Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014

Все эти препараты были разработаны в течение последнего десятилетия.

Их недостатками являются: высокая цена, то, что они должны вводиться только парентерально (подкожно или внутривенно), причем в стационарных условиях и то, что эффективность этих препаратов при длительном приеме снижается, так как против них начинают вырабатываться антитела. Обычно их применяют в комбинации с метотрексатом или с другим базовым препаратом. Из-за высокой вероятности развития побочных эффектов иммунотропные препараты обычно не комбинируют друг с другом.

Системная красная волчанка

Полисиндромное заболевание, обусловленное неконтролируемой

продукцией антител к компонентам собственных клеток и развитием иммунокомплексного хронического воспаления. Первичная заболеваемость СКВ составляет 3-6 на 100 000 населения, и распространенность – 15-50 на

100 000 населения.

Этиология СКВ до настоящего времени неизвестна. В ее развитии предполагается участие вирусной инфекции, а также генетических,

эндокринных и метаболических факторов. О роли наследственности свидетельствует наличие семейной предрасположенности, частота СКВ и другой аутоиммунной патологии у родственников значительно превышает популяционную, а конкордантность монозиготных близнецов достигает 50%.

Среди пациентов преобладают молодые женщины, нередко заболевание развивается или обостряется после родов или абортов, что можно объяснить влиянием микрохимеризма. Из факторов окружающей среды имеет значение УФ-облучение: у пациентов после длительного пребывания на солнце не редко появляется кожная эритема, лихорадка, артралгии, однако частота СКВ в зонах с повышенной инсоляцией не отличается от средней.

Впатогенезе СКВ задействованы II, III и IV типы

гиперчувствительности, но главную роль, вероятно, играет

251

иммунокомплексный механизм, именно его вклад обуславливает системность поражения

Диагностические критерии СКВ

Для диагностики СКВ широко используются критерии Американской ревматологической ассоциации, пересмотренные в 1982 г и дополненные Американской коллегией ревматологов в 1997 г. К ним относятся:

скуловая сыпь. Фиксированная эритема типа бабочки над скулами,

имеющая тенденцию к распространению на носогубные складки;

дискоидная сыпь. Возвышающиеся эритематозные очаги с плотно прилежащими кератозными чешуйками и фолликулярными пробками,

которые могут быть представлены на любых участках кожи. Со временем в этих очагах может развиваться атрофическое рубцевание;

фотосенсибилизация. Кожная сыпь как результат патологической реакции кожи на солнечные лучи;

язвы слизистой рта и/или носоглотки;

неэрозивные артриты, поражены не менее двух периферических суставов;

серозиты. Одно из следующих:

а) плеврит,

б) перикардит;

поражение почек. Одно из следующих:

а) персистирующая протеинурия, превышающая 0,5 г/сутки,

б) клеточные цилиндры - эритроцитарные и/или гемоглобиновые, и/или зернистые, и/или тубулярные, и/или смешанные;

неврологические нарушения. Одно из следующих:

а) судорожные припадки,

б) психозы;

гематологические нарушения. Одно из следующих:

а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом,

252

б) лейкопения – уровень лейкоцитов менее 4*109/л, выявлен не менее двух раз;

в) лимфопения – уровень лимфоцитов менее 1,5*109/л, выявлен не менее двух раз;

г) тромбоцитопения – уровень тромбоцитов менее 100*109/л;

иммунологические нарушения. Одно из следующих:

а) наличие патологического титра антинуклеарных антител, выявляемых посредством иммунофлюоресценции или другими адекватными методиками при отсутствии приема лекарственных препаратов,

способных вызывать «лекарственную волчанку» б) наличие патологического титра антител к нативной/двуспиральной

ДНК в патологическом титре;

в) наличие патологического титра антител к Sm-ядерному антигену;

г) положительный тест на антифосфолипидные антитела, включая патологические сывороточные уровни антикардиолипиновых антител классов G- и M; положительный тест на волчаночный антикоагулянт; ложноположительный серологический тест на сифилис, выявляемый на протяжении 6 месяцев и подтвержденный РИБТ или РИФ.

Диагноз СКВ считается достоверным при наличии четырех и более из перечисленных выше 11 критериев, выявляемых одновременно или последовательно, или в течение всего периода наблюдения (диагностическая чувствительность – 96%, специфичность – 96%).

Принципы терапии СКВ

Немедикаментозные методы включают диету, лечебную гимнастику,

массаж и прочие лечебно-реабилитационные мероприятия, характер которых зависит от того какие именно органы и в какой степени пострадали от патологического процесса.

253

Как и при других системных аутоиммунных заболеваниях, при медикаментозной терапии СКВ используют НПВС, препараты базисной терапии, ГКС и иммунотропные средства.

НПВС (индометацин, вольтарен, напроксен) обычно назначают при наличии воспалительных изменений в суставах.

Цитостатические препараты назначают при:

высокой активности СКВ и быстром прогрессировании заболевания;

поражении почек;

недостаточной эффективности ГКС;

необходимости быстро уменьшить дозу преднизолона из-за выраженных его побочных действий;

необходимости уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если

она превышает 15-20 мг/сутки.

Наиболее часто применяют азатиоприн (имуран) и циклофосфамид в течение многих месяцев и лет.

Глюкокортикостероиды являются основным средствами патогенетической терапии. Они показаны при обострении болезни,

генерализации процесса с поражением серозных оболочек, почек, сердца,

легких, нервной системы и других органов. Наиболее часто назначают преднизолон, триамцинолон и дексаметазон назначают при резистентности заболевания к преднизолону или при необходимости использовать особенность их действия. Триамцинолон показан при выраженных отеках,

избыточной массе тела. Дексаметазон, обладающий большой противовоспалительной активностью по сравнению с преднизолоном,

показан при тяжелых обострениях, когда необходимо быстро подавить патологический процесс.

Для подбора дозы, в первую очередь, следует руководствоваться степенью активности. Сначала ГКС даются в максимальной дозе, после получения выраженного клинического эффекта дозу медленно и постепенно

254

снижают до поддерживающей – 5-10 мг/сутки. Поддерживающая терапия проводится годами.

При неэффективности терапии ГКС по вышеуказанной схеме, особенно при тяжелом нефротическом синдроме, назначается пульс-терапия

(внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд или 3 раза через день). Во время пульс-терапии и после нее пациенты продолжают принимать ту же пероральную дозу ГКС, как и до процедуры. С целью усиления противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии можно проводить комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфаном.

Системная склеродермия

Диффузное заболевание соединительной ткани, проявляющееся прогрессирующим фиброзом кожи, внутренних органов, сосудистой патологией по типу облитерирующего эндартериита. Распространенность 3-4

на 100 000 населения.

Причина не выяснена. Предполагаются вирусное и наследственное происхождение заболевания. Провоцирующие факторы - охлаждение,

вибрация, травма, контакт с некоторыми химическими веществами,

нейроэндокринные нарушения, аллергизация.

Патогенез системной склеродермии включает изменения обмена соединительной ткани (увеличение биосинтеза коллагена и неофибриллогенеза, фиброз тканей), иммунные нарушения (появление антител к коллагену, иногда антинуклеарных антител) и поражение микроциркуляторного русла. Цитотоксические лимфоциты повреждают эндотелий, что сопровождается адгезией и агрегацией тромбоцитов,

активацией коагуляции, высвобождением медиаторов воспаления,

увеличением проницаемости сосудистой стенки с плазматическим ее пропитыванием и отложением фибрина, сужением просвета. В развитии

255

фиброза большую роль играют цитокины и факторы роста, секретируемые лимфоцитами, моноцитами и тромбоцитами. Они вызывают гиперпродукцию коллагена и макромолекул основного вещества соединительной ткани с последующим развитием участков фиброза.

Диагностические критерии системной склеродермии

Большой критерий: Симметричное утолщение и уплотнение кожи кистей и стоп, иногда распространяющееся проксимально по конечностям, на лицо, шею и туловище

Малые критерии:

склеродактилия (перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами);

рубцовые изменения кожи пальцев или атрофия подушечек пальцев;

двусторонний пневмосклероз (картина «сотового легкого»). На ранних стадиях заболевания рентгенологические признаки поражения легких отсутствуют.

Диагноз достоверен при наличии одного «большого» или двух «малых» критериев.

Ведущим в диагностике склеродермии являются клинические симптомы, а выявление антицентромерных антител, антител к антигену Scl70 и морфологическое исследование биоптатов кожи лишь подтверждает диагноз.

Принципы терапии системной склеродермии

Нестероидные противовоспалительные средства (ортофен, ибупрофен,

индометацин, вольтарен, пироксикам и др.) в общепринятых дозировках могут использоваться для лечения системной склеродермии при наличии суставного синдрома.

Иммунодепрессанты включают в комплексное лечение пациентов при

активности и выраженном прогрессировании заболевания, фиброзирующем

256

альвеолите, отчетливых иммунологических сдвигах, отсутствии эффекта от предшествующей терапии. Используют циклофосфан, хлорбутин

(хлорамбуцил), метотрексат, азатиоприн, циклоспорин. Из группы антифиброзных средств наибольшим эффектом обладает Д-пеницилламин

(купренил, бианодин и др.).

ГКС (преднизолон, метипред, триамцинолон, дексаметазон) следует назначать при II, III степенях активности процесса в дозах от 20 до 60

мг/день (в зависимости от характера органной патологии) в течение 1–2

месяцев с последующим снижением до поддерживающей дозы.

При хроническом течении заболевания положительный эффект оказывают ферментативные препараты: лидаза, ронидаза. Для улучшения периферического кровообращения используют блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.) и вазапростан (простагландин Е), дающие выраженный вазодилатационный, антиишемический эффект.

Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами (тренталом,

вазонитом, курантилом).

В систему комплексного лечения системной склеродермии входит также применение лечебной гимнастики, массажа и локальной терапии. Местно на наиболее пораженные области (кисти, стопы и др.) рекомендуется использовать 50–70% раствор диметилсульфоксида в виде аппликаций,

возможно его сочетание с сосудистыми и противовоспалительными препаратами

Дерматомиозит/полимиозит

Дерматомиозит (синоним болезнь Вагнера-Унферрихта-Хеппа) –

тяжелое прогрессирующее системное заболевание соединительной ткани,

скелетной и гладкой мускулатуры с нарушением её двигательной функции,

кожных покровов в виде эритемы и отёка сосудов микроциркуляторного

257

русла с поражением внутренних органов. В 25-30% случаев кожный синдром отсутствует, тогда говорят о полимиозите. Распространенность 2-10 на

100 000 населения. Женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины.

Причины неизвестны. В качестве этиологически значимых факторов рассматривают вирусы (гриппа, парагриппа, гепатита В, пикорнавирусы,

парвовирус), простейшие (токсоплазма), бактериальные возбудители

(боррелиоз и β-гемолитическй стрептококк группы А), некоторые вакцины

(против тифа, холеры, кори, краснухи, паротита), лекарственные вещества

(Д-пеницилламин, гормон роста), злокачественные опухоли (у мужчин).

Основным патогенетическим фактором дерматомиозита/полимиозита являются аутоантитела, направленные против цитоплазматических белков и рибонуклеиновых кислот, входящих в состав мышечной ткани (миозит-

специфические антитела). Миозит-специфические аутоантитела, связываясь с антигенами, образуют циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы, вызывающие иммуновоспалительный процесс в мышцах

(поперечнополосатых и гладких). Кроме того, большое патогенетическое значение имеет цитотоксический эффект Т-лимфоцитов против клеток мышечной ткани.

Диагностические критерии дерматомиозита/полимиозита

Основные диагностические критерии:

характерное поражение кожи: периорбитальный отек и эритема (симптом

"очков"); телеангиоэктазии, эритема на открытых участках тела (лицо,

шея, верхняя часть груди, конечности);

поражение мышц (преимущественно проксимальных отделов конечностей), выражающееся в мышечной слабости, миалгиях, отеке и позже – атрофии;

характерная патоморфология мышц при биопсии (дегенерация, некроз,

базофилия, воспалительные инфильтраты, фиброз);

258

увеличение активности сывороточных ферментов – креатинфосфокиназы,

альдолазы, трансаминаз на 50% и более по сравнению с нормой;

характерные данные электромиографического исследования.

Дополнительные диагностические критерии: кальциноз, дисфагия.

Диагноз дерматомиозита достоверен при наличии 3 основных критериев и сыпи или при наличии 2 основных, 2 дополнительных критериев и сыпи.

Диагноз дерматомиозита вероятен при наличии первого основного критерия,

при наличии двух остальных из основных критериев; при наличии одного основного и двух дополнительных критериев. Диагноз полимиозита достоверен при наличии четырех критериев без сыпи.

У 90% пациентов с дерматомиозитом/полимиозитом определяются аутоантитела, среди них наиболее важное диагностическое значение имеют миозитспецифические аутоантитела, прежде всего к антигену Jo-1, реже к антигенам Мі-2 и PM-Scl, а также Ro/SS-A и La/SS-B. Анти-Мi-2 более характерны для дерматомиозита, анти-Jo-l - для полимиозита. Достаточно часто при этих заболеваниях обнаруживаются и неспецифические антитела (к

миозину, тиреоглобулину, эндотелиальным клеткам, РФ и др.).

Принципы терапии дерматомиозита/полимиозита

В качестве базисной терапии из цитостатических препаратов предпочтенье отдается метотрексату. Назначают его внутрь или внутривенно, при данном заболевании метотрексат внутримышечно не вводят! Клинический эффект препарата развивается обычно через 6 недель,

максимальный эффект – через 5 месяцев. По достижении ремиссии метотрексат отменяют, постепенно снижая дозу.

Менее эффективны, чем метотрексат азатиоприн и циклоспорин.

Циклофосфамид применяют при развитии поражения легких,

аминохинолиновые производные (гидроксихлорохин) позволяют контролировать кожные проявления дерматомиозита.

259

Наличие активности является показанием для назначения ГКС при лечении дерматомиозита. Начальная доза преднизолона в острой стадии заболевания – 1 мг/кг/сутки, при отсутствии улучшения в течение 4 недель дозу постепенно увеличивают до 2 мг/кг/сутки. После достижения клинико-

лабораторной ремиссии (но не ранее чем через 4–6 недель от начала лечения)

дозу преднизолона постепенно снижают. Общая продолжительность лечения приблизительно 2-3 года.

Большую роль в лечении этого заболевания играет физиотерапия. В

этом случае процедуры подбираются индивидуально для каждого пациента в зависимости от его состояния, симптомов заболевания и сопутствующих патологий.

Дополнительная информация

Иммунологические аспекты бесплодия

Существуют две проблемы взаимоотношения иммунной и репродуктивной функции организма: бесплодие и предупреждение нежелательной беременности.

По данным исследований 20-25% всех случаев бесплодия относится к аутоиммунным формам. В основе аутоиммунного бесплодия лежит продукция антител против антигенов сперматозоидов, при этом сперматозоиды погибают или блокируются, хотя их подвижность сохраняется.

У мужчин продукция аутоантител к сперматозоидам (иммунологически привилегированная ткань) возможна при травмах или инфекциях наружных половых органов. В подобных случаях в несколько раз увеличивается число антиспермальных антител. Лечение заключается в санации урогенитальных инфекций, своевременном лечении травм или элиминации условий повторения контакта с травматизирующим фактором (в том числе

профессиональным).

260