Вопросы базовых дисциплин, необходимых для усвоения данной темы.

1.Основные функции ЦНС, их регуляция - норма и патология (физиология, патология)

2.Основные клинические проявления эпилепсии, судорожного синдрома, паркинсонизма, нарушений мозгового кровообращения, болевого синдрома (фармакология)

3.Базисная фармакология п/эпилептических, п/судорожных, п/паркинсонических, ноотропов, средств для купирования боли, регуляторов мозгового кровообращения психотопных средств (фармакология)

Выход темы

Полученные знания будут использованы при обучении на кафедре организации и экономики фармации, на итоговой производственной практике и в практической деятельности для обеспечения (совместно с врачом) эффективной и безопасной фармакотерапии.

Основные понятия и положения темы.

Ноотропные препараты - повышают память, интеллект, способствуют их восстановлению после травм, нарушений мозгового кровообращения, действия общих анестетиков.

Основные ноотропы подразделяют на 2 группы.

1 - более многочисленная - с преимущественно стимулирующим эффектом. Это производные ГАМК. Наиболее известен пирацетам (ноотропил) - циклический аналог ГАМК, лучше всего действует при органических поражениях головного мозга (острый ишемический инсульт).

Ему свойственно мягкое стимулирующее, антидепрессивное действие, эффективен при астенических состояниях.

Аминалон (гаммалон) - тоже аналог ГАМК; несколько хуже, чем пирацетам, проходит через ГЭБ. Применяют в меньших дозах (0,5 - 1,5 г в сутки, у детей - 30-150 мг/кг.

Пиридитол (пиритинол, энцефабол) _ в химическом отношении - удвоенная молекула пиридоксина. Из всех ноотропов у него - наиболее выраженный стимулирующий и АД эффект.

2 группа ноотропов - с седативным эффектом.

Пантогам - сочетание ГАМК с пантотеновой к-той. Обычно вводят до 2 г в сутки (у детей не > 750 мг) . В более высоких дозах - до 6 г - дает противосудорожный эффект.

Более новый препарат этой группы - пикамилон - сочетание ГАМК с никотиновой кислотой, по-видимому, влияет и на мозговое кровообращение.

Регуляторы мозгового кровообращения.

Чаще используются для попыток его нормализации после инсультов (в том числе “малых”) или для их профилактики. Многие из них также обладают ноотропным эффектом.

Это производные никотиновой кислоты (сама кислота, никоверин, сермион - комплексный препарат, содержащий также эрголин - вазоктивный @-адренолитик).

Из производных ксантина чаще используется эуфиллин, пентоксифиллин (трентал), комплекс с никотиновой кислотой теоникол (компламин).

Антикальциевые препараты - циннаризин (стугерон), флунаризин (появились, правда, данные о возможном провоцировании ими паркинсонизма - особенно у пожилых), никардипин (лучше проникает в мозг), нимодипин (нимотоп) - церебропротектор за счет позитивного влияния на метаболизм мозговой ткани, в том числе при гипоксии.

Наконец, препараты, обладающие симпатолитическим эффектом (и имеющие сходство в химической структуре) - винкатон, кавинтон, резерпин. Комплексный препарат - инстенон. Винпоцетин - эфир аповинкаминовой кислоты.

Эффект всех этих препаратов (как и ноотропов) трудно оценивать - чаще - по самочувствию больного; обычно выбор делают, ориентируясь на индивидуальную реакцию и переносимость. В ряде западных стран ноотропы вообще не используют (как не прошедшие контролируемых клинических испытаний).

При геморрагических инсультах специфической терапии нет ( прокоагулянты не показаны). При ишемических - проводят гемодилюцию (реополиглюкин в сочетании с кровопусканием), антикоагулянтную терапию (гепарин внутривенно, затем под кожу). тромболитики (только по жизненным показаниям - закупорке основной артерии - после ангиографии);

Дигидрированные алкалоиды спорыньи используют при старческом слабоумии. Близкий по структуре ницерголин (сермион) в дозе 30-60 мг в сутки более эффективен.

Одним из частых нарушений функции ЦНС является судорожный синдром (встречается у 2% населения). Основная терапия должна быть профилактической (при эпилепсии, эклампсии, гипертермии, отеке мозга, неонатальных судорогах).

Купирование судорожного приступа:

Начинают с введения диазепама внутривенно - 0,1-0,8 мг/кг, чаще 0,2 мг/кг(0,5%, 0,04 мл/кг).

Натрия оксибутират внутривенно медленно в дозе 100-150 мг/кг

Дроперидол - 0,25- 0, 5 мг/кг (0,25% раствор, 0,1-0,2 мл/кг)..

Фенобарбитал: в дозе 10-20 мг/кг 2-3 раза в день проявляет высокую противосудорожную активность. Вводят внутрь (если возможно) 2-3 раза в день.

Реже используют сульфат магния - 50 мг/кг (25% раствор 0,2 мл /кг) внутривенно или внутримышечно 1 раз в сутки.

По некоторым данным введение внутрь препаратов кальция (с аспирином) также дает противосудорожный эффект при эклампсии.

Возможно использовать раствор аминазина (0,5 мг/кг 2-3 раза в день).

Для "базисной" терапии применяют центральный миорелаксант мидокалм - 5-10 мг/день(0,05 -0,1 мл 10 %раствора).

Если судорожный синдром связан с отеком мозга, эффективны осмодиуретики: маннит - 10-20% раствор 5-10 мл/кг капельно или сорбит 40% 1 г/кг с последующим (через 1-1,5 ч) введением фуросемида; глицерин 10 или 20% раствор 1 г/кг (300 мл внутривенно капельно за 2-3 часа или внутрь); дексаметазон (декадрон) 0,3 мг/кг в сутки в/в в 4-6 приемов.

Для профилактики судорог при эпилепсии применяют противоэпилептические средства

Основное действие их - усиление тормозных эффектов ГАМК, в частности, за счет влияния на ГАМК-бенздиазепин-барбитуратные рецепторы в хлорных каналах.

В последние годы уточнены показания и дозы в зависимости от клинической формы эпилепсии (последней страдает около 1% населения, причем у пятой части таких больных контролировать течение заболевания не удается.

Устаревшие препараты: бензонал, триметин, хлоракон.

Основные препараты: дифенин, фенобарбитал, гексамидин, вальпроат натрия (конвулекс, депакин), карбамазепин (тегретол, финлепсин), клоназепам .

Желательно проводить монотерапию, доводя дозу препарата до максимально переносимой (до появления признаков токсичности).

При этом средняя доза дифенина - 300, реже - 400 мг/сутки

Средняя доза фенобарбитала - 200-300 мг

карбамазепина - 400-1200 мг (нарушения координации, диплопия, лейкопения, диспептические расстройства, поражения печени и почек);

вальпроата (эффективен в 80% случаев идиопатической эпилепсии) -500-1500 мг (заторможенность, нистагм, гепатотоксичность);

клоназепама (бенздиазепин) -4-8 мг (утомление, дисфория, нистагм).

Эффективность конкретного препарата у конкретного больного предсказать трудно, но статистически их сравнительная эффективность примерно такова:

Большие судорожные приступы (и фокальные): дифенин> карбамазепин>гексамидин>фенобарбитал> вальпроат

Простой абсанс: этосуксимид> вальпроат > клоназепам

Сложный абсанс (миоклонический, акинетический): клоназепам >вальпроат > этосуксимид

Психомоторные эквиваленты и так называемые “парциальные” судороги: карбамазепин >дифенин > гексамидин > фенобарбитал > вальпроат.

Устаревшие бромиды могут быть, однако, эффективны у детей при идиопатической эпилепсии с генерализованными клонико-тоническими судорогами (дифенин и финлепсин малоэффективны и могут усугубить ход заболевания) и при наличии порфирии, когда барбитураты противопоказаны.

Вспомогательные протвоэпилептические средства: токоферол; диакарб (через 10 дней после начала приема повышает концентрацию дифенина на 80%, обладает подкисляющим действием (усиливающим противосудорожный эффект);

Надо исключить факторы, провоцирующие судороги: аналептики, ТАД, производные фенотиазина, антигистаминные; не создавать тенденции к алкалозу - усиливается судорожная готовность и выведение фенобарбитала. В принципе, любые противоэпилептические препараты усиливают утомляемость, сонливость, снижают память, внимание, способность к обучению.

Частое заболевание лиц пожилого возраста, с которым сталкивается врач широкой практики - паркинсонизм (П)- комбинация ригидности, тремора, брадикинезии и постуральных нарушений.

Классическое направление фармакотерапии П - попытка восстановления нормальных соотношений дофамина и ацетилхолина (в пользу дофамина) в ЦНС, в первую очередь - в черной субстанции и полосатом теле. (В норме дофаминергические нейроны черной субстанции подавляют активность ГАМК в полосатом теле).

Это можно реализовать : а) - за счет снижения активности ацетилхолина; б) - за счет повышения количества либо эффективности дофамина.

1 путь - использование центральных М-холинолитиков (циклодол, норакин, позднее - тремарил и аналоги.

Принципиальных находок в их использовнии в последние годы нет.

Напротив, "дофаминергический" путь получил интересное развитие.

Путь метаболизма дофамина сейчас представляется следующим образом:

Фенилаланин----> Тирозин----> ДОФА-----> Дофамин(ДА)----> Д1-рецептор

Тирозингид- ДОФАдекар- МАО-Б

роксилаза боксилаза |

Метаболиты

Классическим способом повышения содержания ДА в ЦНС является применение L-ДОФА (леводопа).

Применение L-Дофа в 3 раза снизило летальность среди больных П. Вместе с тем действие препарата с годами ослабевает, что заставляет повышать его дозу. Это, в свою очередь, ведет к проявлению периферических эффектов ДА: со стороны сердечно-сосудистой системы - повышение давления, тахикардия, боли в области сердца; со стороны желудка - тошнота, боли в эпигастрии.

Для ослабления этих нежелательных эффектов L-ДОФА комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, что снижает образование ДА на периферии и позволяет большему количеству L-ДОФА поступить в ЦНС. Это резко повышает эффективность лечения.

Из комбинированных препаратов наиболее известен синемет (наком), где в качестве ингибитора используют карбидофа.

Все препараты, содержащие L-ДОФА, могут вызвать перерождение доброкачественных пигментных пятен, рецидив удаленной меланомы; таким больным противопоказаны (а также при психозах, закрытоугольной глаукоме).

Самый частый нежелательный эффект - появление непроизвольных движений типа атетоза.

Можно снизить расщепление ДА за счет блокады фермента МАО-Б. Так действует селегилин (депренил, юмекс). Мощность препарата невелика, однако в начальных стадиях П он может отсрочить необходимость применения L-ДОФА.

В эксперименте селегилин удлинял жизнь и повышал половую активность самцов крыс. Обычная доза - 5-10 мг в сутки.

Возможно также повысить чувствительность к ДА ДА-рецепторов (типа Д-2). Чаще всего для этого используют бромкриптин (парлодел). Лучше переносится дигидро@-эргокриптин (агонист Д2 и антагонист Д1 рецепторов).

Лизурид (0,1 - 5 мг в сутки)- более эффективен, но и более токсичен (тошнота, возбуждение, галлюцинации, сонливость).

В качестве ДА - стимулятора по-прежнему используют мидантан - может быть эффективен при неэффективности леводопы либо повышать активность последнего.

Противоболевые препараты.

Основная роль в антиноцицептивном действии отводится наркотическим анальгетикам(НА. Механизм действия последних - связывание и активация “опиатных” рецепторов, в норме чувствительных к эндогенным анальгетикам - эндорфинам.

Один из самых старых НА - морфин (прямой агонист) по-прежнему занимает важное место, по многим параметрам не превзойден. При подкожном или внутривенном введении 10-20 мг способен снять сильную боль.

Морфин равномерно действует на все виды опиатных рецепторов, отсюда - способность угнетать дыхание, вызывать спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевыводящих путей (с задержкой мочи), повышенную судорожную готовность; высок наркогенный потенциал.

Вместе с тем имеется и важный позитивный эффект: способность эффективно расширять сосуды малого круга, снижать давление в системе легочной артерии - используется для купирования отека легких.

Из старых аналогов морфина в России широко используют промедол (аналог по большинству показателей, но действует примерно в 2 раза слабее и короче - 3-4 часа

Трамадол (трамал) - преимущественно влияет на М-рецепторы, поэтому классические опиатные побочные эффекты (зависимость, тремор, запоры, угнетение дыхания) выражены значительно слабее. По мощности находится между морфином и промедолом, причем толерантности к препарату не возникает. Удобен как анальгетик при хроническом болевом синдроме, но при операциях активность недостаточна.

Бупренорфин (норфин), напротив, предпочтителен в хирургии. Это очень мощный препарат (более, чем в 20 раз активнее морфина).

Буторфанол (морадол, стадол) - тоже мощнее морфина и меньше угнетает дыхание, удобен в хирургической практике. Считают, что он превосходит даже фентанил по антистрессовым свойствам и защите больного от операционной травмы.

Наркогенный потенциал минимальный (наркоманов он как наркотик “не устраивает”).

При передозировке опиатов используют антагонисты опиоидных рецепторов - налоксон (0,2 - 0,4 мг внутривенно, действует 1-2 часа) и налтрексон (действует дольше). Популярный у нас налорфин является агонистом-антагонистом и действует слабее.

В тестах выбрать 1 правильный ответ