ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ВВЕДЕНИЕ

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием медикаментов, обычно со вспомогательными веществами, или формированием специальных масс. По способу приготовления таблетки делятся на прессованные и тритурационные.

В зависимости от метода таблетирования различают:

1) прямое прессование;

2) таблетирование с использованием грануляции.

Производство таблеток включает три основных этапа:

1. - приготовление таблетной массы;

2. - прессование таблеток:

3. - фасовка и упаковка таблеток.

При выпуске таблеток в заводских условиях используются две основные технологических схемы приготовления таблетной массы: 1 - периодического действия: 2 - непрерывная.

Схема периодического действия реализуется в отдельных машинах и аппаратах. Причем смешение препаратов и получение гранулята осуществляется при этом либо в отдельных аппаратах и машинах, либо в одном серийно выпускаемом аппарате, например сушилке-грануляторе модели СГ-30.

Непрерывное производство таблетной массы осуществляется в группе препаратов, связанных между собой транспортерами или дозаторами, с которых полупродукты передаются из аппарата в аппарат. Такая схема реализована в поточной линии производства таблетной массы ЛП-1.

В общем объеме готовых лекарственных средств, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью. таблетки составляют более 40%. Такой значительный выпуск лекарственных веществ в виде твердых дозированных форм таблеток свидетельствует о ряде преимуществ этой лекарственной формы.

Работа № 1

ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПОРОШКОВ. ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ВЫБОР ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ

Цель работы:

1. Закрепление теоретического материала по разделу «Таблетки». Приобретение практических навыков по изучению физико-химических и технологических свойств порошков, выбор на их основе метода таблетирования.

2. Исследовать физико-химические и технологические свойства порошкообразных лекарственных веществ не менее 2-х наименований.

3. В случае неудовлетворительных технологических свойств порошков провести их влажную грануляцию, обосновав и подобрав вспомогательные вещества в количествах, не превышающих допустимые пределы. Определить технологические характеристики полученного гранулята.

4. Оформить отчет, в котором полученные данные занести в таблицу 1-2. Сделать заключение о рациональной технологии таблетирования порошкообразных лекарственных веществ, указанных в задании.

Порошкообразные лекарственные вещества, из которых заводы химико-фармацевтической промышленности производят таблетки, обладают разнообразными физико-химическими и технологическими характеристиками. Эти характеристики полностью зависят от используемых при приготовлении препаратов вспомогательных веществ для грануляции и таблетирования.

Варианты приготавливаемых препаратов при выполнении данной работы представлены в таблице 1-1 (по заданию преподавателя).

Таблица 1-1

Вариант	№	Наименование препарата	Рекомендуемые вспомогательные вещества для грануляции и таблетирования
А	1.	Борная кислота
	2.	Кальция глюконат	Вода, тальк, стеарат кальция
Б	1.	Калия хлорид
	2.	Амидопирин	5% крахмальный клейстер, тальк, стеарат кальция
В	1.	Натрия хлорид
	2.	Терпингидрат	5% крахмальный клейстер, тальк
Г	1.	Гексаметилентетрамин
	2.	Фенацетин	5% крахмальный клейстер, тальк, стеарат кальция

Технологические характеристики таблетируемых масс находятся в тесной взаимосвязи с физико-химическими характеристиками порошкообразных лекарственных средств.

К физико-химическим свойствам порошков относятся:

1. лиофильность (гидрофильность), т.е. способность твердой поверхности взаимодействовать с различными жидкими средами (с водой);

1. форма частиц;

2. размер частиц;

3. истинная плотность;

4. диэлектрическая проницаемость;

5. удельная поверхность;

7. коэффициент трения;

8. теплота смачивания.

К технологическим свойствам порошков относятся:

1) прессуемость и формуемость порошков;

2. сыпучесть;

3. насыпная масса;

4. фракционный состав;

5. сила выталкивания таблеток из матрицы;

6. относительная плотность;

7. коэффициент уплотнения.

Определение физико-химических характеристик порошков

/. Определение формы и размера частиц

Порошкообразные лекарственные вещества являются полидисперсными системами и состоят из частиц различной формы и размеров. Подавляющее большинство их являются кристаллическими системами, аморфное состояние встречается реже.

По форме все частицы условно делятся на следующие виды:

1. удлиненные - при отношении длины к ширине более чем 3:1 (палочки);

2. пластинчатые (длина превышает ширину и толщину (пластинки, чешуйки);

3. равноосные (шары, многогранники).

Существует б кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая. Наибольшее количество среди кристаллических продуктов составляют вещества моноклинической системы (~ 40%), кубической - 10%, гексагональной - 7%, тетрагональной - 5%, ромбической - 28%, триклинической - 109%.

Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т.е. прямым прессованием, без грануляции.

Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и Др.).

Порошки с пластинчатой формой частиц крупнодисперсные, с малой уплотняемостью и малой пористостью (амидопирин, глюкоза, ацетилсалициловая кислота, фенацетин и др.).

Порошки с равноосной формой частиц – крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, уротропин, салол). Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, и наоборот.

Форму частиц порошкообразных лекарственных веществ определяют микроскопически следующим образом: наносят на предметное стекло каплю вазелинового масла, в нем распределяют небольшое количество порошкообразного препарата, покрывают стеклом и рассматривают под микроскопом несколько полей. Поле микроскопа имеет сетку.

Рассматривая частицы, определяют, сколько делений занимает частица по ширине и длине. Так измеряют 50 частиц, и данные заносят в таблицу 1-2.

Таблица 1-2

№ пп.	Число делений сетки по длине частиц	Длина частиц (l), мм	Число делений сетки по ширине частицы	Ширина частиц (s), мм	Заключение о форме частиц
1 2 3 * * * 50

Если порошок имеет кристаллическую структуру, делают заключение о характере кристаллической структуры.

Определение технологических свойств таблетируемых материалов

1. Определение насыпной массы

Насыпная масса или масса единицы объема свободно насыпанного порошка зависит от плотности вещества, формы и размера частиц, их укладки, и выражается в г/см³. Насыпную массу определяют следующим образом: в мерный цилиндр объемом 50 мл помещают исследуемый порошок отдельными порциями, легко постукивая по стенке цилиндра, пока объем не станет постоянным и равным 50 см³, т.е. когда уменьшение объема уже не наблюдается. Затем порошок взвешивают. Частное от деления массы на объем является насыпной массой:

К_н = P/v,

где Кн - насыпная масса, г/см³;

Р – масса порошка в г:

v - объем порошка, см3.

Дозирование таблетных масс (порошки или гранулы) осуществляется по насыпной массе, поэтому эта величина имеет большое значение при настройке таблеточной машины.

2. Определение фракционного состава порошка

Порошки неоднородны по размерам частиц. Частицы одного размера составляют фракцию. Соотношение веса фракций, выраженное в процентах, называется фракционным или, в случае гранул, - гранулометрическим составом. Фракционный состав влияет на такие технологические свойства порошков, как сыпучесть, прессуемость, а также на прочность и среднюю массу таблеток.

Большинство фармацевтических порошков, подлежащих таблетированию, содержат мелкую фракцию (менее 0.1 мм) в подавляющем количестве и поэтому обладают плохой сыпучестью. Они плохо дозируются по объему на таблеточных машинах, таблетки получаются неоднородными по массе и прочности.

Одним из методов определения фракционного состава является ситовой анализ. Проводится он следующим образом: навеску порошка 50 г просеивают через набор сит (диаметр отверстий 2: 1; 0.5: 0,25 и 0.1 мм). Фракцию, оставшуюся на каждом сите, взвешивают, выражают в процентах по отношению к общей массе порошка (50 г).

3. Определение сыпучести

Сыпучестью называется способность порошкообразных систем высыпаться из емкости под действием силы тяжести, равномерно заполняя матричное пространство. Сыпучесть порошков определяется комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью массы, гранулометрическим составом. Эта технологическая характеристика может быть использована при выборе технологии таблетирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80-100% мелкой фракции (размер частиц < 0.1 мм), плохо дозируются, поэтому необходимо проводить направленное укрупнение частиц таких масс, т.е. гранулирование. Если мелкой фракции содержится только до 15%, возможно использование метода прямого прессования.

Сыпучесть лекарственных веществ или таблетных масс определяют, измеряя время истечения навески порошка или гранулята из воронки с определенным диаметром выпускного отверстия (чтобы можно было измерить время истечения таблетной массы). Сыпучесть оценивают по массовой скорости истечения:

m

Vо = -----------------------, г/см² ·сек

0,785 ·d²·τ

где m - количество таблетной массы, высыпавшееся из воронки, г;

d - диаметр выпускного отверстия воронки, см;

τ - время истечения навески, сек.

4. Определение прессуемости таблетных масс

Прессуемостью называется способность таблетных масс под действием давления принимать определенную форму и размеры прессовки, т.е. таблетки.

Непосредственных методов определения прессуемости нет. Косвенной пробой на прессуемость является определение прочности модельной таблетки. Чем выше прочность таблетки, тем лучше прессуемость и формуемость таблетных масс.

Модельную таблетку изготавливают следующим образом: навеску таблетной массы в 0.3 г прессуют в таблетку диаметром 9 мм пуансонами с плоскими торцами при давлении 1200 кг/см² (117,6 мн/м²). Прессуют на специальном гидравлическом прессе. Перед заполнением матрицы таблетной смесью пуансоны и внутренние стенки матрицы протирают ватным или марлевым тампоном, смоченным раствором стеариновой кислоты, и высушивают. После прессования таблетку выталкивают и определяют прочность на приборе «Еrwека».

Установлено, что

- для веществ с прочностью таблеток выше 7 кг применяются чистые растворители; если же это крупнодисперсные порошки с хорошей сыпучестью, то они прессуются непосредственно, т.е. прямым прессованием;

- для веществ с прочностью таблеток 4-7 кг достаточно применения обычных связывающих средств;

- для веществ с прочностью таблеток 1-4 кг необходимо применение высокоэффективных связывающих веществ.

По результатам определения прессуемости таблетных масс делают заключение о технологии таблетирования. Если сделан вывод, что порошок лекарственного вещества обладает плохой сыпучестью и прессуемостью, необходимо получить гранулят этого вещества, вновь проверить указанные физико-химические (кроме формы частиц) и технологические свойства гранулированной массы. Гранулирование осуществляется методом продавливания (влажная грануляция). При этом в качестве вспомогательных веществ можно использовать вещества, указанные в таблице 1-4. Причем необходимо (исходя из свойств лекарственных веществ) определить назначение каждого вещества, а также в соответствии с требованиями, предъявляемыми к таблеткам, ввести в состав массы определенное их количество.

Результаты исследования физико-химических и технологических свойств порошков и гранулята заносят в таблицу 1-3.

Таблица 1-3

Физико-химические и технологические свойства препаратов и гранулята

№	Наименование препаратов	Форма частиц	Фракционный состав, мм					Сыпу честь, г/(см2·с)	Насыпная масса, г/см3	Прессу емость, кг
			<2 >1	<1 <0.5	<0.5 >0.25	<0.25 >0.1	<0.1
1.	…
2.	…
3.	Гранулят
4.	…

Вспомогательные вещества

Существенным вопросом в технологии таблетирования является выбор вспомогательных веществ. Назначение вспомогательных веществ - обеспечение легкой дозируемости таблетной массы и требуемого времени распадаемости таблеток. С биофармацевтической точки зрения вспомогательные вещества должны обеспечить достаточную стабильность препарата, оптимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

Перечень основных вспомогательных веществ, применяемых для получения таблеток, приведен в ГФ СССР X, стр.667, и в таблице 1-4 с указанием их назначения.

Содержание вспомогательных веществ в таблетках не должно превышать 20%, кроме того, содержание некоторых веществ ограничивается.

Таблица 1-4

Разбавители и вспомогательные вещества, их назначение

Группа	Назначение	Вещества	Количество
Разбавители	Создание необходимой массы таблетки при небольшой дозировке лекарственных веществ	Свекловичный сахар, молочный сахар, глюкоза, натрия хлорид, лактоза и др.	Сколько требуется
Разрыхляющие	Механическое разрушение таблетки в жидкой среде	Крахмал, натрия гидрокарбонат с лимонной или винной кислотой, Na-КМЦ, твин-80	5-10 % Не более 1 %
Скользящие и смазывающие (опудривающие)	Улучшение сыпучести порошков и гранулятов, предотвращение их прилипания к пуансонам и матрице	Стеариновая кислота, кальция и магния стеараты, парафин, полиэтиленгликоль, тальк	Не более 1 % Не более 3 %
Склеивающие или связывающие (увлажнители)	Увеличение прочности гранул и таблеток	Крахмальный клейстер, сахарный сироп, вода, спирт, водные растворы метилцеллюлозы, Na-КМЦ, желатин и др.

Работа № 2

ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ И ФОРМОВАНИЕ ТАБЛЕТОК

Цель работы:

1. Закрепление теоретического материала по теме «Таблетки». Приобретение практических навыков по прямому прессованию таблетных масс, подбору при этом вспомогательных веществ, по технологии тритурационных таблеток.

2. Рассчитать необходимое количество препаратов и вспомогательных веществ для таблеток.

3. Приготовить таблетки методом прямого прессования и тритурационные таблетки методом формования.

4. Проанализировать таблетки одного наименования, полученные методом прямого прессования.

5. Оформить отчет, приведя в нем расчеты, объяснив выбор метода таблетирования, описав технологию таблетирования и свойства полученных таблеток: привести данные анализа; изобразить оригинальное оборудование, используемое на химико-фармацевтических заводах в данных производствах.

6. Рассчитать выход продуктов в процентах.

Варианты приготавливаемых препаратов при выполнении данной работы представлены в таблице 2-1 (по заданию преподавателя).

Таблица 2-1

Вари ант	Наименование таблеток		Состав на одну таблетку
			Компоненты	Содержание, г
А	1	Таблетки натрия хлорида по 0,3 № 15	Натрия хлорид	0,3
	2	Таблетки допана по 0,002 № 20	Допан Лактоза	0,002 0,2
	3	Таблетки рибофлавина с аскорбиновой кислотой по 0,001 № 30	Рибофлавин Аскорбиновая кислота Спирт 50°	0,001 0,1 достаточное кол-во
Б	1	Таблетки борной кислоты по 0,3 № 15	Борная кислота	0,3
	2	Таблетки сарколизина по 0,01 № 20	Сарколизин Лактоза	0,01 0,2
	3	Таблетки нитроглицерина по 0,0005 № 30	Нитроглицерин Сахар Глюкоза Крахмал Спирт 40°	0,0005 0,0102 0,0103 0,009 достаточное кол-во
	1	Таблетки уротропина по 0,3 № 15	Уротропин Крахмал	0,3 0,03
	2	Таблетки фурацилина по 0,02 № 20	Фурацилин Натрия хлорид	0,02 0,3
	3	Таблетки цинка сульфата с борной кислотой № 30	Цинка сульфат Борная кислота Молочный сахар Спирт 50°	0,0003 0,00125 0,00145 достаточное кол-во

Прямое прессование

Прямое прессование, т.е. непосредственное таблетирование порошкообразных масс может осуществляться в двух случаях:

1. Порошкообразные препараты, входящие в состав таблеток в достаточных количествах, обладают удовлетворительными технологическими свойствами – прессуемостью и сыпучестью. К таким веществам относятся растворимые в воде крупнокристаллические вещества: натрия хлорид, калия и натрия бромид, борная кислота и др.;

2. Если дозировка препарата мала (<0,1 г), а добавление наполнителей способствует образованию масс с удовлетворительными технологическими свойствами. В качестве таких наполнителей могут использоваться лактоза, натрия хлорид, микрокристаллическая целлюлоза.

В первом случае отвешивается требуемое количество препарата и из него прессуются таблетки заданной массы.

Во втором случае технология таблетирования состоит из стадий:

1. рассчитанные количества препарата и наполнителя смешивают в ступке;

2. из полученной таблетной массы прессуют таблетки заданной массы.

Примечание. Уротропин обладает хорошей сыпучестью и прессуемостью, однако распадаемостъ таблеток при хранении ухудшается. В связи с этим к порошку уротропина добавляют в качестве разрыхляющего вещества крахмал в количестве 10% и таблетируют смесь прямым прессованием.

Тритурационные таблетки

Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы путем ее втирания в специальную форму с последующим выталкиванием и сушкой. В отличие от прессованных тритурационные таблетки не подвергаются действию давления, сцепление частиц этих таблеток осуществляется в результате аутогезии при высушивании, поэтому таблетки обладают малой прочностью.

Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления по каким-либо причинам нежелательно, либо дозировка лекарственного вещества мала, а добавление большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого диаметра (d = 1-4 мм) на таблеточной машине технически сложно. Тритурационные таблетки целесообразно изготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки, быстро и легко растворяющиеся в воде (таблетки для изготовления глазных капель и инъекционных растворов).

Технология тритурационных таблеток

В качестве вспомогательных веществ для приготовления тритурационных таблеток используют лактозу, сахарозу, глюкозу, карбонат кальция, этиловый спирт и другие вещества.

В ступку помещают рассчитанные в соответствии с заданием количества лекарственных и вспомогательных веществ, перемешивают и увлажняют спиртом указанной концентрации до получения пластичной, но не маркой и не вязкой массы, которую затем при помощи целлулоидной пластинки втирают в перфорированные пластмассовые пластины. После непродолжительного подсушивания при комнатной температуре (5-10 минут), таблетки выталкивают ил пластин с помощью пластин с пуансонами, подсушивают на воздухе.

Анализ таблеток

Полученные в лаборатории таблетки анализируют, определяя следующие показатели:

1. Осматривая таблетки, дают заключение о правильности формы таблеток, о целостности краев, о состоянии поверхности.

2. Измеряют с помощью линейки высоту и диаметр таблетки и дают заключение о том, какой процент составляет высота от диаметра таблетки.

3. Колебания в массе отдельных таблеток определяют следующим образом: на торсионных весах взвешивают 20 таблеток с точностью до 0.001 г, затем взвешивают порознь каждую из взятых таблеток с той же точностью. Находят среднюю массу таблетки по результату взвешивания 20 таблеток.

а_ср = Σ а_i/20

отклонение в массе таблеток от средней массы находят по формуле:

Δa = ((а_ср – а_i)/i)∙100 %, i = 1…20

Заключение о правильности массы таблеток делают на основании следующих допустимых пределов:

для таблеток с массой менее 0,13 г ± 10%,

от 0.13 до 0.30 г ± 7,5%;

более 0,30 г ± 5% от средней массы.

Две таблетки из 20 могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанный процент, но не более чем в 2 раза.

4. Время распадаемости таблеток определяют с помощью качающейся

корзины, которую помещают в сосуд с водой, имеющей температуру 37 ± 2 °С. В ячейки корзины помещают (по одной в каждую) 3 таблетки, включают прибор и определяют, за какое время таблетки распадаются или растворяются. Определение времени распадаемости можно проводить в конической колбе емкостью 100 мл, куда наливают 50 мл воды, имеющей температуру 37 ± 2 °С. Колбу медленно покачивают 1-2 раза в секунду.

Оценку распадаемости проводят на основании не менее 3 определений, которые проводят раздельно.

5. Механическую прочность таблеток, а именно прочность на сжатие, определяют на приборе «Еrwека», который работает полуавтоматически. Таблетку помешают на ребро, и давление на ее поверхность передается конусовидным поршнем. В момент разрушения оно регистрируется на шкале прибора. Прибор градуирован на 15 кг.

Инструкция к приборам по определению механической прочности таблеток динамическим и статическим методами прилагается отдельно.

Работа № 3

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ ГРАНУЛЯЦИИ В ТАБЛЕТНОМ ПРОИЗВОДСТВЕ

Цель работы:

Закрепление теоретического материала по теме «Таблетки». Приобретение практических навыков по технологии таблетирования с использованиемгрануляции порошкообразных масс.

Содержание работы:

1. Приготовить таблетную массу, для чего необходимо:

1. в соответствии с заданием рассчитать количество препарата, необходимое для получения таблетки;

2. исходя из свойств препаратов подобрать вспомогательные вещества в соответствующих количествах;

3. осуществить грануляцию методами, указанными в задании.

1. Из приготовленных таблетных масс спрессовать таблетки требуемой массы. 2. Оформить отчет, в котором обосновать выбор вспомогательных веществ, описать технологию таблетирования. Привести схемы аппаратов, используемых для грануляции таблетных масс.

Варианты приготавливаемых при выполнении данной работы препаратов представлены в таблице 3-1 (по заданию преподавателя).

Таблица 3-1

Варианты		Наименование таблеток	Метод грануляции
А	1	Таблетки эритромицина по 0,25 № 15 эритромицина по 0,25 № 15	Брикетирование
	2	Таблетки амидопирина по 0.3 № 20 амидопирина по 0.3 № 20	Влажная грануляция
Б	1	Таблетки неомицина сульфата по 0,25 № 15 неомицина сульфата по 0,25 № 15	Брикетирование
	2	Таблетки анальгина и амидопирина по 0.2 № 15 анальгина и амидопирина по 0.2	Влажная грануляция
В	1	Таблетки олеандомицина сульфата по 0.125 № 15	Брикетирование
	2	Таблетки фенацетина по 0.25 № 20	Смешанная грануляция \

Вспомогательные вещества, их выбор

Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ, используемых в таблеточном производстве, представлены в таблице 1-4.

Выбор вспомогательных веществ определяется свойствами лекарственных веществ. Так, разрыхлитель добавляется в том случае, если препарат нерастворим в воде или таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или виннокаменной кислотой необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде, а, следовательно, правильно выбрать порядок их введения при влажной грануляции в таблетную массу.

Выбор увлажнителей (склеивающих и связывающих веществ), которые способствуют образованию прочных гранул и таблеток, зависит от прессуемости порошкообразных веществ и определяется прочностью модельных таблеток:

а) для веществ с прочностью таблеток от 1 до 4 кг необходимо применять высокоэффективные связывающие средства: водный раствор метилцеллюлозы, водный раствор поливинипирролидона, его смесь с сахарным сиропом, водные растворы поливинилового спирта;

б) для веществ с прочностью таблеток от 4 до 7 кг можно применять обычные связывающие средства: крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы метилцеллюлозы низких концентраций (1-3%);

в) для веществ с прочностью таблеток выше 7 кг применяются чистые растворители (вода, спирт) или коллоидные растворы слабых концентраций, причем вода используется для увлажнения растворимых в ней веществ. Спирт применяется в случае гигроскопичных веществ.

Опудривающие смеси состоят из скользящих и смазывающих веществ и очень часто -- это смеси из талька или крахмала и стеарата кальция. В таблице 3-2 приведены данные о прессуемости некоторых лекарственных веществ.

Таблица 3-2

№	Препарат	Прессуемость, кг
1.	Амидопирин	3.8
2.	Анальгин	2.5
3.	Фенацетин	4.9

Грануляция порошкообразных масс

В случае неудовлетворительных технологических свойств порошкообразных масс, а именно, плохой прессуемости и сыпучести, для обеспечения требуемого качества таблеток необходимо предварительно осуществить грануляцию.

Грануляция представляет собой направленное укрупнение частиц, т.е. это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для:

1) улучшения сыпучести таблетируемости смеси;

2) улучшения прессуемости:

3. предотвращения расслаивания;

4. обеспечения точности дозирования:

5. уменьшения .запыленности рабочих помещений.

В химико-фармацевтической промышленности в основном используют следующие методы грануляции:

1. Грануляция продавливанием или влажная грануляция

2. Грануляция размолом сухой массы

3. Брикетирование или сухая грануляция

4. Структурная грануляция

5. Смешанная грануляция

1. Грануляция продавливанием или влажная грануляция.

Процесс грануляции включает следующие стадии:

1) смешение лекарственных порошков с разрыхлителями и наполнителями (в лабораторных условиях смешение проводят в ступке);

2. увлажнение смеси порошков соответствующими жидкостями или растворами склеивающих и сзязывающих веществ (проводят в ступке) до получения массы, уминающейся в комок, но не прилипающий к пальцам:

3. получение влажных гранул, т.е. протирание влажной массы через перфорированные пластины (сита) с диаметром отверстий 3-4- мм с помощью целлулоидной пластинки;

4. сушка влажных гранул при t = 35-40 °С (осуществляется в лабораторном сушильном шкафу, если нет других указаний о режиме сушки);

5. получение сухих гранул, для чего сухую массу осторожно протирают через сита с диаметром отверстий 1-2 мм для разрушения комков и получения однородных гранул;

6. опудривание сухих гранул (проводят в сухой ступке, куда помещают гранулят и опудривающую смесь, осторожно перемешивают целлулоидной пластинкой).

2. Смешанная грануляция

При таблетировании препаратов очень часто используют смешанную грануляцию, которую осуществляют следующим образом:

1. препарат смешивают в ступке с разрыхлителем и наполнителем, если он необходим;

2. порошкообразную смесь увлажняют раствором склеивающего или связывающего вещества (увлажнителя) в ступке до такой степени, чтобы получилась масса, уминающаяся в комок и не прилипающая к пальцам;

3. влажную массу раскладывают гонким слоем на бумагу и сушат в сушильном шкафу при Г = 35-40 °С;

4. сухую массу после сушки протирают через перфорированные пластины с диаметром отверстий 1-2 мм, т.е. проводят сухую грануляцию;

5. полученные сухие гранулы опудривают, используя скользящие и смазывающие вещества. Для этого к сухому грануляту в ступку добавляют опудривающую смесь, осторожно перемешивают.

3. Брикетирование (сухая грануляция)

Брикетирование применяется в тех случаях, когда лекарственные порошки в присутствии воды и в процессе сушки при повышенной температуре изменяют свои свойства или разлагаются.

Так, брикетирование применяется для:

а) гигроскопичных материалов, вступающих при увлажнении в химическую реакцию и подвергающихся физическим изменениям: затвердеванию, размягчению, изменению цвета;

6) термолабильных материалов, которые под действием нагревания во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменениям: плавлению, размягчению, изменению цвета;

в) веществ обладающих хорошей прессуемостью, для которых не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами.

Брикетирование проводят следующим образом;

1. препарат смешивают со вспомогательными веществами в ступке;

2. из смеси порошков прессуют брикеты на таблеточных машинах произвольно, т.е. не соблюдая определенной массы таблеток;

3. полученные брикеты осторожно измельчают и также протирают через перфорированные пластины (сита) с диаметром отверстий 1-2 мм (операцию необходимо проводить таким образом, чтобы были получены гранулы размером 1-2 мм, а не порошок);

4. полученный гранулят опудривают, для чего в ступке его осторожно смешивают со скользящими и смазывающими веществами.

Из приготовленных гранулятов спрессовать таблетки, предварительно настроив пресс на заданную массу таблеток.

Литература

1. Ю.К.Сандер. Технология и оборудование галеновых производств. М.: Изд-во «Медицина», 1956.

2. Ю.К.Сандер. Практикум по технологии галеновых препаратов. М.: Изд-во «Медицина». 1966.

3. С.А.Носовицкая. Е.Е.Борзунов. Р.М.Сафуллин. Производство таблеток. М: Изд-во «Медицина», 1969.

4. И.А. Муравьев. Технология лекарств. М.: Изд-во «Медицина». 1980.

5. И.А.Муравьев. Технология лекарственных форм. М.. Изд-во "Медицина», 1983.

6. С.М.Махкамов. Основы таблеточного производства. Ташкент. 1974.

7. Э.Э.Кальман-Иванов. Таблеточные машины в медицинской промышленности. М.: Изд-во «Медицина». 1975.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОЧНОСТИ ТАБЛЕТОК, СОРБЕНТОВ, КАТАЛИЗАТОРОВ СТАТИЧЕСКИМ МЕТОДОМ НА ПРИБОРЕ МП-9С

Цель работы:

1. Научить студентов методам определения физико-механических свойств твердых форм лекарственных средств.

2. Определить механическую прочность твердой формы лекарств (таблеток) на приборе МП-9С.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Механическая прочность твердых материалов в виде гранул, таблеток, цилиндров и других форм сильно влияет на технологический режим при их производстве (в первую очередь, на давление прессования). Увеличение давления прессования повышает механическую прочность твердых форм (к примеру, таблеток). Однако большая прочность таблетки влияет на ее распадаемостъ, время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. Для каждой таблеточной массы давление прессования должно быть оптимальным, т.е. при достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемостъ таблетки.

Улучшение механических характеристик прочности, долговечности катализаторов, носителей и сорбентов становится все более важной задачей и в химической технологии в связи с интенсификацией каталитических процессов. Отыскание и научное обоснование оптимальных методов приготовления катализаторов с заданными физико-химическими и механическими свойствами требует умения и практических навыков при проведении механических испытаний на приборах, предназначенных для этих целей.

Требования к методам оценки прочности гранул в статических условиях

Измерения прочности в статических условиях получили наибольшее распространение. Они характеризуются относительной простотой, общностью, приложимостью к очень широкому кругу материалов, наглядностью результатов. Необходимо подчеркнуть некоторые требования как общего характера, так и специфические, относящиеся к стратегическим методам и соответствующим приборам.

Прежде всего, они должны быть универсальными, охватывать гранулы различной формы и размеров в очень широком диапазоне значений прочности, допуская также воспроизведение существующих «нестандартных» приемов (например, наряду с осевым раздавливанием также изгиб, разрезание ножом и т.п.). Далее, эти методы должны обеспечивать получение воспроизводимых количественных результатов не только для величины усилии, необходимых для разрушения гранул данной формы в определенных условиях, но и абсолютных значений прочности материала, позволяющих сравнивать различные материалы между собой.

При выборе и обосновании наиболее целесообразных, общих, унифицированных способов определения прочности катализаторов, носителей, сорбентов в статических условиях (сюда относится, прежде всего, выбор, напряженных состояний) возникает ряд специфических трудностей. Гранулы имеют различную форму: это таблетки с плоскими или выпуклыми торцами, спрессованные на таблеточных машинах, формованные из пасты цилиндрики с более или менее выпуклыми основаниями, «червячки» различной длины и в той или иной степени искривленные, «вермишель», как предельный случай тонких и длинных червячков, различные тонко- и толстостенные кольца, трубочки, более или менее правильные сферические гранулы, кусочки неправильной формы (мы не касаемся при этом пылевидных катализаторов, для которых статические измерения, прочности отпадают).

В качестве основного способа испытаний в статических условиях естественно выбрать раздавливание гранул как наиболее простой и широко приложимый метод, отвечающий в значительной мере реальным условиям разрушения. При этом задачи определения механических характеристик следует разделить на две группы.

Во-первых, это получение достаточно полных сведений о прочности материала, гранул на основе всестороннего обследования в разных напряженных состояниях, при различных скоростях нагружения и т.д. Такие сведения необходимы при разработке новых материалов, обосновании оптимальной технологии, сравнении материалов, выпускаемых различными предприятиями, при развитии теоретических исследований. В данном случае наиболее универсальная характеристика - это прочность на сжатие в условиях, наиболее приближающихся к однородному напряженному состоянию, т.е. для таблеток с плоскими торцами - при раздавливании «по оси», а для других типов гранул - при соответствующем обтачивании образцов.

Во-вторых, из этого широкого круга испытаний целесообразно выделить для повседневного оперативного контроля качества гранул один (самое большое - два) наиболее простой и характерный способ, не обязательно обеспечивающий абсолютное определение прочности материала, но зато надежно воспроизводимый и, главное, дающий минимальное значение усилий, разрушающих гранулу, что особенно важно в практическом отношении. Для шариков и неправильных кусочков это просто раздавливание между жесткими опорами: для различных таблеток, цилиндриков, «червячков», колец, как будет показано ниже. - раздавливание перпендикулярно к оси. т.е. «по образующей» (без прокладок!); для «червячков» и особенно для «вермишели», кроме того. - изгиб.

Обе эти группы измерений должны выполняться, вообще говоря, на одной и той же стандартной аппаратуре; впрочем, для повседневных испытаний данного материала могут быть использованы и несколько упрощенные конструкции (с более узкими диапазонами).

Желательно также, чтобы те же приборы могли использоваться и для испытания более широкого круга материалов, например, для оценки реологических характеристик формуемых паст. Конструкция прибора должна быть простой и надежной для

использования в производственных условиях. Таковым является прибор МП-9С.

1. Назначение прибора

Прибор позволяет испытывать образцы высотой до 100 мм, с измерением усилий от 5 Г до 200 кГ при нагружении ручным приводом с инерционным выравнивателем со скоростью 2-5 мм/мин.

Прибор МП-9С для определения механических характеристик тонкодисперсных пористых тел катализаторов и сорбентов - в статических условиях позволяет испытывать гранулы различных размеров и форм (цилиндрики, таблетки, сферы, кубики, балочки и т.д.) в различных напряженных состояниях: сжатие, изгиб, срез.

1. Основной метод испытаний на приборе МП-9С - раздавливание гранул между плоскими поверхностями (при испытании сферических гранул и раздавливании цилиндриков «по образующей» могут быть использованы столики с площадками, имеющими углубление с достаточно большим радиусом кривизны); для устранения влияния перекоса верхняя площадка соединяется с нижним концом штока силоизмерителя через шарнир 6 (см. рис. 1).

Вместе с тем прибор МП-9С имеет приспособления, позволяющие использовать и другие методы.

2. Испытания образцов на поперечный изгиб по трехточечной схеме проводятся с помощью раздвижной опоры 15, устанавливаемой вместо рабочего столика, и призмы 16, укрепляемой на штоке динамометра; при испытаниях по четырехточечной схеме эта призма заменяется раздвижным клином 17.

3. Специальное приспособление 14 позволяет проводить испытания на срез по двум плоскостям образцов с круглым и квадратным сечениями.

4. На штоке может быть укреплен нож для «разрезания» образца, лежащего на столике, и т.п.

До сих пор речь шла лишь об измерении прочности - однократном отсчете по шкале индикатора предельной нагрузки, которую выдерживает гранула упруго хрупкого материала. Описываемый прибор обеспечивает также проведение некоторых реологических измерений.

5. Благодаря фиксированным скоростям подачи столика можно получать кривые нагрузка-деформация для материалов, испытывающих остаточные деформации (в тех диапазонах силоизмерителя. где жесткость системы достаточно высока): при необходимости синхронной регистрации усилий стрелочный индикатор нетрудно заменить электрическим датчиком.

6. Укрепляемые на штоке конусы 13 (с различными углами) позволяют исследовать свойства паст по методу конического пластометра; чти же конусы используются для определения твердости по величине отпечатка и т.д.

МП-9С можно использовать для испытания не только катализаторов, таблеток, носителей, сорбентов, но также и образцов других материалов (с относительно невысокой прочностью, характерной для пористых тел), например, строительных материалов на основе минеральных вяжущих веществ, грунтов, металлокерамических изделий, гранулированных удобрений и т.д.