ВМедА полковником м/с В.А. Гайдуком с соавт. (1985 г.) предложено 4 типа дыхательной недостаточности при поражении ФОВ: обструктивный, центральный, нервно-мышечный, паренхиматозный.

У пораженного, пережившего поражения ФОВ, могут развиваться психопатологические, неврологические, соматические осложнения. Первая группа осложнений проявляется острыми психозами, психастенией, истерией, энцефалопатией. Неврологическая группа осложнений может быть представлена параличами, парезами мышц верхних и нижних конечностей, невритами, в том числе, ветвей тазового нерва с развитием нарушений мочеиспускания, дефекации вплоть до полной невозможности совершать эти акты.

К группе наиболее частых висцеральных осложнений относятся: пневмонии, пиелонефриты, миокардиты и миокардиодистрофии, формирование бронхиальной астмы, рецидивирующая кишечная колика, ФРЖ и др.

В качестве клинической иллюстрации тяжелого ингаляционного поражения приводится наблюдение у больной Н., 33 лет, получившей бытовое поражение дихлофосом из-за несоблюдения правил пользования инсектицидами. Клиническая картина имела своеобразные проявления. На первый план выступал тяжелый судорожный синдром, который дал основание врачам скорой помощи поставить диагноз: status epilepthicus. В последующем у больной развился токсический энцефалит. Особенностью наблюдения является отсутствие у больной бронхоспазма, несмотря на ингаляционный путь поступления. Постановке диагноза отравления ФОВ способствовало, кроме четкого анамнеза (обработка 10 ковров 2 флаконами дихлофоса), наличие миотического и судорожного синдрома, резкое снижение активности холинэстеразы, которая восстанавливалась в соответствующие временные отрезки.

При накожной аппликации начальная клиника сводится к местному действию ФОВ: потливость, гиперемия, сокращение волосяного мешочка, мышечные подергивания. При нарастании дозы развиваются перечисленные выше синдромы. При летальной дозе смерть наступает также от асфиктического синдрома.

Иллюстрацией к накожной аппликации ФОВ служит больная В., 16 лет, страдающая чесоткой и пытавшаяся лечить ее пастой тиофоса. Развилась клиника поражения средней степени тяжести. Отмечались психоневротические и бронхоспастические проявления. Активность псевдохолинэстеразы была снижена на 30%.

При пероральном поражении местное действие проявляется тошнотой, рвотой, спастическими болями в эпигастрии, по ходу кишечника, при больших дозах развивается типичная клиническая картина генерализованной формы поражения, летальный исход наступает от асфиктического синдрома.

Клинической иллюстрацией перорального отравления хлорофосом служит больная А., 24 лет, рабочая. С суицидальной целью на фоне алкогольного опьянения в связи с неблагоприятной обстановкой в семье выпила около 50 мл хлорофоса. Клиника развилась немедленно. Отмечались тошнота, рвота, боли в животе, бронхоспазм, бронхорея, судорожный синдром. Развилась острая дыхательная недостаточность, потребовалась интубация. На 3-4 день развилась тяжелая двусторонняя сливная пневмония, рецидивировал бронхоспазм, отмечалась миокардиодистрофия, нефропатия.

На 4 неделе развился токсический неврит с парезом мышц нижних конечностей, а затем и неврит ветвей тазового нерва с невозможностью самостоятельного мочеиспускания и дефекации. После многократных катетеризаций мочевого пузыря развились инфекционные осложнения: цистит, пиелонефрит, гнойный паранефрит. Наложена эпицистостома, удалено гнойное содержимое из околопочечной клетчатки, оставлена дренажная трубка. Дефекация отсутствовала и после повторных клизм, многократно приходилось удалять каловые массы механическим путем. Указанные выше изменения вызывали у молодой женщины усиление психопатической симптоматики: развился приступ истерии с опистотонусом. Больная направлена в психиатрическое, а затем в неврологическое отделение, где она находилась в течение 1,5 месяцев. Впоследствии больная неоднократно поступала в урологическое отделение для санации мочевыводящих путей. Самостоятельное мочеиспускание и дефекация не восстановились. Углублялась психопатологическая симптоматика, нарастала депрессия; через год после отравления больная предприняла повторную суицидальную попытку, которая ей удалась.

Второе клиническое наблюдение больного С., 37 лет, принявшего 63 смертельных дозы тиофоса и оставшегося в живых. Больной находился на интубации в течение 9 дней, 5 из которых был в коме. Находясь в отделении реанимации, получал квалифицированную помощь, в том числе ингаляции кислорода осуществлялись в соответствии с уровнем артериальной гипоксемии. Тщательный контроль проводился за КЩС крови, электролитами и др. В ходе пребывания в клинике после выхода из комы каких-либо психических и соматических осложнений выявлено не было. Выписан на 25 день в удовлетворительном состоянии.

Подобное наблюдение вселяет оптимизм в плане борьбы за жизнь пораженного даже при таких запредельных дозах. При чем доза была верифицирована подсчетом выделявшихся с мочой метаболитов (до 17 дня после отравления). Таким образом, независимо от путей поступления, при летальных дозах смерть наступает от асфиктического синдрома.

Диагностика

Диагноз поражения ФОВ основывается главным образом на клинической картине интоксикации.

Наиболее достовер­ными признаками поражения ФОВ являются следующие:

— при ингаляционном воздействии — миоз, спазм акко­мода-ции, бронхоспазм, саливация, повышенное потоотделе­ние, фибрилляции отдельных мышечных групп и судороги;

— при поражении через кожу — мышечные подергивания на месте аппликации яда, судороги и параличи;

— при поражении через рот — повторная рвота, боли в эпигастральной области, разлитые боли в животе, частый и жидкий стул, влажность кожных покровов, мышечные фибрилляции, судороги, сужение зрачков; в промывных водах могут быть обнаружены следы отравляющего вещества.

При слабо выраженной клинической симптоматике прибе­гают к лабораторным методам исследования крови на холинэстеразную активность. В настоящее время применяется экс­пресс-метод с индикаторными бумажками, которые заранее пропитываются раствором, содержащим ацетилхолин и ин­дикатор. При погружении такой бумажки в сыворотку крови в результате разрушения ацетилхолина в присутствии холинэстеразы сыворотки крови изменяется ее цвет. Для сравне­ния используется эталон желто-зеленого цвета, по достиже­нии окраски которого фиксируется время реакции. Нормаль­ные показатели активности холинэстеразы соответствуют вре­мени 8—21 мин, пониженная активность соответствует вре­мени 22—40 мин, резкое снижение активности регистрирует­ся при большей задержке времени реакции.

Симптомы тяжелого отравления человека ФОВ (в порядке появления) в зависимости от путей поступления яда в организм представлены в табл. 23.

Принципы и методы антидотной и симптоматической терапии. Табельные антидоты

Основным принципом лечения пораженных ФОВ является использование специфических антидотов. Они представлены двумя основными группами: холинолитиками и реактиваторами холин-эстеразы.

Таблица 23

Последовательность появления симптомов тяжелого отравления ФОВ в зависимости от пути поступления яда в организм

Вдыхание паров	Поступление в желудок	Поступление через кожу
— Тяжесть в груди — Головокружение — Нарушение координации движений — Максимальный миоз — Обильная саливация и ринорея — Затруднение дыхания (выдох) — Потение — Потеря сознания — Судороги — Гипертензия — Дыхательные расстройства — Вялый паралич — Цианоз — Гипотония — Коллапс	— Тошнота, рвота, понос — Головокружение — Общая слабость — Потение — Умеренный миоз — Мышечные фибрилляции — Нарушение координации — Спутанность речи — Расстройства дыхания — Саливация и ринорея — Ступор — Затрудненность дыхания (выдох) — Цианоз — Судороги — Недостаточность дыхания — Гипотония	— Мышечная фибрилляция и потение на месте поступления яда — Общая слабость — Головокружение — Умеренный миоз — Обильная саливация и ринорея — Гипертензия — Затруднение дыхания (выдох) — Нарушение координации движений — Судороги — Ступор — Цианоз — Гипотония — Кома — Недостаточность дыхания

Для предупреждения отравлений необходимо соблюдать правила поведения на зараженной местности, пользоваться средствами противохимической защиты органов дыхания, кожи, а также выполнять все требования техники безопас­ности в лабораторных условиях.

В случае контакта с ОВ своевременным и правильным принятием мер первой помощи можно предупредить (осла­бить) развитие поражения. Для этого следует в первую оче­редь немедленно прекратить дальнейшее поступление яда в организм.

При попадании ОВ на кожу необходимо как можно быст­рее (в первые минуты после заражения) обработать заражен­ные участки жидкостью индивидуального противохимическо­го пакета (ИПП) или 10—15% раствором аммиака; одно­временно принять внутрь профилактический антидот. В слу­чае попадания в глаза капель ФОВ рекомендуется промыва­ние глаз водой или 2% раствором натрия гидрокарбоната, после чего следует применить атропин в виде глазных капель и принять внутрь антидот. При подозрении на отравление за­раженной водой или пищей необходимо провести беззондовое промывание желудка водой и ввести адсорбент (активи­рованный уголь).

Антидотная терапия. Для оказания высокоэффективной помощи при действии весьма токсичных ФОВ необходимо прибегать к применению специфических противоядий — анти­дотов. Известные в настоящее время антидоты относятся к двум группам: холинолитикам, оказывающим угнетающее действие на холинореактивные системы, и реактиваторам хо­линэстеразы, способным восстановить активность ингибированного при интоксикации ФОВ фермента. Другие направления антидотной терапии, основанные на иных принципах (химическая нейтрализация ФОВ, подавление синтеза аце­тилхолина, ускорение гидролиза ФОВ, возмещение ингибированной холинэстеразы), перспектив к практической реализа­ции пока не имеют.

Антидоты оказывают максимальный эффект при условии раннего их применения (в ближайшие 10—15 мин), но по мере отдаления сроков оказания помощи их мощность за­метно снижается. Поэтому при оказании помощи необходимо предусмотреть возможность раннего антидотного лечения. В то же время следует также помнить, что лечебные дозы антидотов (особенно холинолитиков) не безразличны для здоровья человека. Если у пораженного ФОВ толерантность к атропину повышена, то у неотравленного он может вызы­вать побочные явления (нарушение внимания, понижение двигательной активности, затруднение некоторых реакций, эйфорию). Во избежание побочного действия необходимо вводить антидот строго по медицинским показаниям, т.е. при появлении признаков поражения. Наиболее оптимальным по эффективности действия является сочетание холинолитиков и реактиваторов холинэстеразы или применение комплексного антидота (будаксим или в ближайшей перспективе АЛ-85).

Холинолитики. Общепризнанным противоядием при пора­жении ФОВ является атропин. При введении атропина от­равленному происходит значительное смягчение симптомов отравления: становится ровным дыхание, ослабевают судороги, восстанавливается ритм сердца и нормализуется ЭКГ, а затем устраняется и гипоксия. Атропин оказывает антаго­нистическое влияние на все эффекты ФОВ, связанные с воз­буждением М-холинореактивных систем, фактически блокируя М-холинорецепторы и препятствуя действию накопив­шегося в нервных синапсах ацетилхолина. Доза атропина устанавливается индивидуально и зависит от тяжести поражения. Однако функционального антагонизма в о тношении М - холинореактивных систем удается достичь лишь при ча­стых повторных введениях атропина. Повторное введение атропина рекомендуется с таким расчетом, чтобы сохранились легкие признаки его передозировки: сухость кожи, су­хость слизистых, гиперемия кожи лица, расширенные зрачки, умеренное учащение пульса и др.

При поражениях ФОВ легкой степени применение атропина следует начинать с внутримышечного введения в дозе 2 мг (2 мл раствора 1:1000), состояние атропинизации поддерживается повторными инъекциями по 1—2 мг с интерва­лом 30 мин и более на протяжении 1—2 суток. В случае по­ражения средней степени первоначальная доза может быть повышена до 2—4 мг атропина, повторные введения по 2 мг допускаются с 10-минутными интервалами. При тяжелых поражениях начальная доза должна составлять не менее 4—6 мг атропина при обязательном условии внутривенного вве­дения, повторные дозы по 2 мг атропина с интервалом 3—8 мин могут применяться внутримышечно (подкожно). Толерантность к атропину пораженных ФОВ резко возрастает, что позволяет вводить атропин в значительных дозах (48—90 мг за двое суток при тяжелых интоксикациях, 20— 30 мг — при средней степени и до 10—15 мг — при легких интоксикациях). Однако высказываются опасения возможности тяжелых нарушений деятельности сердца (гетеротопный ритм, фибрилляция желудочков) под влиянием больших доз атропина на фоне резкой гипоксии. Поэтому в целях предупреждения возможных осложнений при поражениях тяжелой степени рекомендуется лечение атропином сочетать с интенсивной кислородной терапией.

Кроме атропина, положительное и отрицательное действие которого рассмотрено выше, при поражении ФОВ могут при­меняться и другие препараты. Более сильными антидотами, способными купировать действие яда на М- и Н-холинореактивные системы, оказались центральные холинолитики (пентафен, спазмолитин, апрофен, арпенал и др.). В настоящее время практическое значение имеют препараты циклозил, вводимый внутримышечно, и тарен в таблетках для приема внутрь.

Реактиваторы холинэстеразы. Основные классы: реактиваторы центрального действия (вещества, проникающие через гематоэнцефалический барьер) и периферического действия (реактивируют холинэстеразу плазмы крови и эритроцитов), которые обладают собственно реактивирующим действим на холинэстеразу (проявляется при раннем после поражения применении).

В последние годы установлено, что положительный эффект реактиваторов холинэстеразы не исчерпывается только их способностью восстанавливать активность ингибированного фермента. Эти вещества дополнительно обладают следующими механизмами лечебного действия:

— защита Н-холинорецепторов от воздействия ФОВ и ацетилхолина и предотвращение, тем самым, нервно-мышечного блока;

— уменьшение синтеза ацетилхолина в синапсах;

— разрушение яда путем прямого взаимодействия с ним;

— десенсибилизация холинорецепторов.

Указанные механизмы действия реактиваторов холинэстеразы улучшают биоэлектрическую активность мозга, предотвращают брадикардию, уменьшают слюнотечение, миоз, другие симптомы возбуждения М- и Н-холинореактивных структур.

Из группы реактиваторов холинэстеразы в клинической практике применяются: ПАМ-2, ТБМ-4 (дипироксим), изонитрозин, токсогонин. Способы применения и лечебные дозы реактиваторов: ПАМ-2 вводится внутривенно в виде 1% раствора по 50 мл, при необходимости возможно повторное введение в той же дозе; известны соединения ПАМ-2, при­годные для внутримышечного введения. Табельным реактиватором холинэстеразы в настоящее время является дипироксим, выпускаемый в ампулах, содержащих 1 мл 15% раствора. Дипироксим приме­няется внутримышечно в виде 15% раствора по 2—4 мл, а изонитрозин внутривенно по 3 мл 40% раствора 2—3 раза в течение первых суток; токсогонин вводится внутривенно в количестве 250 мг (в виде 25% раствора по 1 мл) 1—2 раза. Последний реактиватор в отличие от ПАМ-2 не дает побочных действий, действует быстрее и в определенной мере способен проникать через гематоэнцефалический барьер, восстанав­ливая активность холинэстеразы головного мозга. Недостат­ком этого препарата является внутривенный путь введения, так как при судорожном синдроме он не всегда может быть использован. Перспективен для принятия на снабжение в ближайшие годы новый препарат группы реактиваторов холинэстеразы – карбоксим, также способный проникать через гематоэнцефалический барьер, восстанавливая, тем самым, активность холинэстеразы головного мозга. При лечении бытовых отравлений ФОВ с помощью реак­тиваторов были выявлены осложнения после введения больших доз (токсический гепатит) или длительного применения (рецидив симптомов отравления). Это дало основание некоторым авторам рекомендовать применение реактиваторов в указанных дозах только в первые сутки отравления.

Еще одной особенностью реактиваторов холинэстеразы является узкий диапазон между лечебными и токсическими дозами, поэтому препараты должные применяться с известной осторожностью. При лечении больных с острыми бытовыми отравлениями ФОИ выявлены возможные осложнения применения дипироксима в больших дозах. К ним относится развитие токсической гепатопатии и углубление проявлений токсической миокардиодистрофии с нарушением ритма и проводимости. В связи с этим существует четко отработанная схема введения дипироксима, в зависимости от тяжести интоксикации. При интоксикации легкой степени следует назначать его внутривенно в дозе по 150 мг (1 мл 15% раствора) 3 раза в течение только первых суток после отравления; средней степени тяжести – по 300 мг 3 раза в день в течение двух суток и при тяжелом отравлении – по 450 мг 3 раза в день в течение трех суток.

Наиболее эффективным при отравлении ФОВ является сочетанное применение реактиваторов с холинолитиками, о чем свидетельствует опыт лечения поражений ФОВ и от­равлений инсектицидами. В таких случаях можно уменьшить дозу атропина в несколько раз. Несомненно, что сочетанное применение антидотов холинолитиков и реактиваторов, об­ладающих различными механизмами действия, позволяет быстрее купировать возникающие в холинергических струк­турах расстройства.

Мероприятия патогенетической и симптоматической тера­пии. После проведения самых необходимых мероприятий по предотвращению дальнейшего действия яда на организм и начала антидотной терапии возникает вопрос о характере дальнейшего лечения пораженных ФОВ. Поскольку антидотная мощность препаратов небеспредельна (для атропина она близка к одной смертельной дозе ФОВ), необходимо перей­ти к использованию различных средств патогенетической и симптоматической терапии, позволяющих повысить эффек­тивность медицинской помощи (табл. 24).

Таблица 24