Производство суппозиториев и медицинских карандашей

Суппозитории - Suppositoria (от лат. supponere-, подкладывать, suppositorius - подложенный) как лекарственная форма известна еще в глубокой древности. О них упоминается в работах Гиппократа и папирусе Эберса (папирус Эберса - это египетский медицинский папирус, найденный Эберсом в Фивах и относящийся к 17 веку до н.э.). Слово папирус - походит от стеблей растения папирус - Cyperus papyrus . На писчем материале, изготовленном из стеблей, писали трактаты.

Суппозитории представляют собой твердую лекарственную (для наружного применения) и предназначенную для введения в природные или патологические полости тела (например, свищи).

В древности, в качестве основы для суппозиториев использовали мыло, в связи с чем эта форма лекарств получила название - мыльца. Следует отметить, что мыльные суппозитории применяются и в настоящее время как слабительное, особенно в детской практике.

Термин суппозитории является собирательным и включает в себя свечи ректальные, шарики и пессарии, а также палочки.

На химико-фармацевтических заводах изготовляются свечи и шарики, пессарии. Суппозитории состоят из основы и равномерно распределенных частиц лекарственного вещества.

В ГФ XI издания расширено определение суппозиториев.

Суппозитории - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированная лекарственная форма.

Масса суппозиториев колеблется от 1,0 до 4,0 . Масса суппозиториев для детей колеблется от 0,5 до 1,5 . Вагинальные суппозитории изготавливают в пределах от 1,5 до 6,0 . Среднюю массу определяют взвешиванием 20 суппозиториев с точностью до 0,01. Отклонения в массе не должны превышать ± 5 %. Два суппозитория из каждых 20 могут иметь отклонения ± 7,5 %.

Однородность определяется визуально на продольном срезе по отсутствию вкраплений. На срезе допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.

Для суппозиториев изготовленных на липофильных основах определяют температуру плавления. Она не должна быть 37 ± 1 °С. Если определение температуры плавления затруднено, то определяют время деформации, которое должно быть не более 15 мин. Для суппозиториев изготовленных на гидрофильных основах определяют время растворения, которое должно быть не менее 1 часа.

К основам суппозиторий предъявляются следующие требования:

1. Основы должны быть при комнатной температуре твердыми и плавиться при температуре тела.

2. Основы должны быть пластичными.

3. Основы должны быть индифферентными по отношению к действующим веществам.

4. Основы должны быть индифферентными по отношению к организму и полностью всасываться организмом.

5. Переход основы из твердого состояния в жидкое должен быть в пределах нескольких градусов.

Материалы, применяемые для изготовления суппозиториев делятся на следующие группы:

1. Жиры и жироподобные;

2. Глицерино-желатиновые, мыльно-глицериновые и др. гели;

3. Синтетические.

Из первой группы масло какао является наилучшей и наиболее распространенной основой, так как имеет невысокую температуру плавления 30-34 °С и хорошую пластичность, допускающую разнообразные методы изготовления.

Масло какао - это смесь тристеарина, трипальмитина, триолеина, триарахила.

Впервые применил масло какао как суппозиторную основу в 1766 г. французский аптекарь Antoine Baume. Оно быстро получило признание. С 1864 г. включено в фармакопеи европейских стран и в 1898 г. в Российскую фармакопею.

Для нас это масло является импортным и поэтому довольно часто вместо масла какао применяется смесь гидрогенизированных жиров и жироподобных веществ, которые частично или полностью заменяют масло какао.

В заводских условиях применяются сплавы из гидрожира, парафина и масла какао.

Гидрожир или саломас - это жир, получаемый в результате каталитического гидрирования растительных масел.

Предложено много прописей сплавов, заменителей масло какао.

Кроме приведенных имеется еще много вариантов сплавов. Точка плавления сплавов рассчитывается по следующей формуле:

Т= T₁Q₁ +T₂Q₂+T₃Q₃'+K Q

100

где: Т - температура плавления смеси;

Т₁,Т₂,Тз — температура плавления компонентов;

Q_1,Q₂,Q₃ -содержание компонентов в %;

Q - суммарное содержание жидких компонентов;

К - условный коэффициент жидких компонентов. Например, температура сплава, состоящего из парафина 20%, гидрожира 50%, масла какао 30%, (температуры плавления: гидрожира-36 °С, парафина - 54 °С, масла какао - 30 °С будет составлять:

Т=54*20+36*50+30*30/ 100=37,8°С

Фактически температуру плавления отличается от расчетной, поэтому к основе добавляют парафин или гидрожир в количествах, необходимых для доведения температуры плавления до нужней точки.

Для этого руководствуются специальными таблицами.

Например, если температуру сплава надо понизить на 1 °С, прибавляют 1 % гидрожира, если надо повысить на 1°С, то прибавляют 1 % парафина.

Ланолевая основа представляет собой сплав:

Гидрожира 10%-20%

Ланоля 60%-80%

Парафина 10%-20%

Ланоль — смесь сложных эфиров фталиевой кислоты и высокомолекулярных спиртов. В качестве гидрофобных основ применяют твердый кондитерский жир, витепсол и эстаринум.

Витепсол (имхаузен) - смесь триглицеридов лауриновой и стеариновой кислот и эмульгатора моноглицеридового эфира лауриновой кислоты. Витепсолы H,V,S,E имеют различный интервал физико-химических свойств.

Эстаринум - смеси моно - ди - и триглицеридов насыщенных жирных кислот.

К основам, растворяющимся в воде, относятся массы: желатино-глицериновая и мыльно-глицериновая. Их прописи имеются в ГФ X.

В ГФ XI указывается, что в качестве основ для изготовления суппозиториев используются сплавы полиэтиленоксидов. Это синтетическая основа.

Жирные основы не пригодны для изготовления суппозиториев в субтропических странах, где температура воздуха часто выше, чем температура плавления сплавов.

Полиэтиленоксидная основа может иметь температуру плавления 50° -60 °С и вместе с тем, с успехом применяется потому, что она растворима в секретах слизистых и воде.

Несколько слов о получении полиэтиленоксидов.

В Германии ПЭО выпускают под названием - Postonal - постонал.

В США ПЭО выпускают под названием под названием - Carbowak -карбовокс.

Во Франции ПЭО выпускают под названием под названием - Scurol - скурол.

М. X. Глузман и Б. И. Дашевская разработали методы получения и очистки полиэтиленоксидов с различной температурой плавления. Полимеризация проводится в автоклаве в присутствии небольших количеств воды, гликоля, катализируется щелочью. Образуются продукты различной степени полимеризации и температуры плавления.

Очистку производят с помощью катионита КУ-1 (от щелочи и окраски). КУ-1 - это универсальный катионит, имеющий активными группами SO₃H^- и ОН^- и получается из фенолсульфокислоты и формальдегида.

Воду отганяют под вакуумом. Получается белый или сероватый порошок.

Основа из полиэтиленоксидов имеет хороший товарный вид, дешева, хорошо переносит колебания температур, процесс получения суппозиториев легко автоматизируется.

Однако полиэтиленоксиная основа имеет ряд весьма серьезных недостатков.

1. ПОЭ несовместимы с широким кругом препаратов: фенолом, резорцином, таннином, йодидами, салицилатами, солями ртути, висмута серебра и др.

2. Из ПОЭ плохо всасываются лекарственные вещества, причем скорость всасывания весьма непостоянна.

3. В связи с тем, что ПОЭ основа притягивает влагу, растворяясь в ней, основа из них обезвоживает слизистую кишки, вызывая антифизиологический экзоосмос.

На упаковках суппозиториев, изготовленных на полиэтиленоксид-ных основах должно содержаться указание о необходимости увлажнения суппозиториев перед введением в полость тела.

4. Суппозитории из полиэтиленоксиднида требуют длительного времени для растворения (30 минут) в прямой кишке; вследствие малой вязкости раствор ПЭО легко вытекает наружу.

Поэтому использование полиэтиленоксидных основ в настоящее время несколько сократилось. Их широко применяют только для вагинальных форм и в качестве основы для суппозиториев в тропических странах.

Известно четыре способа изготовления суппозиториев: формование, выливание, прессование и экструзия.

В заводских условиях суппозитории изготовляют тремя способами: выливанием, прессованием и экструзией.

Первые формы для выливания суппозиториев были деревянными, хранятся в Швейцарии в Базельском музее Antoine Baume (1776) первый описал использование форм для получения суппозиториев из масла какао методом выливания.

В 1860 году появилась металлическая форма, представляет собой полую металлическую емкость с перорированным верхом (гнездами), куда вставляли собственно суппозиторные формы (конические стаканчики). Емкость заполняли льдом. В 1864 г. фармацевт Спартан изготовил суппозиторную формы из цельного куска металла. Извлечение готовых суппозиториев из первых форм была целой проблемой и требовало большого искусства. Первая разъемная форма появилась в 1867 г.

В 1868 г. Knowlson запатентовал первую пресс-форму. В 1900г Colton изобрел машину прессовальную, производящую до 3000 тыс. суппозиториев в час.

Приготовление суппозиториев состоит из следующих стадий:

1. Приготовление основы;

2. Введение в основу лекарственных веществ;

3. Гомогенизация суппозиторной массы. Она применяется в тех случаях, когда лекарственные вещества не растворимы в основе, и свечи формуются прессованием.

4. Формование свечей выливанием или прессованием.

Основу приготавливают в котлах из нержавеющей стали с паровым обогревом.

Компоненты жировой основы сплавляют в следующем порядке: сначала наиболее тугоплавкие, затем остальные, по мере снижение температуры плавления компонентов.

Например, если основа состоит из парафина, гидрожира и масла какао, сначала плавят парафин, затем гидрожир и в последнюю очередь масло какао.

Полученный сплав фильтруется в горячем состянии под давлением через друк-фильтр, профильтрованная масса подается в другой варочный котел.

Во втором варочном котле к основе прибавляют лекарственные вещества.

Лекарственные вещества, входящие в состав суппозиториев должны быть максимально диспергированны и равномерно распределены в основе. При этом может быть несколько случаев:

1. Лекарственное вещество растворимо в жирах, в основе, напр. Камфара. Тогда его растворяют в основе и смесь перемешивают и формируют свечи и шарики. Если добавленные вещества сильно понижают температуру плавления основы прибавляют уплотнители, воск, спермацет, парафин в небольших количествах.

2. Лекарственное вещество твердое и не растворяется в основе, например ZnO, основной нитрат висмута. В данном случае сначала вещество измельчают в тонкий порошок, и растирают с частью основы (половинным или равным количеством). Полученный концентрат добавляют к основной массе основы при постоянном помешивании.

Если при таком способе нельзя равномерно распределить материал (порошки тяжелые, с большой плотностью), то основу охлаждают и гомогенизируют на РПА и затем формуют свечи прессованием.

3. Лекарственное вещество растворимо в индифферентном растворителе, например, вода, спирт, глицерин. В данном случае вещества растворяют в подходящем растворителе, например, резорцин в воде, танин в воде, йод растворяют в спирте, экстракты вводят в виде водных концентратов 1:2.

После изготовления суппозиторной массы приступают к формованию свечей выливанием или прессованием.

Выливание свечей производился с помощью соответствующих металлических форм, которые состоят из двух или нескольких частей.

На каждой части имеется половина негативного изображения свечи, шарика или пессария. При складывании получается полная негативная форма. Перед работой формы смазывают мыльным спиртом, если суппозитории готовятся на жировой основе. Если суппозитории готовятся на водорастворимой основе то формы смазывают вазелиновым маслом или каким-либо индеферентным маслом.

В том случае, когда лекарственное вещество растворимо в основе — разлив не представляет трудности.

В том случае, когда лекарственное вещество не растворяется в основе, и имеет плотность, отличную от плотности суппозиторной основы, разлив в холодные формы производят в тот момент, когда масса начинает застывать при температуре суппозиторной массы 45° - 48° С, перемешивая ее мешалкой или насосом.

Прессование свечей производят при помощи роторных прессов.

Следует отметить, что не все суппозиторные массы можно прессовать. Хорошо прессуются свечи, в которой основой является масло какао и некоторые другие вещества, обладающие хорошей пластичностью и эластичностью.

Для изготовлениясуппозиториев методом выливания ипользуют автоматические линии Sarong 200S с непосредственным дозированием суппозиторной массы в ячейки, формируемые автоматом из поливинил-хлоридной пленки.

Для выливания суппозиториев используются также автоматические линии Farmo Dui FD 22/U Италия и др.

Без упаковки для выливания суппозиториев используют полуавтомат Franco Crespi Италия.

Способом экструзии суппозитории готовятся путем вдавливания пластических масс через узкие отверстия в формы соответствующего объема. Ранее этот способ назывался прессованием, а экструдеры назывались пресспушками.

Фармацевтической промышленностью производятся свечи: анузол, анестезол, неоанузол, бетиол, свечи с ихтиолом, свечи с экстрактом красавки, свечи цефекон, пессарии- контрацептин, осарбон, осарцид и др.

Состав свечей анузол:

Жировой основы 2,06

Ксероформа 0,1

Экстракта красавки 0,02

Сульфата цинка 0,05

Глицерина 0,12

Жировая основа состоит из 51 % гидрожира, 19% парафина и 30% масло какао.

Свечи анестезол имеют следующий состав:

Жировой основы 2,114

Анестезина 0,05

Экстракта водяного перца 0,06

Оксида цинка 0,016

Активированного угля 0,01

Состав основы аналогичен свечам анузол.

Свечи неоанузол имеют следующий состав:

Жировой основы 2,11

Основного нитрата висмута 0,075

Оксида цинка 0,2

Танина 0,05

Резорцина 0,005

Йода 0,005

Метиленового синего 0,003

Состав основы:

гидрожир 50 %,

парафин 20 %

масла какао 30 %.

Свечи бетиол имеют следующий состав:

Жировой основы 1,185

Ихтиола 0,2

Экстракта красавки 0,015

Состав основы:

гидрожир 49 %,

парафин 2 %,

масла какао 30 %.

Свечи с ихтиолом имеют следующий состав:

Жировой основы 1,2

Ихтиола 0,2

Состав основы как у свечей Бетиола.

Свечи с экстрактом красавки:

Основа:

Жировой основы 1,385

Гидрожир 56%

Экстракта красавки 0,015

Парафин 14%

Фенола 0,0014

Масло какао 30%

Состав стандартных прописей пессариев:

Контрацептин:

Жировой основы 1,67

Основа:

Гидрожир 83 ч

Хинозола 0,03

Парафин 8 ч

Борной кислоты 0,1

Масло какао 9 ч

Осарбон

Жировой основы 2,0 Основа: Гидрожир 57 ч

ОсарсолаО,35 Парафин 13 ч

Глюкозы 0,3 Масло какао 30 ч

Осарцид

Жировой основы 2,0 Основа: Гидрожир 57 ч

Осарсола 0,3 Парафин 13 ч

Глюкозы 0,3 Масло какао 30 ч

Борной кислоты 0,3 Стрептоцида 0,3

Производство свечей неоанузол.

В варочном котле приготавливают жировую основу и делят на две неравные части.

Метиленовую синьку растирают с двойным количеством растительного масла и переносят в варочный котел и перемешивают с большей частью.

Йод, резорцин, танин тщательно растирают отдельно в мелкий порошок и смешивают. К смеси добавляют порошок растирают с небольшим количеством жировой основы, не окрашенной метиленовой синью (двойное количество по отношению массе порошков).

Окись цинка просеивают через сито и протирают через колатурку в варочный котел.

Смесь окиси цинка с окрашенной жировой основой и смесь порошков йода, танина, резорцина и нитрата висмута основного переносят в эмалированный котел и перемешивают 30-40 минут, после чего гомогенизируют в РПА.

Формование свечей проводят выливанием в формы.

Следует иметь ввиду, что суппозитории на жировых основах прогоркают и поэтому оказывают раздражающее действие.

Хранят суппозитории в сухом прохладном месте. Отпускают в коробках по 10 штук.

Приготовление контрацептина.

Жировую основу сплавляют в котле с паровой рубашкой. Процеживают через несколько слоев марли или полотна.

К остывшей, процеженной массе при постоянном перемешивании прибавляют по частям борную кислоту, предварительно просеянную через шелковое сито, затем хинозол. Продолжают перемешивать до сильного загустевания массы, которую затем разливают в алюминиевые формы. Пессарии заворачивают в парафиновую бумагу и укладывают в коробки по 10 штук. Хранят в сухом, прохладном месте.

Клизмы

Геродот свидетельствует, что жители древнего Египта раз в месяц применяли очистительные клизмы.

Различают клизмы: очистительные, промывательные, питательные, лекарственные и др.

Используют изотонический раствор NaCl, дефибринированную донорскую кровь, просто кровь при сильных кровопотерях. Объем клизм составляет 10-150 мл, лучше 70-50 мл.

Эффективно использовать: препараты наперстянки, строфанта, мочегонные средства, черногорка.

В 1908 г. доктор Шеффер при сильной кровопотере, впервые успешно сделал гемоклизму, ввел ректально процеженную через марлю кровь.