КРАТКИЙ КУРС ЛЕКЦИЙ ПО УПРАВЛЕНИЮ КАЧЕСТВОМ ПРДУКТОВ БИОТЕХНОЛОГИИ

ЛИЧНАЯ ГИГИЕНА ПЕРСОНАЛА. ПРАВИЛА ПЕРЕОДЕВАНИЯ И НОШЕНИЯ ТЕХНОЛОГИИECKOЙ ОДЕЖДЫ. КОНТРОЛЬ ОДЕЖДЫ И РУК ПЕРСОНАЛА, РАБОТАЮЩЕГО В ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЯХ И РЕГИСТРАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ КОНТРОЛЯ ПОДГОТОВКИ ПЕРСОНАЛА

Производство лекарственных средств в соответствии с правилами организации и контроля качества лекарственных средств должно осуществляться в условиях производственной чистоты, а стерильных лекарственных средств в условиях осо­бой чистоты, т.е. в «чистых» помещениях. Персонал, работающий в производственных помещениях, может явиться одним из основных источников загрязнения продукта микроорганизмами и механическими частицами. Исходя из особых требований, предъявляемых правилами организации и контроля качества лекарственных средств к персоналу фармацевтических предприятий, сотрудники, занятые в производстве, должны обладать санитарно — гигиеническими навыками, быть заранее готовыми к перенесению определенных неудобств, связанных с особыми условиями работы при производстве лекарственных средств. Соответственно, к производственному персоналу, а также к персоналу, занятому уборкой и обслуживанием оборудования и производственного процесса, предъ­являются специальные гигиенические требования, сформулированные ниже.

Правила личной гигиены:

• отказ от курения;

• обязательное мытье рук перед едой и после посещения туалета, в том числе и во внерабочее время;

• регулярное мытье головы (не реже двух раз в неделю), для женщин, работающих в чистых помещениях — ежедневно;

• постоянный уход за ногтями (иметь длинные или накладные ногти недопустимо);

• уход за кожей лица и тела (появление перхоти, загар, шелушение кожи и губ, патологическое выпадение волос, нарушение целостности кожных покровов и т.п. являются основанием для запрета допуска к работе);

• постоянный уход за зубами (рекомендуется чистить зубы утром после завтрака и вечером после ужина в течение не менее 3-х минут, прополоскать рот после каждого приема пищи), регулярное посещение стоматолога;

• использование чистой и опрятной одежды и белья;

• профилактика острых респираторных заболеваний (ОРЗ) и респираторно —вирусных инфекций (РВИ) путем ведения здорового образа жизни и закаливания;

• профилактика грибковых заболеваний;

регулярное обращение к врачу при наступлении любого заболевания;

• добровольное прохождение диспансеризации.

Правила гигиены труда:

К работе, связанной с изготовлением, контролем или хранением лекарственных средств, не допускаются носители патогенной микрофлоры, страдающие аллергическими и кожными заболеваниями, имеющие не зажившие повреждения кожи и слизистых, повышенную температуру. Сотрудники временно— до нормализации состояния здоровья — не допускаются к работе.

Сотрудник, почувствовав любое недомогание (ОРЗ, РВИ, нарушение кожных покровов, другие заболевания или повреждения) , должен немедленно поставить в известность об этом своего руководителя в любой момент рабочей смены или перед ее началом.

В соответствии с нормативными документами в области гигиены и охраны труда персонал, занятый непосредственно на производстве, включая временно работающих, проходит регулярные (как правило 1 раз в год) медицинские осмотры.

Во время работы персонал должен быть одет в технологическую одежду.

Технологическая одежда — комплект одежды, предназначенный для защиты сырья, упаковочных материалов, полупродуктов и готового продукта, оборудования и помещений от вторичного загрязнения механическими частицами и микроорганизмами, выделяемыми персоналом, и служащий средством индивидуальной защиты.

Каждый человек (работник, сотрудник, руководитель, инспектор, представитель заказчика и т.д.), входящий в производственные помещения, должен быть одет в технологическую одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Одежда должна соответствовать выполняемым производственным операциям.

В помещениях класса чистоты D используют комбинезон, куртку и брюки или халат; шапочку или косынку из хлопчатобумажных или льняных тканей; соответствующую обувь или бахилы.

В помещениях класса чистоты С используют комбинезон или куртку и брюки (рукава должны быть собраны на запястьях, воротник должен быть выполнен в виде высокой стойки); шапочку или косынку; соответствующую обувь или бахилы, а при необходимости — маску.

В помещениях классов чистоты А и В и в зоне А используют комбинезон с воротником — стойкой, стянутый на поясе, с манжетами, плотно облегающими кисти рук, и с защипами, плотно облегающими щиколотки ног. Кромки должны быть заделаны, а швы обработаны. На комбинезоне не должно быть лишних складок, внутренних и наружных карманов. Головной убор должен иметь форму шлема — капюшона, полностью закрывающего волосы, нос, рот и подбородок. Работа должна проводиться в стерильных перчатках из резины, а также в простерилизованной или продезинфицированной обуви. Сверху на обувь надевают бахилы, полностью закрываю­щие ступню. Нижнюю часть брюк заправляют в бахилы, а рукава комбинезона — в перчатки.

Каждому вновь входящему в помещения класса чистоты В, С и D или возвращающемуся в помещения классов чистоты В и С выдают стерильный комплект технологической одежды. При возвращении в помещения класса чистоты D допускается использование того же комплекта технологической одежды.

Технологическая одежда для работы в помещениях кла­сов чистоты А, В, С и D должна быть изготовлена из материалов, отвечающих гигиеническим требованиям и обладающим минимальным ворсоотделепием. При работе в неклассифицируемых помещениях при производстве лекарственных средств также должна использоваться технологическая одежда. Технологическая одежда должна быть удобной для работы и пригнана по фигуре. Не одна часть тела не должна быть открыта.

Правила переодевания.

Правильное поведение при входе и порядок переодевания должны гарантировать, что технологическая одежда не будет являться источником загрязнения.

В гардеробной для хранения верхней одежды персонал должен снять верхнюю (уличную) одежду, одеть переходную одежду — халат, шапочку и сменную обувь.

Перед тем как войти в помещение для переодевания (помещение для подготовки персонала) персонал должен посетить туалет.

Курильщикам рекомендуется выпить воды для подавления выделения частиц изо рта.

Порядок переодевания при подготовке к работе в помещениях классов чистоты А, В и С

В первом отделении помещения для переодевания персонал должен снять переходную одежду (оставив нижнее белье), сменную обувь, часы, ювелирные украшения, разместить снятую одежду в индивидуальных шкафах. Одеть индивидуальные тапочки. Подойти к умывальне, где удалить косметику, включая лак для ногтей, вымыть руки с мылом до локтей. Промокнуть насухо стерильной салфеткой из безворсовой ткани с заделанными краями или высушить при помощи электрополотенца. Обработать руки дезинфицирующим раствором. После чего перейти во второе отделение.

Второе отделение помещения для переодевания должно быть разделено скамьей с ячейками для обуви в нижней части. Скамья предназначена для условного разделения этапов подготовки.

Сидя на скамье, персонал должен снять тапочки и поместить их в индивидуальную ячейку без помощи рук. Затем перекинуть ноги через скамью, повернувшись на 180°, и надеть специальную обувь, предназначенную для использования в чистой зоне и находящуюся в ячейке.

Взять с индивидуальной полки шкафа (стеллажа) пакет со стерильным комплектом одежды. Проверить пакет на отсутствие разрывов и дефектов. Комплект одежды с нарушенной упаковкой использовать нельзя. При обнаружении дефектов взять другой комплект. Открыть упаковку с технологичес­кой одеждой.

Все операции по облачению человека в. технологическую одежду должны проводиться так, чтобы детали одежды надевались сверху вниз. Последовательно надеть нитяные перчатки (при необходимости), маску и шлем, комбинезон или сначала куртку, а затем брюки, бахилы. Если в комплект входит рубашка (манишка), то она одевается в первую очередь.

Одежда одевается таким образом, чтобы верхняя деталь была заправлена под нижнюю. Маска заправляется под шлем, шлем под ворот комбинезона, затем надевают бахилы, брюки заправляются в них. Маска не должна располагаться ниже носа. Волосы должны быть под шлемом или шапочкой.

Технологическую одежду нужно одевать так, чтобы она не касалась пола, стен, скамеек и т.п.

Надев весь комплект технологической одежды необходимо обработать руки дезинфицирующим раствором. Надеть стерильные перчатки. Манжеты рукавов заправляются в перчатки.

По окончании необходимо осмотреть себя в зеркало, чтобы убедиться в правильности переодевания и пройти через воздушный шлюз или по специальному коврику в чистое производственное помещениe.

В помещениях производства и контроля стерильных лекарственных средств проводить обработку перчаток через 1 час.

Поврежденные перчатки нельзя использовать и менять в производственной зоне, только в зоне переодевания.

При необходимости выйти из чистого помещения персонал должен пройти те же процедуры в обратном порядке, минуя воздушный шлюз.

При возвращении персонала (в течение одной рабочей смены) в чистое помещение производства стерильных лекарственных средств необходимо взять новый стерильный комплект.

Порядок переодевания при подготовке к работе в помещениях класса чистоты D.

Помещение для подготовки персонала разделено скамьей с ячейками для обуви в нижней части. В первой половине помещения для переодевания персонал должен спять переходную одежду (оставив нижнее белье), часы, ювелирные укра­шения, разместить снятую одежду в индивидуальных шкафах. Вымыть руки и продезинфицировать раствором антисептика

Для того, чтобы переместиться во вторую половину помещения, персонал должен сесть на скамью, снять сменную обувь и поместить ее в индивидуальную ячейку (без помощи рук).

Затем перекинуть ноги через скамью, повернувшись на 180^й, и надеть обувь, предназначенную для чистого помещения и находящуюся в индивидуальной ячейке скамьи.

Взять с индивидуальной полки шкафа (стеллажа) пакет со стерильным или свежевыстиранным и выглаженным комплектом одежды. Открыть упаковку с технологической одеждой.

Все операции по облачению человека в технологическую одежду, входу в чистое помещение и выходу при необходимости из него должны проводиться аналогично порядку при подготовке к работе в помещениях классов чистоты А, В, С.

При возвращении персонала (в, течение одной рабочей смены) в чистое помещение при производстве нестерильных лекарственных средств допускается использование того же комплекта (он должен быть помещен на индивидуальную полку).

Во время работы следует через каждые 2-3 часа проводить обработку дезинфицирующим раствором рук или перчаток.

Контроль за подготовкой.

Контроль за соблюдением персоналом правил подготовки и ношения технологической одежды в производственных чистых помещениях, за обработкой рук осуществляет визуально мастер с регистрацией в журнале.

Контроль за качеством подготовки персонала к работе осуществляет бактериолог.

Определение микробиологической обсемененности технологической одежды и рук персонала производят путем смывов стерильными тампонами.

Берут мазки с рук персонала протирая ладони, тыльные

стороны кисти, пространство между пальцами (1 мазок на 1 руку).

Смывы с технологической одежды: влажным тампоном берут мазок с четырех площадок по 25 см² (нижняя часть рукова, верхняя часть передней поверхности куртки или комбинезона). С колпаков/шлемов мазок берут с разных мест общей площадью 100 см². Смывы высевают в боксе лаборатории на питательные среды. После инкубации посевов производят подсчет выросших колоний микроорганизмов.

Нормы микробной обсемененности технологической

одежды и рук персонала

Класс чистоты	Точка отбора пробы	Результаты анализа
		после обработки стерилизации/ глажения	во время работы
А	Технологическая одежда, руки производства сте­рильных лекарственных средств	Стерильные	Не более 2 колоний неспорообразующих микроорганизмов
В		Стерильные
С		Стерильные
D		Стерильные	Не более 5 колоний неспорообразующих микроорганизмов
D	Руки персонала на производстве нестерильных лекарственных средств	Стерильные	Не более 10 колонии неспорообразующих микроорганизмов
D	Технологическая одежда на производстве несте­рильных лекарственных средств	Не более 5 колонии неспорообразующих микроорганизмов	Не более 10 колоний неспорообразующих микроорганизмов

Результаты контроля микробной загрязненности вносят в журнал регистрации.

В случае неудовлетворительных результатов необходимо разработать план и провести корректирующие мероприятия. Корректирующими мероприятиями при неудовлетворительных результатах по микробиологическому мониторингу персонала могут быть: проведение инструктажа персонала по подготовке и правилам работы, введение дополнительных обработок рук персонала, замена дезинфицирующего раствора, дополнительная проверка качества подготовки технологической одежды и персонала к работе.

КОНСТРУКЦИЯ И СТАТУС ОБОРУДОВАНИЯ. РАЗМЕЩЕНИЕ. ПОДГОТОВКА К РАБОТЕ. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И РЕГИСТРАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ПОДГОТОВКИ ОБОРУДОВАНИЯ К РАБОТЕ.

Оборудование, используемое для производства и контроля качества лекарственных средств должно конструироваться и размещаться так, чтобы максимально облегчить его подготовку к работе, эксплуатацию и обслуживание.

Вид, размер и характеристики оборудования должны соответствовать проводимым технологическим процессам.

К конструкции оборудования предъявляются определенные требования:

• Поверхности оборудования, соприкасающиеся с исходным сырьем, полупродуктами или готовым продуктом, должны быть гладкими и изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с используемым сырьем или материалами и выдерживает обработку дезинфицирующими средствами и/или стерилизацию;

• Все детали оборудования, контактирующие с используемыми сырьем, материалами и полупродуктами, должны быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

• Оборудование не должно загрязняться материалами, используемыми для его эксплуатации (например, смазочными веществами) во избежание ухудшения качества и загрязнения готовых продуктов:;

• Все передающие устройства (транспортеры, цепные передачи, приводы трансмиссии) должны быть закрыты или отгорожены;

• Бункеры, емкости и аналогичное оборудование должны быть закрыты.

Кроме того, конструкция оборудования должна:

• минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли и грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции;

■ обеспечивать удобство и возможность его очистки.

Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями.

Оборудование необходимо содержать в сухом и чистом виде, инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения.

Оборудование должно быть размещено таким образом, чтобы:

• оптимизировать потоки исходного сырья, материалов и свести к минимуму перемещение персонала;

• предотвратить возможность загрязнения лекарственных средств в процессе их производства;

• предотвратить риск смешивания разных продуктов или исключения какой-либо из стадий производственного процесса;

• облегчить мойку, обработку, эксплуатацию и обслуживание оборудования.

Неисправное оборудование должно быть удалено из производственных помещений и помещений отдела контроля качества или, в крайнем случае, должно быть отделено и четко соответствующим образом промаркировано до его удаления из помещения.

Оборудование, используемое для работы в «чистых» поме­щениях, по возможности должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатацию, обслуживание и ремонт можно было проводить за пределами «чистых» помещений.

Стационарные трубопроводы должны быть маркированы с указанием проходящих по ним веществ и направления потока.

Системы трубопроводов для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деонизованпой и др.) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны уровни действия по микробному загрязнению и требуемые корректирующие меры.

Для каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство должна проводиться оценка монтажа и работоспособности оборудования. Проверка и оценка качества монтажа / установки технологического оборудования

осуществляется путем визуального осмотра и проверки наличия необходимого комплекта документации (паспорт производителя, спецификации, СОПы по эксплуатации, охране труда, ремонту и техническому обслуживанию оборудования, документы по калибровке приборов и др.)­для каждой единицы оборудования проводится:

■ Идентификация на месте (место установки, идентификационный номер, обозначение, производитель и т.д.);

• Проверка монтажа (оценка сварочных швов, креплений, соединений и уплотнителей; наличие комплектующих узлов, систем, деталей в соответствии со спецификацией пользователя);

• Проверка электрических и неэлектрических систем (правильность подключения к электрической сети, правильность подвода магистралей — воды, воздуха, пара, газа, вакуума);

Проверка условий окружающей среды (температура, влажность, площадь);

• Проверка соблюдения условий безопасности и других специфических требований предприятия-изготовителя.

Оценка монтажа считается проведенной успешно, если на оборудование есть необходимый комплект документации, все работы по монтажу выполнены в полном объеме и отклонений от требований технической документации выявлено не было.

Оценка работоспособности оборудования проводится после завершения этапа оценки монтажа. При этом подтверждается, что все функциональные характеристики оборудования соответствуют установленным требованиям. Проверяется работа систем управления, защиты и блокировки, работа механических узлов и встроенных устройств контроля. Проводятся испытания основных технических характеристик оборудования на холостом ходу (производительность, температура, давление, вместимость, число оборотов и т.д.). Работа оборудования проверяется при нормальных условиях и наихудших условиях. Оценка работоспособности оборудования считается проведенной успешно, если при проведении всех испытаний при «наихудших» и нормальных условиях на каждом оборудовании с использованием прокалиброванных /поверенных средств измерений и датчиков все контролируемые функции/ параметры соответствуют установленным требованиям, а оборудование работает правильно и надежно при нормальных и «наихудших» условиях, обеспечивая качество произведенного продукта.

В случае замены или ремонта оборудования в соответствии с графиками проводится повторная валидация оборудования. Результаты ее проведения должны быть включены в отчет по валидации, а на каждую единицу оборудования должна быть помещена этикетка с указанием дат проведения последней валидации и повторной валидации.

Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (валидацпи) и плановому техническому обслуживанию.

Для облегчения надлежащей эксплуатации следует регу­лярно, в соответствии с графиком планово-предупредительного ремонта, проводить РТО (регламентированное техническое обслуживание) и текущий ремонт оборудования.

Кроме того, по результатам непрерывного контроля технического состояния проводится техническое обслуживание с непрерывным контролем (ежесменное техническое обслуживание оборудования). Выполнение технического обслуживания с непрерывным контролем является обязательным и специально не планируется. Все работы по техническому обслуживанию с непрерывным контролем выполняются обслуживающим персоналом, в соответствии с инструкциями по эксплуатации и техническому обслуживанию с записью в специальном журнале.

Подготовку оборудования к работе следует проводить согласно инструкциям по мойке и обработке дезинфицирующими средствами или по его стерилизации.

Инструкции по очистке оборудования должны содержать требования по объему работ, в зависимости от вида обработки, периодичность проведения, предельно допустимый интервал от окончания цикла подготовки до проведения процесса, а также объем работ по очистке в случае превышения этого интервала.

Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов (мест соединения) и зон обслуживания должны предусматривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны.

В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования (насколько это возможно).

Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны).

После обработки оборудования дезинфицирующими средствами или стерилизации рабочих деталей необходимо проводить контроль качества подготовки оборудования к работе в соответствии с инструкциями.

Результаты контроля качества подготовки оборудования к работе регистрируются в маршрутных картах на производство серии готового продукта или в операционных журналах.

Оборудование, используемое для производства только одного вида лекарственного средства, должно очищаться таким образом, чтобы не допустить смешивания различных серий продукта.

Оборудование, используемое для производства лекарственных средств нескольких наименований, должно тщательно очищаться до предельно допустимого содержания в промывных водах лекарственных веществ, входящих в состав изготовленного лекарственного средства. Перед производством лекарственного средства последующего наименования оборудование должно при необходимости обрабатываться дезинфицирующими средствами или стерилизоваться.

Оборудование, используемое для производства пенициллиновых антибиотиков и высокоактивных, токсичных или летучих веществ, не должно применяться для производства других лекарственных средств во избежание перекрестной контаминации.

Приспособления и материалы, используемые для обработки производственного оборудования, должны выбираться и использоваться таким образом, чтобы они сами не являлись источником загрязнения.

Процедура очистки оборудования должна быть валидирована для доказательства того, что при выполнении всех действий в соответствии с СОП по очистке гарантируется остаточное содержание лекарственных, моющих и дезинфицирующих веществ в допустимых пределах и не может привести к загрязнению продукта в ходе его производства.

ПОМЕЩЕНИЯ. КЛАСС ЧИСТОТЫ (ЗОНЫ). ЧИСТОЕ ПОМЕЩЕНИЕ. ОСНАЩЕННОЕ СОСТОЯНИЕ, ФУНКЦИОНИРУЮЩЕЕ СОСТОЯНИЕ. КВАЛИФИКАЦИЯ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИИ. САНИТАРНЫЕ МЕРОПРИЯ­ТИЯ. КОНТРОЛЬ И РЕГИСТРАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ КАЧЕСТВА ПОДГОТОВКИ ПОМЕЩЕНИЙ К РАБОТЕ.

Постановлением Государственного комитета по Российс­кой Федерации по стандартизации и метрологии от 10 июня

2003. года № 190-ст. принят и введен в действие с 1 апреля

2004. года межгосударственный стандарт ГОСТ ИСО14622-1 -2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1: Классификация чистоты воздуха».

Данный ГОСТ был разработан общественной организацией «Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений» (АСИНКОМ) и Техническим комитетом по стандартизации ТК 184 «Обеспечение промышленной чистоты». Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 14644-1-99 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1: Классификация чистоты воздуха».

Чистые помещения ,и связанные с ними контролируемые среды предназначены для поддержания уровня чистоты по загрязнениям аэрозольными частицами в пределах, соответствующих требованиям к выполнению операций с повышенной чувствительностью к загрязнениям.

Контроль микрозагрязнений нужен в аэрокосмической, микроэлектронной, фармацевтической и пищевой промышлен­ности, производстве медицинских изделий, здравоохранении и пр. При задании требований к чистым помещениям и другим контролируемым окружающим средам, проектировании, экс

плуатаций и контроле, кроме загрязнений аэрозольными частицами, могут учитываться и другие факторы.

В настоящем стандарте даются определения терминов, связанных с ЧП: чистое помещение, чистая зона, класс чистоты, частица, счетная концентрация частиц и др.

В соответствии со стандартом ГОСТ ИСО 14622-1-2002: чистое помещение (cleanroom): Помещение, в котором контролируется концентрация взвешенных в воздухе частиц и которое построено и используется так, чтобы свести к мини­муму поступление, выделение и удержание частиц внутри помещения, и в котором, по мере необходимости, контролируются другие параметры, например, температура, влажность и давление.

чистая зона (clean zone): Определенное пространство, в котором контролируется концентрация взвешенных в воздухе частиц п которое построено и используется, так чтобы свести к минимуму поступление, выделение и удержание частиц внутри зоны, и в котором, по мере необходимости, контроли­руются другие параметры, например, температура, влажность и давление.

Чистая зона может быть открытой или отгороженной и находиться как внутри, так и вне чистого помещения.

класс чистоты (classification): Уровень чистоты по взве­шенным в воздухе частицам, применимый к чистому помеще­нию или чистой зоне, выраженный в терминах «класс N ИСО», который определяет максимально допустимые кон­центрации (в частицах на кубометр воздуха) для рассматри­ваемых размеров частиц.

Выделяются следующие состояния чистого помещения (Occupancy states):

построенное (as-built): Состояние, в котором система чис­тых помещений завершена, все обслуживающие системы под­ключены, но отсутствует производственное оборудование, материалы и персонал.

оснащенное (at-rest): Состояние, в котором система чис­тых помещений укомплектована оборудованием и отлажена в соответствии с соглашением между Заказчиком и Исполните­лем, по персонал отсутствует.

эксплуатируемое (operational): Состояние, в котором сис­тема чистых помещений функционирует установленным обра­зом, с установленной численностью персонала, работающего в соответствии с документацией.

Чистота воздуха по частицам в чистом помещении или чистой зоне должна быть определена по одному (или более) из трех состояний чистых помещений — построенному, оснащенному или эксплуатируемому. При этом состояние «построен­ное» может применяться к недавно построенным или недав­но реконструированным чистым помещениям или чистым зонам. После испытания в состоянии «построенное» дальнейшие испытания должны выполняться по согласованию в состояниях «оснащенное» или «эксплуатируемое», или в обоих.

Чистота по взвешенным в воздухе частицам обозначается классификационным числом N. Максимально допустимая концентрация частиц Сn для каждого данного размера частиц D определяется из уравнения

где Сn — максимально допустимая концентрация (число частиц в кубометре воздуха) взвешенных в воздухе частиц, равных или больших чем данный размер частиц. Сn округляется до ближайшего целого числа, при этом используется не более трех значащих цифр;

N — классификационное число ИСО, которое не должно превышать значение 9. Промежуточные числа классификации ИСО могут быть определены с наименьшим допустимым приращением N, равным 0,1;

D — рассматриваемый размер частиц, мкм;

0,1 — константа, мкм.

В таблице 1 показаны классы чистоты по взвешенным в воздухе частицам и соответствующие концентрации частиц размерами, равными и большими указанных размеров.

В таблице 1 показаны классы чистоты по взвешенным в воздухе частицам и соответствующие концентрации частиц размерами, равными и большими указанных размеров.

Таблица 1 — Классы чистоты по взвешенным в воздухе частицам для чистых помещений и чистых зон.

Класс ИСО (Классифи­кационное	Пределы максимальных концентрациий (частицы/м3 возду­ха) частиц размером, равным и большим приведенного ниже, мкм
число N)	0,1	0,2	0,3	0,5	1,0	5,0
Класс 1 ИСО	10	2
Класс 2 ИСО	100	24	10	4
Класс 3 ИСО	1ООО	237	102	35	8
Класс 4 ИСО	10000	2370	1020	352	83
Класс 5 ИСО	100000	23700	10200	3520	832	29
Класс 6 ИСО	1000000	237000	102000	3520О	8320	293
Класс 7 ИСО				352000	83200	2930
Класс 8 ИСО				3520000	832000	29300
Класс 9 ИСО				35200000	8320000	293000

Примечание — Из-за неопределенности, связанной с про процессом измерения, при классификации следу ет использовать данные но концентрации имею­щие не более трех значащих цифр.

Обозначение класса чистоты по взвешенным в воздухе частицам для чистых помещении и чистых зон включает:"

1. классификационное число, выраженное как «класс N ИСО»;

2. состояние чистого помещения, для которого применяется классификация;

3. рассматриваемый размер (ы) частиц и соответствующая концентрация (и), определенные по уравнению классификации, где каждый данный пороговый размер частиц находится в. пределах 0,1-5,0 мкм.

Пример обозначения:

Класс 4 ИСО; эксплуатируемое состояние; рассматриваемые размеры:

0,2 мкм (2370 частиц/м³), 1 мкм (83 частицы/м³). Рассматриваемый размер (ы) частиц, для которого следует определить концентрацию (и), должен быть согласован между Заказчиком и Исполнителем.

Если оценка должна быть сделана для более чем одного размера частиц, то каждый больший диаметр частицы (например, D₂) должен быть, по крайней мере, в 1,5 раза больше ближайшего меньшего диаметра частицы (например, Di).

Например: D₂>l,5Di.

Соответствие установленным Законом требованиям к чистоте воздуха (классу ИСО) проверяется при испытаниях по определенным методикам с оформлением документации по результатам и условиям испытаний в соответствии с соглашением между Заказчиком и Исполнителем.

Результаты испытаний каждого чистого помещения или чистой зоны должны быть оформлены в виде подробного протокола с указанием соответствия или несоответствия заданному классу чистоты по взвешенным в воздухе частицам.

Протокол испытаний должен включать:

наименование, адрес проверяющей организации, дату проведения испытаний;

обозначение настоящего стандарта; дату утверждения действующего издания;

четкую планировку испытуемого чистого помещения или чистой зоны (включая информацию о соседних зонах, в случае необходимости) и координат всех точек отбора проб;

данные о назначении чистого помещения или чистой зоны, включая классификацию по ИСО, соответствующее состояние (я) чистых помещений, и рассматриваемые размеры частиц;

данные об использованном методе испытаний, включая любые специальные условия, относящиеся к испытаниям или к отклонениям от метода испытаний, а также данные о приборе для испытаний и его действующий сертификат калибров­ки;

результаты испытаний, включая данные о концентрации частиц для всех точек отбора проб

.

Порядок аттестации и текущего контроля чистых помещений.

ЧП подлежат аттестации на класс чистоты по счетной концентрации аэрозольных частиц и, при необходимости, по количеству микроорганизмов, содержащихся в воздухе помещения, а также по допустимым значениям дополнительных параметров, установленных в НД: климатических, механических, электромагнитных, радиационных и др

Аттестация ЧП па класс чистоты в соответствии с требованиями технологии должна проводиться:

— аттестация первичная; при вводе ЧП в эксплуатацию;

— аттестация периодическая; действующих ЧП в процессе их эксплуатации.

Первичная аттестация, если иное не указано в технической документации на ЧП, проводится в три этапа:

• аттестация построенного ЧП;

• аттестация оснащенного ЧП;

• аттестация функционирующего ЧП.

К первичной аттестации относится также аттестация ЧП после их реконструкции (в т. ч. при замене технологического оборудования, изменений требований к классу чистоты и др.)

Требования к периодическому контролю чистого помещения или чистой зоны с целью подтверждения их постоянного соответствия заданному классу чистоты по аэрозольным частицам устанавливает стандарт ГОСТ Р ИСО 14644-2-2000 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 2. Требования к контролю и мониторингу для подтверждения постоянного соответствия ИСО 14644-1».

Постоянное соответствие чистых помещений требованиям к чистоте воздуха (классу ИСО) проверяется проведением определенных видов контроля и оформлением его результатов. Данные мониторинга используются для оценки состояния чистых помещений и могут служить основой для определения периодичности контроля.

Метод контроля и его периодичность (максимальные интервалы времени между проведением контроля) для подтверждения постоянного соответствия чистых помещений заданному классу ИСО приведены в таблице 2.

Таблица 2 — Периодичность контроля концентрации аэрозольных частиц

Класс чистоты воздуха	Периодичность контроля, мес, не более		Метод контроля
1—5 ИСО		6	ГОСТ Р ИСО 14644-1 приложение В
6—9 ИСО		12

Примечание — Концентрация частиц обычно контролируется в эксплуа­тируемом состоянии, но в соответствии с принятым классом ИСО может контролироваться и в оснащенном состоянии.

При необходимости для чистых помещений всех классов выполняется контроль согласно таблице 3. Требования к контролю согласовываются Заказчиком и Исполнителем.

Таблица 3 — Периодичность дополнительного контроля для всех классов чистоты

Контролируемый параметр	Периодичность контроля, мес., не более		Метод контроля
Расход воздуха а) или скорость потока воздуха	12		ИСО 14644-3, В. 4
Перепад давления воздуха Ь)	12		ИСО 14644-3, В. 5

а) Расход воздуха может определяться измерением скорости потока воздуха или измерением объема воздуха.

Ь) Контроль перепада давления воздуха не проводится в чистых зонах, если они не являются полностью закрытыми.

Примечание — Эти виды контроля могут проводиться в эксплуатируемом или в оснащенном состоянии чистого помещения в соответствии с заданным классом чистоты.

В дополнение к обязательным видам контроля (таблица 2 и 3) соглашением между Заказчиком и Исполнителем могут предусматриваться и другие виды контроля, соответствующие чистым помещениям, например:

Контрольный параметр	Предлагаемая периодичность, мес., не более	Метод контроля
Контроль установленного фильтра на утечку (контроль качества монтажа и целостности фильтра)	24	ИСО 14644-3 В.6
Визуализация воздушных потоков	24	ИСО 14644-3 В7
Время восстановления	24	ИСО 14644-3 В.13
Загрязнения, вносимые в чистое помещение при проникании воздуха извне	24	ИСО 14644-3 В.14

Там, где чистые помещения оборудованы средствами постоянного или частого мониторинга концентрации аэрозольных частиц и перепада давления воздуха (если предусмотрено), периодичность контроля (таблица 2) может быть увеличена при условии, что результаты постоянного или частого мониторинга остаются в заданных пределах.

В чистых помещениях, требующих дополнительного контроля и оборудованных средствами постоянного или частого мониторинга параметров, периодичность дополнительного контроля (таблица 3) может быть увеличена при условии, что результаты постоянного или частого мониторинга остаются в заданных пределах.

Приборы, используемые для контроля, должны быть калиброваны или проверены в установленном порядке.

Если результаты контроля находятся в заданных пределах, то чистое помещение соответствует установленным требованиям. Если результат какого-либо вида контроля выходит за установленные пределы, то чистое помещение не соответствует заданным требованиям. В этом случае необходимо принять корректирующие меры. После принятия этих мер проводится повторная аттестация.

Повторная аттестация чистых помещений проводится в случаях:

1. устранения причины несоответствия чистых помещений установленным требованиям;

2. значительного отклонения от условий эксплуатации, например, изменений в использовании чистого помещения. Перечень изменений согласовывается Заказчиком и Исполнителем;

3. любого значительного перерыва в движении воздуха, который влияет на работу чистого помещения. Продолжительность перерыва согласовывается Заказчиком и Исполнителем;

4. специального технического обслуживания, которое существенно влияет на работу чистого помещения, например, замена финишных фильтров (фильтров последней ступени очистки). Перечень видов обслуживания согласовывается Заказчиком и Исполнителем.

Требования к проектированию и строительству (монтажу) чистых помещений, включая ввод в эксплуатацию и аттестацию, а также перечень эксплуатационных показателей устанавливает стандарт ГОСТ Р ИСО 14644-4-2001 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию».

Логическая последовательность и связь между аттестацией, этапами создания и состояниями чистых помещений показана на рис. 1.

ГОСТ Р ИСО 14644-4-2001 и другие документы выделяют следующие этапы аттестации чистых помещений:

* Аттестация проекта (включая концепцию) — Design qualification (DQ)

* Аттестация построенного чистого помещения — Installation qualification (IQ)

* Аттестация оснащенного чистого помещения — Operational qualification (OQ)

* Аттестация эксплуатируемого чистого помещения — Performance qualification (PQ)

В соответствии с ГОСТ Р ИСО 14644-4-2001 строительство чистых помещений должно выполняться в соответствии с проектом, любые изменения в процессе строительства должны быть проверены, утверждены и документально оформлены до их практической реализации проектной организацией или авторским надзором.

При выполнении многих работ во время строительства и монтажа происходит выделение загрязнений. С целью достижения заданных параметров контроля загрязнений следует разработать и выполнять протокол чистоты.

Протокол чистоты и процедуры очистки должны быть частью плана качества, чтобы обеспечить достижение заданных требований к чистоте. В протоколе чистоты следует учитывать порядок допуска в помещения и обеспечение безопасности.

В план качества должны быть включены методы очистки и методы определения достигнутого уровня чистоты.

Следует определить требования к очистке системы подготовки воздуха при монтаже, до начала эксплуатации, при любых работах по реконструкции, ремонту или техническому обслуживанию.

При пуске нового чистого помещения или его повторном пуске (после ремонта или внесения изменений) необходима полная уборка чистого помещения с удалением загрязнений, внесенных в чистое помещение, осевших на поверхности или отделившихся от них.

До начала эксплуатации следует провести испытания чистого помещения, чтобы получить подтверждение того, что чистое помещение соответствует заданным требованиям.

Эти испытания должны быть завершены до ввода в эксплуатацию чистого помещения.

Все работы, относящиеся к вводу чистого помещения в эксплуатацию, должны быть документально оформлены. Приборы должны быть проверены или калиброваны. Следует предусмотреть наличие инструкций по эксплуатации и техническому обслуживанию чистых помещений и оборудования. Документация должна быть доступной и понятной для перс­нала, ответственного за пуск, эксплуатацию и обслуживание чистых помещений.

Любые испытания или контроль чистых помещений следует проводить после стабилизации параметров системы. Длительность периода стабилизации должна быть согласована. Чтобы показать стабильность параметров, контроль следует проводить в течение достаточно продолжительного времени.

Перед установкой фильтров и после завершения уборки следует провести очистку всех воздуховодов, стен, потолков, пола и установленных конструкций.

После очистки следует установить финишные фильтры и провести приемочные испытания для проверки соответствия параметров заданным значениям.

Особое внимание должно быть уделено распределению работ во времени, при этом работы, являющиеся более сильными источниками загрязнений, должны быть выполнены до работ, являющихся меньшими источниками загрязнений или обладающих более высокой чувствительностью к загрязнениям.

Чтобы ограничить нежелательное загрязнение окружающих зон, во время строительства следует обеспечить выполнение мер по сбору и удалению загрязнений, образующихся при монтаже и строительных работах. Такие меры могут включать использование временных экранов и стен, повышение давления и критических зонах, использование временных («бросовых») фильтров в системе подготовки воздуха. Такие фильтры, предназначенные для защиты чистых помещений и системы подготовки воздуха от внешних загрязнений и обеспечивающие их начальную эксплуатацию и перепад давления, следует снимать и заменять фильтрами соответствующего типа на согласованных этапах пуска, до аттестации и последующей эксплуатации чистых помещений. С целью предотвращения нежелательных загрязнений в любой части чистого помещения следует планировать, выполнять и контролировать постоянную или частую очистку, а также тщательную завершающую очистку перед вводом в эксплуатацию.

При подготовительных и сборочных работах, которые иногда необязательно выполнять на месте монтажа, целесообразно выполнить начальную очистку компонентов. Ее можно проводить в зоне между местом получения компонентов извне и местом монтажа на строительной площадке. Такие процедуры существенно снижают загрязнения во всех точках чистого помещения. Они особенно важны, когда последующий доступ и очистка затруднены или невозможны.

Чистое помещение предназначено для поддержания в нем заданного уровня чистоты. Технологический процесс, оборудование, проведение технологического обслуживания, присутст­вие и работа персонала и другие факторы приводят к образованию загрязнений и оседанию их на поверхности. Для предотвращения риска загрязнения продукции и материалов, применяемых в технологическом процессе, следует проводить периодическую уборку (очистку, обработку) поверхностей.

Существуют разные методы обработки чистых помещений:

вакуумная уборка;

влажная уборка с применением моющих средств;

дезинфекция;

стерилизация.

Вакуумная уборка выполняется либо с помощью нейтрализованной системы вакуумных трубопроводов, либо автономными переносными пылесосами. При этом применять можно только специализированные пылесосы для чистых помещений. В пылесосах должны быть несколько ступеней фильтрации воздуха с НЕРА (ULPA) фильтром на последней ступени. Вакуумная уборка может проводиться в начале уборки чистого помещения перед влажной обработкой и после нее для удаления остатков влаги.

Влажная уборка является самым распространенным методом. При влажной уборке используются моющие средства, назначением которых является отделение частиц от поверхности и расщепление возможных следов масел и жиров.

В биологически чистых помещениях проводится дезинфекция. Дезинфекция проводится одновременно с влажной уборкой. После нее в отдельных случаях в воздухе помещения распыляется дезинфицирующее средство.

В асептическом производстве иногда используется стерилизация чистого помещения (изолятора) с помощью газообразного стерилизующего средства (паров перекиси водорода, надуксусной кислоты, формальдегида и др.).

Всегда нужно помнить, что цель уборки — удалить загрязнения из чистого помещения, а не перемещать их с места на место и тем более не привносить их извне.

При проведении уборки следует выполнять три правила:

— уборка должна проводиться от самых чистых зон (вблизи НЕРА фильтров) к самым загрязненным местам (вытяжные решетки и двери, пол);

уборка проводится параллельными перекрывающимися движениями, причем в конце движения салфетка (швабра) отрывается от поверхности и переносится в начало новой линии движения; нельзя совершать круговые или возвратно — поступательные движения по поверхности и прикладывать усилия;

— вертикальные и наклонные поверхности обрабатываются сверху вниз.

Возможны разные виды уборки: текущая, периодическая, генеральная и др. Текущая уборка выполняется один или два раза в сутки (смену) или после выпуска серии продукции. Периодическая уборка может выполняться один раз в неделю (месяц). Генеральная уборка может выполняться с периодичностью один раз в месяц, квартал и пр. в зависимости от конкретных условий.

Эти данные не являются догмой. Каждое предприятие в зависимости от класса чистоты, характера производства и выпускаемой продукции разрабатывает свой собственный регламент уборки.

Требования к помещениям для производства и контроля качества лекарственных средств. Санитарные мероприятия. Контроль и регистрация результатов качества подготовки помещений к работе.

Место расположения, проект, строительство, монтажи, обслуживание помещений должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировка помещений должна минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.

Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений, должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты. При эксплуатации помещений следует выполнять меры предосторожности, при этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать вредного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.

Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственного средства во время их изготовления и хранения. При проектировании и эксплуатации помещений следует предусмотреть максимальную защиту от проникания в них насекомых или животных.

В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

Помещения подразделяются па производственные, складские, вспомогательные, контроля качества и зоны взвешивания.

Производственные помещения, зоны взвешивания и помещения контроля качества классифицируются по степени загрязненности механическими частицами и микроорганизмами. Классы чистоты помещений или зон устанавливаются в зависимости от требований технологических процессов. Требования к чистоте производственных помещений на нашем пред­приятии устанавливает стандарт предприятия «Классификация производственных помещений» СТП-ОГТ-027.

«Чистое» помещение — помещение (комната) в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и концентрация жизнеспособных микроорганизмов в воздушной среде под­держиваются в пределах не выше заданного, соответствующего определенному классу чистоты, и в котором, по мере необходимости, контролируются другие параметры (например, температура, относительная влажность, перепад давления).

Класс чистоты — статус «чистого» помещения («чистой» зоны), устанавливающий заданные пределы содержания механических частиц определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов, в 1м³ воздуха этого помещения (зоны).

Помещения более высокого класса чистоты должны находиться внутри помещения более низкого класса чистоты и не должны примыкать к наружным ограждающим конструкциям, а также не могут быть расположены в подвале, в цокольном этаже

.

Производственные помещения.

В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой валидации. Планировочные решения помещений по возможности должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте. Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, пере крестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству и контролю.

Производственные помещения должны:

быть изолированы друг от друга, от блока питания;

использоваться строго по назначению;

быть достаточно просторными и оборудованы таким образом, чтобы свести к минимуму риск смешения различных лекарственных средств и их компонентов, перекрестного загрязнения;

быть отделаны материалами, не пылящими, негорючими, устойчивыми к действию дезинфицирующих средств;

иметь гладкие легко моющиеся внутренние поверхности (стены, полы, потолки, двери), с минимальным количеством выступающих частиц и ниш, устойчивы к обработке дезинфицирующими растворами;

иметь трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные отверстия и т.п., спроектированные и расположенные таким образом, чтобы их можно было легко мыть и обрабатывать растворами антисептиков; доступ к ним для про­ведения технического обслуживания должен осуществляться, по возможности, вне производственных помещений;

иметь локальное оборудование, удаляющее пыль в местах ее образования (вытяжные зонты над зонами взвешивания, смешения и т. п.);

содержать минимально необходимое для работы количество оборудования и мебели;

содержаться в безупречной чистоте, подвергаясь ежедневной, а также генеральной уборкам и периодическому ремонту согласно соответствующим инструкциям;

контролироваться во время работы на соответствие предъявляемым санитарно-гигиеническим нормам, установленным соответствующими стандартами предприятия;

подвергаться УФ-облучению для обеззараживания воздуха;

иметь освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляцию не оказывающие прямого или косвенного отрицательного воздействия на качество готовых продуктов во время их производства, а также на функционирование оборудования и здоровье персонала;

не допускается разведение цветов, скопление мусора: появления насекомых, паразитов и грызунов;

перед входом в каждое помещение должен быть указан помер, класс чистоты и название производственного участка;

статус производственного помещения должен обозначаться цветными бирками:

красный цвет — технологический процесс не проводится, идет санитарная обработка, ремонт и т. п.;

желтый цвет — технологический процесс не проводится, помещение подготовлено;

•зеленый цвет — проводится технологический процесс. Дополнительно к цветным биркам прилагается этикетка

Дополнительно к цветным биркам прилагается этикетка белого цвета, где указывается номер цеха, производственный участок, номер и наименование помещения, статус, дата, должности и фамилия ответственного лица.

К помещениям для производства стерильных лекарственных средств предъявляются следующие дополнительные требования:

следует избегать использование деревянных поверхностей; использование неокрашенных деревянных поверхностей недопустимо;

стыки между стенами, полами и потолками должны иметь закругленную форму;

подвесные потолки должны быть тщательно загерметизированы для предотвращения выделения грязи из пространства над ними;

в помещениях классов чистоты В и С должны отсутствовать открытые коммуникации и воздуховоды (как правило, они нежелательны и в помещениях класса D);

давление в них должно быть выше, чем в близлежащих помещениях;

использование раковин и сливных труб в помещениях классов чистоты В и С следует исключить, в помещениях класса чистоты D — желательно исключить. Если это невозможно, сливные трубы должны быть легко доступны для мытья и обработки и снабжены устройствами для предотвращения обратного потока жидкости;

фильтры тонкой очистки воздуха должны быть тщательно загерметизированы и расположены в месте подачи воздуха в чистое помещение или как можно ближе к нему;

нежелательно использование скользящих дверей; двери должны быть самозакрывающимися с уплотненным притвором;

допускается использование транспортеров для передачи из помещений с более высоким классом чистоты, в обратном направлении использование недопустимо;

между помещениями различных классов чистоты должны иметься переговорные устройства;

вход персонала в чистые помещения должен осуществляться через комнаты подготовки персонала; количество персонала должно быть минимально достаточным для выполнения технологических операций.