Часть I. Общая нозология

Эффекты мутаций в гене рецептора ЛНП на генный продукт

Таблица 13

Класс мутаций	Последствия
Нулевой	Нет белка-рецептора
Дефект транспорта поверхности	Отсутствуют или уменьшено число рецепторов на клеточной
Дефект связывания	Нормальное число рецепторов, но отсутствует или уменьшено связывание ЛНП
Дефект интернализации	Нормальное число рецепторов и связывание ЛНП; отсутствие или снижение эндоцитоза ЛНП
Дефект возвращения	Нормальное число рецепторов, связывание ЛНП и эндоцитоз; отсутствует или уменьшено освобождение ЛНП и возвращение рецептора на клеточную поверхность

Другим примером болезней накопления мо­гут быть гликогенозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда орга­низму необходима глюкоза в крови. Принципи­ально патогенез гликогенозов такой же, как и мукополисахаридозов. В клетках печени и мышц отсутствует определенный фермент (их уже из­вестно много), который участвует в цикле рас­щепления гликогена до глюкозы.

Другие внутриклеточные структуры - перок-сисомы - также могут являться точкой прило­жения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые перок-сисомные болезни. К этой группе относятся син­дром Цельвегера, ризомелическая точечная ос-теохондродисплазия, болезнь Рефсума, акатала-зия и др.

Мембраны клеток также могут быть ключе­выми элементами патогенеза генных болезней. Так, нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при хромосомном наборе ХУ к разви­тию женского фенотипа, наличию семенников в брюшной полости и повышенному уровню анд­рогенов (синдром тестикулярной феминизации). Клиника витамин Д-резистентного рахита (ауто-сомно-доминантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекаль-циферолла. Патологические мутации в гене ре­цептора липопротеидов низкой плотности вызы­вает пять видов дефектов клеточного рецептора. Эффект любой мутации - нарушение гомеостаза холестеринового обмена (табл. 13).

При муковисцидозе (синоним - кистозный фиброз) нарушается регуляция транспорта хло­ридов через мембраны эпителиальных клеток, которая в норме осуществляется белком - продук-

том гена, названным «кистофиброзным транс­мембранным регулятором» (сокращенно CFTR). Одни мутации в гене CFTR ведут к снижению синтеза белка CFTR из-за незавершенности процессинга РНК, другие - к качественным из­менениям мембранных хлоридных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) ведет к мультиорганному патологическому процессу (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзогенной секретор­ной функции поджелудочной железы, стериль­ность у мужчин).

Клеточный уровень патогенеза генных болез­ней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоордини­рованное™ функций интерфазного периода клет­ки и размножения. Так, мутации, затрагиваю­щие области онкогенов, ведут к снятию контро­ля размножения клеток (репрессия антионкоге­нов) и, соответственно, к злокачественному рос­ту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобластома).

Клетка может быть главным звеном при реа­лизации молекулярного уровня патогенеза. Так, прекращение синтеза мышечного белка дистро-фина при мутациях в этом гене приводит к пос­тепенной деградации мышечных клеток. Это и является основным звеном патогенеза тяжелой наследственной болезни - миопатии Дюшенна.

Органный уровень патогенеза наследствен­ных болезней, безусловно, является производ­ным от молекулярного и клеточного. При раз­личных болезнях мишенью патологического про­цесса служат разные органы, иногда в результа­те первичных процессов, иногда - вторичных. Так, отложение меди в печени и в экстра-