Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

течением заболевания, поскольку при этих вариантах менее активно происходит сенсибилизация тучных клеток. Полиморфные варианты гена

FcεRI, приводящие к увеличению силы связывания иммуноглобулинов E,

сопутствуют более тяжелому течению заболевания.

Регуляция воспаления и ответа на терапию. Большую роль в ответе на воспаление играет расположенный на 20 хромосоме ген ADAM33,

который кодирует металлопротеиназу, экспрессируемую бронхиальными гладкомышечными клетками и фибробластами легкого. Эта металлопротеиназа вызывает деструкцию соединительной ткани и способствует бронхиальной гиперреактивности. Активирующие мутации этого гена ускоряют процесс ремоделирования бронхов.

Гены GSTP1 и GSTM1 кодируют ферменты семейства Glutathione-S- Transferase, играющие важную роль в защите от оксидативного стресса.

Полиморфные варианты генов GSTP1 и GSTM1, приводящие к снижению активности глутатионтрансфераз, повышают чувствительность к токсичным веществам (озону, табачному дыму и др.), что в свою очередь способствует развитию гиперреактивности бронхов. Эти гены имеют значение в возникновении ХОБЛ, но доказана роль инактивационных полиморфизмов и в развитии бронхиальной астмы.

Легкие иннервируются только парасимпатическими и классическими автономными нервами. Симпатическая регуляция осуществляется гуморальным путем через β-адренорецепторы, расположенные непосредственно на клетках. Некоторые полиморфные варианты гена β-

адренергического рецептора (расположенного в 5 хромосоме) кодируют низкоаффинные β-адренергические рецепторы. Такие рецепторы плохо связывают свои агонисты и не могут на должном уровне поддерживать симпатический тонус, что способствует развитию бронхиальной гиперреактивности. У пациентов с бронхиальной астмой, имеющих такой вариант гена, заболевание хуже поддается контролю, вследствие резистентности к лечению β-агонистами.

281

Факторы окружающей среды, влияющие на частоту аллергических

заболеваний

Питание. Одной из особенностей иммунной системы у детей является низкая продукция IgA, кроме того в раннем возрасте ферменты желудочно-

кишечного тракта вырабатываются в небольших количествах и имеют низкую активность. Все это создает условия для проникновения в слизистую ЖКТ крупных белковых молекул, в результате чего резко повышается риск сенсибилизации. Примерно у 70-80% детей на 1 году жизни имеются аллергические проявления на коже, которые ранее называли диатезом, а в настоящее время – младенческой формой атопического дерматита.

Неоправданно раннее введение прикормов детям первого года жизни повышает риск развитию аллергии. Чем в более раннем возрасте вводится прикорм, тем ниже у ребенка активность ферментов желудочно-кишечного тракта и поэтому выше вероятность проникновение крупных белковых молекул.

Инфекция. Кишечные инфекции наряду с погрешностями диеты и приемом антибактериальных препаратов могут привести к нарушению биоценоза кишечника. Вследствие этого уменьшается продукция IgA и

соответственно снижается барьерная функция слизистых.

В оболочке респираторно-синцитиального вируса (РСВ) содержится вещество схожее с ИЛ-10 и способное подавлять ТH1 ответы. Без помощи Т-

хелперов 1 типа цитотоксические CD8 Т-лимфоциты не пролиферируют,

поэтому защита от вирусной инфекции будет не эффективна, а течение бронхиолита длительное и плохо поддающееся лечению. У пациентов с РСВ инфекцией соотношение ИФ-γ и ИЛ-4 смещается в сторону продукции ИЛ-4,

вследствие чего превалируют TH2 ответы. Вероятность развития бронхиальной астмы у детей, перенесших на 1 году жизни бронхиолит,

вызванный респираторно-синцитиальным вирусом, составляет 50%.

282

Поллютанты. Загрязнение атмосферы различными химическими веществами в комбинации с аллергенами значительно увеличивает риск развития аллергии у генетически предрасположенных лиц. Так, например,

продукты сгорания дизельного топлива при совместном воздействии с аллергеном увеличивают производство IgE в 20-50 раз.

Факторы, предохраняющие от развития аллергических заболеваний

В рамках программы ISAAC, которая проводится на протяжении уже почти 20 лет и охватывает 64 страны мира, было проанкетировано и обследовано около 2 миллионов человек. В программе принимали участие дети 6-7 лет и 12-14 лет, а также их родители. В результате был выявлен ряд интересных фактов. Оказалось, что:

сельские жители достоверно реже болеют аллергическими заболеваниями, чем городские;

вероятность развития аллергии у ребенка меньше, если во время беременности его мать постоянно была в контакте с домашними животными;

в многодетных семьях младшие дети реже, чем старшие болеют аллергическими заболеваниями, а чаще простудными;

ранняя колонизация кишечника комменсальными микроорганизмами,

такими как лакто- и бифидобактерии, а также инфицирование

Helicobacter pylori и Toxoplasma gondii предохраняет от аллергических заболеваний;

дети, перенесшие корь, гепатит А, а также имеющие положительную пробу с туберкулином (подтверждение инфицирования Mycobacterium tuberculosis) реже имеют проявления аллергии;

вакцинация детей на 1 году жизни является фактором, ассоциированным с низким уровнем аллергических заболеваний (исключением является прививка против коклюша).

283

На основании этих и других подобных фактов в 1989 году была сформулирована «Гигиеническая гипотеза». Согласно этой гипотезе одним из главных факторов, способствующих увеличению частоты аллергических заболеваний, является более низкая инфекционная заболеваемость детей раннего возраста. Переход от сельского хозяйства к промышленным технологиям привел к уменьшению контакта с микроорганизмами. Полагают,

что такие контакты в раннем детстве, препятствуют развитию аллергических заболеваний, поскольку большинство патогенных возбудителей способствуют переключению на ТH1 ответ, а цитокины выделяемые Т-

хелперами 1 типа переключают В-лимфоциты с синтеза IgЕ на синтез IgG.

Позже было установлено, что дети, получавшие антигельминтные препараты для лечения паразитарных инфекций, имели большую распространенность атопии по сравнению с детьми которые не получали такого лечения и были заражены гельминтами. С одной стороны, острая паразитарная инвазия провоцирует развитие TH2 опосредованного IgE-

ответа, и полученные результаты, казалось, идут в разрез с гигиенической гипотезой, но с другой стороны известно, что при длительном носительстве гельминты активируют образование Treg лимфоцитов. С учетом новых данных гигиеническая гипотеза была дополнена. Теперь принято считать, что от развития аллергии защищают инфекции, способные поддерживать баланс

TH1/TH2 и/или Treg/TH2 с превалированием TH1 или Treg клеток. Поэтому,

снижение частоты контактов с инфекционными патогенами и комменсальными микроорганизмами приводит к снижению активности образования TH1 или Treg лимфоцитов и увеличивает риск развития аллергических заболеваний.

Большинство инфекций, вызывающих заболевания в детском возрасте

(за исключением небольшого количества респираторных вирусных),

защищают от аллергических болезней.

284

Таким образом, наличие генетической предрасположенности к развитию аллергических реакций, излишне строгое соблюдение гигиенических мероприятий и как следствие отсутствие достаточных контактов с микроорганизмами, а также низкая частота инфекционных заболеваний в раннем возрасте способствуют нарушению иммунорегуляторных механизмов и развитию аллергических заболеваний.

Патогенез аллергических заболеваний

Дендритные клетки связывают аллергены, проникающие через слизистые, и презентируют их наивным Т-лимфоцитам в лимфатических узлах. Под влиянием этиологических факторов в результате образуются TH2,

цитокины которых стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов и переключают плазматические клетки на синтез IgЕ. Плазматические клетки возвращаются в слизистую и здесь продуцируют IgЕ, специфичные к проникшему аллергену. Эти антитела, связываясь с высокоаффинными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах, вызывают их сенсибилизацию. Константный фрагмент IgЕ может связываться с FcεRI при свободном АВ фрагменте (не связанном с антигеном). Антитела других классов могут связаться со своими Fc рецепторами на клетках, только будучи в составе иммунных комплексов. Поэтому, в отличие от иммуноглобулинов классов G, M, A, находящихся, главным образом, в жидких средах организма, IgE фиксированы на клетках, имеющих рецепторы к их Fc фрагментам.

Связывание аллергенов со специфичными IgЕ может приводить к активации и дегрануляции клеток, на которых эти иммуноглобулины фиксированы, в том случае, если каждый антигены будет связываться с двумя фиксированными рядом молекулами IgЕ и количество таких связанных пар на клетке превысит 100. Поскольку количество FcεRI-

рецепторов на поверхности тучной клетки от 100 до 500 тысяч, то очевидно,

что концентрация IgE должна быть очень высокой, чтобы эти

285

иммуноглобулины случайным образом заняли расположенные рядом рецепторы, и затем каждая из этих пар связала один антиген. Необходимость образования «мостиков» из аллергенов между двумя молекулами IgE

является своего рода защитой, препятствующей развитию аллергических реакций, поскольку и у здоровых людей постоянно синтезируются IgE, но в количестве недостаточном для того, чтобы вызвать активацию ТК.

Дегрануляции одной ТК может провоцировать дегрануляцию рядом расположенных ТК (цепная реакция) и без участия аллергенов, так как выделяемый при дегрануляции гистамин действует на H1-гистаминовые рецепторы других тучных клеток и тем самым активирует их.

В результате активации тучные клетки высвобождают воспалительные медиаторы, цитокины и хемокины. Эти вещества вызывают развитие воспалительного ответа и привлекают к месту проникновения аллергенов эозинофилы и базофилы, а также T-хелперы 2 типа.

Аллергические реакции в ответ на внедрение аллергена можно разделить на 2 вида: немедленный (ранний) ответ, который проявится в течение нескольких минут после контакта, и отсроченную (позднюю)

реакцию, которая развивается через 6-8 часов. Ранняя аллергическая реакция проявляется отеком ткани, обусловленным прямым действием быстро метаболизирующихся веществ, таких как гистамин и липидные медиаторы,

выбрасываемых из гранул тучных клеток на сосуды и гладкую мускулатуру.

В литературе нередко называется реакцией гиперчувствительности I типа (по

P.G.H. Gell и R. Coombs, 1963), реагиновой либо анафилактической.

Отсроченная реакция – формирование клеточного инфильтрата – индуцируется воспалительными медиаторами, цитокинами и хемокинами,

которые синтезируются ТК после активации и привлекают из циркуляции в место контакта с аллергеном, в первую очередь, эозинофилы, нейтрофилы и моноциты, позднее лимфоциты.

Частые многократные контакты с аллергеном могут привести к развитию хронического аллергического воспаления. В клеточном инфильтрате

286

в таком случае превалируют долгоживущие лейкоциты, прежде всего TH2 и

В-лимфоциты, причем последние могут образовывать скопления по типу фолликулов лимфатических узлов. Биологически активные вещества,

выделяемые мигрировавшими лимфоцитами, привлекают в очаг воспаления новые клетки, а кроме того могут вызывать необратимые повреждения тканей. Так, например, при бронхиальной астме медиаторы, выделяемые иммуноцитами, приводят к ремоделированию бронхов (гипертрофии и гиперплазии мышечной ткани бронхов), развитию фиброза, что необратимо нарушают структуру бронхов и сужает просвет дыхательных путей. При атопическом дерматите, как и при бронхиальной астме, имеет место хронический воспалительный процесс сопровождающийся признаками ремоделирования ткани и развитием фиброза.

Дополнительная информация

Взаимодействие эффекторных клеток аллергии

Базофилы, эозинофилы и тучные клетки взаимодействуют между собой и с В-лимфоцитами. Так, главный основной белок эозинофилов вызывает дегрануляцию базофилов и тучных клеток. ТК и базофилы могут регулировать синтез IgЕ В-лимфоцитами. Сенсибилизация приводит к активации этих клеток, и они начинают секретировать ИЛ-4 и

экспрессировать CD40L, поэтому, наподобие T-хелперам 2 типа, тучные клетки и базофилы могут индуцировать переключение В-лимфоцитов на синтез IgЕ непосредственно в месте реализации иммунного ответа.

287

Глава10

Аллергические заболевания

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма (БА) – это заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей и бронхиальная гиперреактивность, что приводит к возникновению приступов обратимой бронхиальной обструкции, обусловленной гиперсекрецией, спазмом гладкой мускулатуры, отеком и клеточной инфильтрацией слизистой бронхов и проявляющейся эпизодами свистящих хрипов, одышки, кашля, чувства стеснения в груди, особенно ночью или ранним утром.

БА – одно из самых частых хронических заболеваний легких. В мире ее распространенность составляет от 6 до 20%. По данным официальной статистики показатели заболеваемости данной патологией в Республике Беларусь не превышают 1%. Больше БА распространена среди городского населения с низким уровнем жизни, а также среди лиц, живущих в индустриальных районах и в странах с холодным климатом.

Среди детей, страдающих БА, мальчиков на 30% больше, чем девочек,

причем у мальчиков заболевание протекает более тяжело. В подростковом возрасте и у взрослых заболевание чаще встречается у лиц женского пола.

Если БА начинается в раннем детском возрасте, то прогноз, как правило,

благоприятный: к периоду полового созревания у 80% пациентов все проявления заболевания исчезают или становятся менее выраженными.

Примерно у 20% из них после 45 лет возникает рецидив заболевания. Случаи выздоровления среди взрослых пациентов отмечаются реже.

Летальность у детей составляет около 1% (1-1,5:100.000 в популяции), у

взрослых – 2-4%.

288

Патогенез

Ведущую роль в патогенезе бронхиальной астмы играют хроническое аллергическое воспаление и повышенная реактивность бронхов, которые приводят к периодической обратимой бронхиальной обструкции.

Медиаторы, выбрасываемые ТК, влияют на тонус бронхов и сосудов.

Гистамин вызывает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, тогда как лейкотриены – отсроченный и более длительный. Наряду с отеком и гиперсекрецией, вызываемыми гистамином и лейкотриенами, большой вклад в бронхиальную обструкцию при хроническом аллергическом воспалении вносит клеточная инфильтрация. Медиаторы стимулируют миграцию вначале эозинофилов и нейтрофилов, а при более длительном течении процесса моноцитов и лимфоцитов. Этим частично объяснятся резистентность к терапевтическим воздействиям, особенно к тем, которые направлены преимущественно на блокаду эффектов медиаторов ТК.

Второй патогенетический фактор – гиперреактивность бронхов, т.е.

склонность отвечать бронхоконстрикцией на большое число специфических и неспецифических стимулов. Эти стимулы могут непосредственно влиять на механизмы бронхиальной обструкции, например, гистамин или метахолин,

или действовать опосредованно – физические нагрузки, холодный воздух,

брадикинин, диоксид серы и др.

Бронхиальная гиперреактивность выявляется при провокационном тесте с метахолином или физической нагрузкой (снижение ОФВ1 более чем на

15%), но слабо коррелирует с клиническими проявлениями болезни,

кожными пробами с аллергенами, суточной динамикой пикфлоуметрии.

Мало того, бронхиальная гиперреактивность часто встречается у людей,

никогда не страдавших БА.

В норме тонус гладких мышц бронхов регулируется преимущественно парасимпатическими волокнами, входящими в состав блуждающего нерва.

Применение лекарственных средств, блокирующих проведение возбуждения

289

по парасимпатическим волокнам, приводит к расширению бронхов.

Стимуляция этих волокон, напротив, вызывает бронхоспазм. Рецепторы парасимпатической нервной системы активируются гистамином, холодным воздухом, SO2. Чувствительность и тонус афферентных холинэргических структур повышается при поражении эпителия и выбросе медиаторов воспаления. Бронхиальная гиперреактивность может быть проявлением синдрома вегетативной дисфункции с преобладанием парасимпатотонуса.

На гладкомышечных клетках бронхов находятся α-, β1- и β2-

адренорецепторы. Преобладают β-адренорецепторы, причем, β2-

адренорецепторов в 3 раза больше, чем β1-адренорецепторов. В норме симпатическая нервная система играет незначительную роль в регуляции тонуса гладких мышц бронхов. Мало того, гладкая мускулатура бронхов не имеет адренергической иннервации, симпатическое влияние на эти мышцы поддерживается за счет катехоламинов, циркулирующих в крови. Основной их источник – мозговое вещество надпочечников. Снижение функции надпочечников способствует повышению гиперреактивности.

В дополнение к парасимпатическому звену вегетативной нервной системы за повышение тонуса бронхов отвечает так называемый NANC-

механизм (неадренэргический нехолинэргический), опосредованный передачей возбуждения по так называемым классическим автономным нервам. Ингибиторами NANC являются вазоактивный интерстициальный пептид (VIP) и окись азота (NO). Как VIP, так и NO способны предупредить развитие бронхоспазма, индуцируемого фармакологическими препаратами.

Однако VIP быстро разрушается триптазой, высвобождаемой при дегрануляции ТК, а NO – свободными радикалами кислорода, выделяемыми нейтрофилами. Подавление ингибиторов NANC наблюдается при хроническом аллергическом воспалении и обуславливает усиление бронхиальной гиперреактивности. Стимуляторами NANC являются многочисленные нейропептиды, например, вещество P и нейрокинин,

которые вызывают сужение бронхов, отёк слизистой и увеличение секреции

290