21. Зависимость действия лекарственных веществ от дозы. Виды доз. Широта терапевтического действия. Терапевтический индекс. Понятие о терапевтическом коридоре.

Параметр	Градуальная кривая	Квантовая кривая
Характер эффекта	Количественный	Качественный
Возможность построения	У индивидуума	В популяции
Сила лекарства	Определяется величиной ED50 (доза, которая создает полумаксимальный эффект)	Определяется величиной ED50 (доза, которая вызывает развитие эффекта у 50% популяции)
Эффективность	Определяется величиной Emax	Не может быть определена без специального анализа
Вид кривой	Экспоненциальная зависимость (S-образная в полулогарифмических координатах)	Кривая Гауссова распределения

Терапевтический индекс – это соотношение между токсической и эффективной дозами лекарства, которые вызывают появление полумаксимального эффекта. ТИ=TD₅₀/ED₅₀.

Терапевтическая широта (терапевтическое окно) – это диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами лекарства (ТШ=TD₁₀/ED₁₀)

Терапевтический коридор – это диапазон эффективных концентраций лекарственного вещества в крови, которые необходимо создать и поддерживать в организме, чтобы обеспечить достижение желаемого терапевтического действия.

22. Особенности дозирования и действия лекарственных средств в зависимости от индивидуальных особенностей организма ( возраст, пол, масса тела, беременность, лактация).

1. Возрастные различия в действии лекарств. Дозирование лекарств в зависимости от возраста. При назначении лекарств детям следует помнить, что организм ребенка не есть уменьшенная копия организма взрослого, а обладает рядом существенных особенностей, которые могут повлиять на изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарств:

Изменение фармакокинетики

Изменение фармакодинамики

У детей роговой слой кожи тоньше, поэтому при накожном применении лекарства всасываются лучше, чем у взрослых. Абсорбция лекарств при ректальном применении также лучше, чем у взрослых. Объем жидкости в организме детей 70-80%, тогда как у взрослых только »60%, поэтому объем распределения гидрофильных лекарств у них больше и требуются более высокие дозы. У новорожденного уровень альбумина в плазме ниже, чем у взрослых, поэтому связывание лекарства с белком у них менее интенсивное Лекарственные средства могут вытеснять неконъюгированный билирубин из связи с белком, при этом печень ребенка не способна быстро конъюгировать его и у ребенка может развиться желтуха с поражением ядер ЦНС. У новорожденных низкая интенсивность систем цитохрома Р450 и конъюгирующих ферментов, но высокая активность метилирующих систем. Скорость клубочковой фильтрации в почках детей до 6 мес составляет 30-40% скорости взрослых, поэтому почечная эксркеция лекарств снижена.

У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т.к. у них на единицу площади кардиомиоцита больше Na+/K+-АТФаз (мишеней действия гликозидов). У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим миорелаксантам. Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы – могут повышать концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы – напротив, способны вызвать т.н. атипичное возбуждение.

Для расчета дозы у детей предложено несколько формул:

• Ориентировочные формулы, учитывающие разницу в массе или возрасте ребенка и взрослого:

– формула Диллинга;

– формула Янга;

.

Для уточнения дозы, полученной по последней формуле, было предложено учитывать также и «дозовый фактор» (D_f):

.

Величину D_f определяют исходя из возраста ребенка:

Возраст, лет	Df
0-1 1-2 2-6 6-10	1,8 1,6 1,4 1,2

• Наиболее точной является формула, которая определяет величину дозы исходя из площади поверхности тела ребенка:

,

в данной формуле ППТ – площадь поверхности тела, которая может быть определена по формуле Дюбуа:

(ППТ – площадь поверхности тела, МТ – масса тела, Р – рост).

В ряде случае фирма производитель указывает детскую дозу в виде мг/кг веса или мг/м² поверхности тела. В этом случае при расчете доз могут помочь специальные таблицы, которые приводятся в национальных фармакопеях.

Таблица 6. Определение детских доз (цит. по Brit. Nat. Form., 1995)

Возраст	Идеальная масса, кг	Площадь поверхности тела, м2	% дозы взрослого
Новорожденный 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 1 год 3 года 5 лет 7 лет 12 лет	3,2 4,0 5,5 7,5 10 14 18 23 37	0,23 0,26 0,32 0,40 0,47 0,62 0,73 0,88 1,25	12,5 (⅛) 15,0 (1/7) 18 (⅙) 22 (⅕) 25 (¼) 33 (⅓) 40 (⅖) 50 (½) 75 (¾)

Организм пожилых людей также имеет ряд существенных отличий от организма взрослого человека:

Изменение фармакокинетики	Изменение фармакодинамики
Отмечается снижение концентрации альбумина в плазме крови и фракция лекарства, связанная с белком Уменьшается содержание воды в организме с 60% до 45%, поэтому увеличивается кумуляция липофильных лекарств. Скорость клубочковой фильтрации может падать до 50-60% от скорости зрелого пациента, поэтому почечная элиминация лекарств резко ограничивается.	Резко возрастает чувствительность к сердечным гликозидам в связи со снижением числа Na+/K+-АТФаз. Снижается чувствительность к b-адреноблокаторам. Повышается чувствительность к блокаторам кальциевых каналов, т.к. ослабляется барорефлекс. Отмечается атипичная реакция на психотропные лекарственные средства, подобная реакции детей.

Для расчета дозы у пожилых людей предложена формула:

2. Половые различия в действии лекарств. Для женщин характерна меньшая масса тела, чем для мужчин, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз. Для целого ряда лекарств имеются качественные отличия в проявлении эффекта у женщин:

• Гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин.

• Анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.

Однако, основные отличия в действии лекарств возникают в тот период, когда женщина находится в особом физиологическом состоянии – состоянии беременности:

Изменение фармакокинетики

Изменение фармакодинамики

Замедляется моторика ЖКТ и снижается скорость абсорбции пероральных лекарств. Увеличивается общий объем жидкости в организме на 8 л, а количество жировой ткани на 4 кг. Это приводит к усилению кумуляции липофильных соединений и снижению концентрации гидрофильных молекул лекарств. Поэтому общей рекомендацией является некоторое понижение дозы высоколипофильных лекарств и незначительное увеличение доз гидрофильных лекарственных средств. Усиливается метаболизм в печени за счет индукции ее ферментов, под влиянием гормонов плаценты. Скорость клубочковой фильтрации возрастает в 2 раза, поэтому необходимо увеличить в 1,5-2 раза дозы лекарств, которые элиминируются через почки.

Возникает риск развития тератогенного эффекта лекарств.

3. Патологические состояния организма и действие лекарств. Не только лекарства оказывают влияние на течение патологического процесса, но и сам патологический процесс может изменить фармакокинетику и фармакодинамику лекарства:

• При заболеваниях печени – увеличивается биодоступность лекарственных средств, т.к. выключается эффект их пресистемного метаболизма при прохождении через печень. Поскольку печень – основное место синтеза альбумина и глобулинов, у пациентов этой группы количество белка в плазме снижается и фракция несвязанного лекарства в крови увеличивается. Заболевания печени способствуют продлению эффектов лекарства, т.к. снижается интенсивность процессов его биотрансформации. Следует отметить, что у лиц с патологией печени применение пролекарств для проведения фармакотерапии нерационально, т.к. активация пролекарств будет протекать медленно и с непостоянной скоростью.

• При патологии почек замедляется элиминация лекарстввенных средств, которые выводятся через почки. Это требует коррекции либо дозы лекарственного средства, либо увеличения интервала между введениями лекарственного средства.

• При сердечной недостаточности возникает отек слизистых оболочек ЖКТ, поэтому всасывание лекарственного средства при пероральном приеме нарушается и при тяжелой сердечной недостаточности следует предпочитать парентеральное введение лекарственного средства. Снижение сердечного выброса при сердечной недостаточности сопровождается уменьшением кровотока через органы элиминации – печень и почки, поэтому дозы лекарственного средства, которое подвергается интенсивному метаболизму и элиминации (лидокаин, прокаинамид) должны быть снижены.

Следует помнить, что действие некоторых лекарств проявляется исключительно при патологическом состоянии и не возникает в здоровом организме:

• Жаропонижающие средства – снижают только повышенную температуру тела.

• Пенициллин – проникает в ЦНС в достаточных количествах только при наличии нейроинфекции.

• Колхицин – устраняет боль, вызванную только приступом подагры и не влияет на другие виды болей.