Клиническая фармакология противогипертенизивных средств.

В возрасте 20-60 лет около 15-20% населения страдает артериальной гипертензией (АГ), т.е. когда артериальное давление (АД) составляет 140/90 мм. рт. ст. и выше. Среди АГ на долю гипертонической болезни (ГБ) приходится более 80% всех случаев. ГБ дает как специфические осложнения (геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку), так и органо-неспецифические последствия (гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), ишемия миокарда, сердечная недостаточность (СН). В настоящее время ГБ очень редко приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН).

В лечении ГБ имеются следующие проблемы:

• почти у половины больных ГБ протекает доброкачественно;

• у 40% имеют место спонтанные ремиссии;

• у 80% с легкой и умеренной ГБ, наблюдается плацебо-эффект;

• сложность патогенеза ГБ, что послужило основанием для некоторых исследователей выдвинуть тезис о том, что ГБ (эссенциальная гипертония) - это сборное понятие.

Статистика доказывает, что лечить ГБ необходимо. Противогипертензивная терапия по данным обзора литературы на 1991 г на 42% уменьшает частоту инсультов и на 14% - инфаркта миокарда. Последнее отчасти объясняется тем, что некоторые противогипертензивные средства (ПГС) усугубляют нарушение липидного обмена, что способствует быстрому прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС). В то же время по данным И.К. Шхвацабая адекватную терапию получают не более 24% больных ГБ. Интересен следующий факт: в конце 80-х годов по данным немецких ученых 25% людей получали бесполезную ПГ- терапию, вследствие нарушений правил ВОЗ по изменению АД. В Швейцарии выявлено, что в первый год больные ГБ не выполняют назначение врача в 11-15% и на второй - 16-25%.

По нашим и литературным данным в лечении ГБ наблюдаются следующие недостатки:

• отсутствие поиска и коррекции факторов риска, вместо этого ранняя фармакотерапия (ФТ) ПГС, пренебрежение гигиеническими мероприятиями;

• нет должного взаимопонимания между врачом и пациентом, что ведет к необоснованным перерывам в лечении, ранняя отмена, самостоятельная замена и т. д.;

• неадекватный выбор препарата, а также режим его дозирования;

• отсутствие должного контроля за эффективностью ПГС;

• раннее необоснованное назначение комбинаций;

• стремление к быстрому и значительному снижению АД, что способствует дискредитации ПГТ, фиксирует более высокий уровень т.н. «рабочего давления».

Фармакологические цели лечения:

• снижение общего периферического сопротивления (ОПС);

• снижение сердечного выбора через прямую блокаду симпатических влияний на сердце или косвенно через уменьшение пост- и преднагрузки;

• снижение объема циркулирующей крови (ОЦК);

• выравнивание суточного чрезмерного колебания АД, особенно по утрам.

Клинические цели лечения:

• увеличение продолжительности жизни больных;

• улучшение качества жизни;

• предупреждение сосудистых катастроф (инсульта, инфаркта миокарда).

Современная классификация ПГС включает ЛС:

• снижающие активность симпатической нервной системы (СНС);

• увеличивающие диурез;

• блокирующие ренин/ангитензинальдостероновую систему (РААС);

• прямо воздействующие на резистивные сосуды (эффекторный орган).

Ряд ПГС имеют перекрестное действие.

Современные клинико-фармакологические требования к ПГС:

• существенно снижать или нормализовать АД без нарушения качества жизни;

• не вызывать постурательной гипотензии (чаще называют ЛС, которые еще обладают венодилататорной функцией - ИАПФ, празозин);

• иметь длительный И-50 (нивелируются суточные колебания АД и сохраняет эффект утром, когда наиболее часто развивается острая ишемия миокарда или головного мозга);

• уменьшать ГЛЖ, способствовать регрессу гипертрофии сосудов, кардио- и нефропротекторное действие;

• не нарушать липидный и углеводный обмены: т.е. снижать факторы риска ИБС;

• не активировать СНС или РААС;

• не вызывать привыкания;

• удобен в применении;

• относительно дешев.

Следует дать дополнительный комментарий относительно требования к ПГС относительно уменьшения ГЛЖ и гипертрофии сосудов. Интересны два факта. 1. Чем больше ГЛЖ, тем больше риск внезапной смерти. 2. Между АГ и ГЛЖ нет прямой связи, имеются работы, указывающие на то, что в семье с ГБ у некоторых членов ГЛЖ выявляется раньше, чем выявляется повышенное АД. 3. Уменьшение гипертрофии сосудов ведет к увеличению органного кровотока.

На сегодняшний день ближе всего этим требованиям соответствует ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (переводит неактивный ангиотензин IвII, но с 1996 г некоторые ученые указывают на блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Далее представляем некоторые вопросы ФД и ФК отдельных ПГС, которые мало известны. При назначении ингибиторов СНС желательно соблюдать общие правила:

• начинать лечение с малых доз (1/2 дозы приводимой в справочнике) из-за чрезвычайно большой вариабельности чувствительности к этим ЛС;

• эффект ожидать не ранее 4-6 дня (истощение запасов катехоламинов или блокировка достаточного количества адренорецепторов);

• отменять препараты постепенно для профилактики синдрома отмены (прежде всего это касается клонидина, АБ).

Сохраняет популярность среди населения клонидин. В последнее время многие ученые этот препарат включают в препараты Iряда в лечении ГБ. Известно, что клонидин снижает АД через стимуляцию-2 адренорецепторов (АР) подкорки, несущие тормозную функцию, не исключается через активацию стресс лимитирующей системы. В последние годы расширилось наше представление о механизме гипотензивного действия клонидина. Так, имеются сведения, что он снижает АД через повышение активности предсердного натрийуретического фактора (ПНУФ) и блокады синтеза вазопрессина. Неясно, это первичный или опосредованный эффект, а именно через блокаду-2 АР. Выявлено, что клонидин обладает токолитическим и аналгезирующим эффектом. Клонидин может нарушать углеводный обмен. Имеются данные, объясняющие данное нарушение. Клонидин через гипотоламус увеличивает соотношение соматолиберинов - соматостатинов, что ведет к увеличению контринсулярного соматического гормона. Клонидин блокирует выработку инсулина. У лиц с сахарным диабетомIтипа на фоне введения инсулина клонидин может вызвать гипогликемию из-за неполноценной адренергической реакции на инсулиновое снижение глюкозы в крови.

Клонидин часто вызывает чрезмерный седативный эффект, сухость во рту, импотенцию, способен задерживать жидкость, часто дает синдром Ребаунда (после отмены препарата резкое повышение АД), нет поддерживающей дозы. Препараты IIпоколениягуанфацин имеет более продолжительный Т-50 и лучше переносится. Применяется один раз в сутки.

В последние годы получены полу селективные (моксонидин) и селективные (рилменидин, тенаксум «Сервье») стимуляторы имидазольных рецепторов продолговатого мозга. Известно, что моксонидин действует на имидазольные рецепторы по сравнению с -2 АР в соотношении 280:30. Седативный эффект и сухость во рту выражены незначительно. Рилменидин вообще не дает последних осложнений. Предполагается, что это перспективная группа ПГС.

Альфаметилдофа является донором ложного медиатора в ЦНС, т.к. вместо норадреналина (НА) в медиацию включается -НА, несущий тормозное действие на СНС. Безопасен у беременных (имеются семилетние наблюдения за детьми, рожденных матерями, принимавшие этот ЛП). Препарат обладает обширным набором ПЭ:

1. Вследствие избыточного торможения СНС может наблюдаться гипотензивная реакция, чаще у астеников.

2. Вследствие блокады дофаминовых рецепторов способен провоцировать паркинсонизм, гинекомастию и галактерию из-за увеличения пролактина.

3. Вызывает иммунологические сдвиги: образуются антитела к эпителию желчных ходов (желтуха), к эритроцитам (гемолитическая анемия), а также может наблюдаться лимфоаденопатия (личные наблюдения).

4. Может дать хелатообразующее осложнение - связываясь с цинком, нарушает вкус.

Вышеуказанное свидетельствует о мало перспективности альфаметилдофа. Неперспективными являются препараты раувольфин и гуанетидин.

АБ более 20 лет остаются препаратами первого ряда в лечении ГБ. Это подтверждено многоцентровыми контролируемыми исследованиями. Действие АБ на рецепторы развивается быстрее и прекращается раньше, чем их гипотензивный эффект.АБ снижает АД по крайне мере благодаря трем механизмам:

• вследствие снижения ударного объема (УО) из-за кардиодепрессивного действия из-за блокады ₁АР ;

• благодаря блокаде ₁АР юкстагломерулярного аппарата;

• через блокаду ₂АР подкорки.

Имеются сообщения, что гипотензивный эффект селективного препарата метопролола обусловлен его влиянием на ГАМ- эргическую систему гипоталамуса. Эталонным препаратом являетсяпропранолол, состоящего из двух энантиомеров. Создание его отмечено Нобелевской премией.АБ являются структурными аналогами катехоламинов. (КА) и они селективно обратимо блокируют₁ и₂АР , лигандами которых являются соответственно НА и А. В последнее время описывают₃ , являющийся термогенным рецептором. К настоящему времени можно выделить три поколенияАБ:

1. Блокаторы АР.

2. Блокаторы  иАР (лабетолол, карведилол, проксодолол).

3. Блокаторы ₁и, стимуляторы₂АР (деливалол).

Последнее поколение АБ показано при сочетанной кардиальной и бронхообструктивной патологии. Препараты второго поколения обычно используются для купирования гипертонических кризов, нивелируя компенсаторное сужение сосудов, которое возникает за счет преобладания активностиАР при применении чистыхАБ.АБ имеют различную-блокирующую активность. Если принять этот эффект пропранолола, за 1, то пиндолол 15-40, надолол и бетаксолол (локрен) 3, окспренолол, тимолол 2, у алпренолола, атенолола и талинолола активность такая же как и у эталонного-блокатора, у остальных ЛС она ниже единицы от 0,2 (лабеталол) до 0,1 (метопролол, ацебутолол, соталол) и ниже (0,04 нифеналол).

Липофильные АБ - алпренолол, метопролол, окспренолол, пропранолол, талинолол; гидрофильные - атенолол, соталол, надолол; липогидрофильные - ацебуталол, пиндолол, целипролол. Липофильные хорошо всасываются в ЖКТ и метаболизируются в печени. Имеют короткий Т-50. Гидрофильные практически не метаболизируются в печени и выводятся через почки, Т-50 6-24 ч. ЛипидгидрофильныеАБ метаболизируются в печени и выводятся почками.

Наиболее перспективными являются кардиоселективные ЛП, обладающие пролонгированным действием: атенолол, ацебутолол, бетаксолол, метапролол и талинолол. На втором месте стоят неселективные -блокаторы пролонгированного действия (надолол). Третья группа - препараты с ВСА (пиндолол, окспренолол), которые можно использовать при снижении функции миокарда

Ряд АБ кроме бета блокирующего эффекта имеет ряд дополнительных фармакологических свойств, имеющих то или иное клиническое значение. Прежде всего это наличие частичного агонистического эффекта, обусловленного дополнительной химической группой в боковой цепи. Это своеобразный адренергический кардиомодулятор. В состоянии покоя включается агонизм и бета зависимые функции доводятся до физиологического уровня, а при физической нагрузке срабатывает антагонистический эффект. ТакиеАБ предпочтительно назначать больным с наклонностью к брадикардии, при небольшой степени СН, они не нарушают липидный обмен. При стенокардии напряжения следует избегать их назначения. НекоторыеАБ ( пропранолол, ацебутолол) обладают дополнительно мембран стабилизирующим действием, но особых преимуществ в лечении аритмии по сравнению с другимиАБ не выявлено. Известно, что альфа изомер пропранолола, лишенный бета блокирующего действия, обеспечивает снижение подвижности сперматозоидов и применяется в качестве вагинального контрацептива.

Различают селективные и неселективные АБ. Первые имеют большой аффинитет к-1 АР, вторые примерно одинаково действуют на-1 и-2 АР. Селективность является относительным понятием и при увеличении дозы она теряется.

Неселективные АБ в большей степени снижают АД. Селективные назначают там, где имеются исходные нарушения функции-2 АР (обструкция бронхов), сахарный диабет, нарушения периферического кровообращения, дискенизия полых органов, третий триместр беременности) и то в умеренной дозировке. В настоящее время изучается влияниеАБ на гемостаз, пока согласованного ответа нет. Перспективные препараты: атенолол и особенно бетаксолол (локрен). Имеются публикации, что у курильщиковАБ не эффективны для лечения ГБ. Перспективные препараты: атенолол и особенно бетаксолол (локрен). Особенности ФК:

• Т-50 15-29 ч (назначается 1 раз в сутки;

• быстрое всасывание и высокая биодоступность (85-90%);

• незначительный уровень пресистемного метаболизма;

• монотерапия ГБ дает эффект в 80%;

• эффект выше чем у атенолола, метопролола.

АБ снижают ГЛЖ через свободно радикальные процессы, перекисное окисление липидов, уменьшению гиперкатехоламинемию, а ИАПФ - через нейрогормоны, норадренолин, адреналин, РААС.

Все ПЭ АБ можно разделить на две группы:

1. ПЭ, обусловленные избыточной блокадой -1 АР: а)брадикардия (при ГБ наличие ее до лечения не является противопоказанием для назначенияАБ, т.к. брадикардия относительно устойчива к этим ЛС вследствие снижения компенсаторных реакций); б)замедление атриовентрикулярной проводимости (АВ) и наличие даже блокадыIстепени является абсолютным противопоказанием к назначениюАБ, т.к. происходит перевод неполной в полную АВ блокаду с синдромом Морганьи-Эдемс-Стокса; в)снижение сократимости миокарда - нарастание СН; г) возникает синдром отмены из-за увеличения плотностиАР при примененииАБ; д)нарушение липидного обмена БАБ без частичного агонизма.

2. Все остальные ПЭ объясняются блокадой -2 АР: а)наблюдается усиление обструкции бронхов; б)может усилить нарушение моторной функции ЖКТ; в)усиливают нарушение периферического кровообращения. При этой патологии имеет место гиперреактивностьАР и блокада-2 еще более усиливают активность первых; г)способствует преждевременным родам в третьем триместре; д)нарушение углеводного обмена неселективнымиАБ.

При сахарном диабете IтипаАБ могут вызывать гипогликемию вследствие подавления распада гликогена в печени вследствие выключения активации фосфорилазы адреналином в ответ на инсулиновую гипогликемию. При сахарном диабетеIIтипаАБ способны вызвать гипергликемию из-за усиления нарушения продукции инсулина поджелудочной железой; е)центральные ПЭ в виде угнетения ЦНС, появление бреда, галлюцинаций, кошмарных сновидений наблюдаются обычно у пожилых лиц, при приеме больших доз жирорастворимыхАБ (пропранолол, окспренолол, алпренолол).

Необходимо помнить, что при длительном применении пропранолола увеличивается его биодоступность из-за снижения метаболизма в печени вследствие снижения артериального печеночного кровотока или насыщения ферментных метаболических систем гепатоцита. Требует подтверждения и факт увеличения выделения эндотелием сосудов оксида азота при применении неселективных АБ.

Многоцентровые программированные исследования показали, что салуретики подобно АБ удлиняют жизнь и снижают риск осложнений ГБ. Различают диуретики по Т-50 короткого (петлевые), среднего (тиазиды) и длительного действия (гигротон).

Еще совсем недавно американские ученые для лечения ГБ в 70% использовали салуретики. Достоинства салуретиков в лечении ГБ:

• доступность и недорогие;

• удобны в применении;

• редко дают постуральную гипотонию;

• не наблюдается привыкания.

Препараты с коротким Т-50 мало пригодны для длительного лечения ГБ, их используют для купирования гипертонического криза или для коррекции задержки жидкости рядом других ПГС. Положительным свойством фуросемида при ГБ является увеличение почечного кровотока, снижение содержания кальция в резистивных сосудах, тем самым уменьшая их тоническое напряжение, правда, это наблюдается при длительном применении. Для плановой гипотензивной терапии эта группа не является оптимальной из-за короткого Т-50, более выраженной активации ЮГА через химический центр регуляции макула денса (темное пятно) в связи со снижением натрия в этой зоне из-за действия препарата проксимальнее. Во Франции создан гипотензивный препаратиндапамид на базе салуретиков, лишенный мочегонного эффекта или он не выражен, а АД снижает через снижение содержания кальция в сосудах. Уменьшает ГЛЖ, не нарушает липидный обмен, принимается 1 раз в сутки.

Для плановой терапии ГБ предпочтение отдается салуретикам со средним (тиазиды, бринальдикс) и продленным Т-50 (гигротон). Гипотензивная доза гидрохлорида 25-50 мг (или даже 12,5 мг). Рекомендуется одно- или двукратный прием в сутки (утром м днем). Диуретический эффект постепенно уменьшается и через 3-5 дней исчезает, а гипотензивное действие нарастает. Если нет эффекта, дозу салуретиков можно наращивать через неделю.

Недостатки салуретиков в лечении ГБ:

• не предупреждает стрессовое повышение АД;

• не предупреждает и не уменьшает ГЛЖ и тем увеличивает риск внезапной смерти, особенно в сочетании с возможной гипокалиемией, уже имеются исследования показывающие, что гидрохлортиазид уменьшает ГЛЖ;

• вызывает ПЭ.

Последнее можно разделить на:

1. Метаболические нарушения углеводного, липидного (остается предметом дискуссии), пуринового и электролитного обменов.

2. Гемодинамические - чрезмерное снижение АД.

3. Редко аллергические (кожные изменения).

Наиболее популярны и широко изучаются ЛС, действующие на РААС.

Эти ЛС можно разделить на:

1. Ингибиторы юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) - селективные (ремикирен, эналкирен и др.) и неселективные (клонидин, АБ, альфаметилдофа и др.).

2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в сосудах (лозартан, ирбесартан (апровел), вальсартан (диован)). Старый препарат саралазин является дополнительно частичным агонистом этих рецепторов и дает много ПЭ и сейчас не используется.Лозартен (козаар) назначается по 50 мг 1 раз в сутки. Максимально снижается АД через 6 часов и длится 24 часа. Замедляет прогрессирование диабетической нефропатии, увеличивает экскрецию мочевой кислоты. Усиление эффекта можно получить при сочетании лозартана с гидрохлортиазидом и ИАПФ. Индийские ученые считают, что ингибиторы ангиотензиновых рецепторов в сосудах в лечении ГБ будет основным в текущем десятилетии. В 1996 г в «Ланцете» опубликована статья, где указано, что лозартан на 19% увеличивает массу ЛЖ по сравнению с плацебо.

3. Антагонисты альдестерона спиронолактон и его активный метаболит канреонат калия вряд ли имеют перспективу. Во-первых, эффективность их не высока, у женщин провоцирует онкопроцессы в половых органах, вследствие чего в ряде от официально запрещен для лечения ГБ у женщин.

4. Наиболее популярными и изученными является группа ИАПФ. Давно известно, что в патогенезе ГБ играет роль не только СНС, но и РААС. К настоящему времени уже имеются (или проходят апробацию) около 50 ИАПФ. По предварительным данным многоцентровых контролируемых исследований эффективности ИАПФ при ГБ дает обнадеживающие результаты. Исследования заканчиваются в начале следующего столетия. В России такие исследования показали, что каптоприл при ГБ наибольшее влияние оказывал на качество жизни.

Различают активные препараты (каптоприл, лизиноприл) и средства в виде пролекарств. Темикаприл (темикаприлат) выводится с желчью и его можно назначать при ХПН с наклонностью гиперкалиемии, а также трандораприл (гоптен) это ИАПФ 3 поколения. Последний выводится из организма почками и печенью, но при патологии первых функцию экскреции берет второй.

Известно, что ангиотензин IIявляется вазоконстриктором, через стимуляцию синтеза приводит к гипертрофии органов (сердце, сосуды). Действие А-IIсопряжено с обменом брадикинина и нейропептидов. Брадикинин препятствует (уменьшает) ГЛЖ при применении рамиприла (вероятно и при применении других ИАПФ). Вместе с тем, уменьшение ГЛЖ возникает и косвенно через снижение АД. Снижение ГЛЖ - это среднесрочная задача лечения, т.к. она увеличивает риск внезапной смерти, инфаркта миокарда, СН. Считают, что ИАПФ обладают не только кардио-, но и ренопротективным действием, возможно через увеличениеNО. В последние годы много публикаций посвящено различным клинико-фармакологическим эффектам отдельных ИАПФ. Имеются данные, что они увеличивают образование эндотелиемNO, увеличивают кровоток в мозгу, повышают эластичность артерий. В то же время эта группа ЛС не лишена и недостатков. ИАПФ способны задерживать калий (исключение темокаприл), у 15% больных (70% женщины) вызывают кашель за счет накопления в слизистой бронхов кининов (эффективны против кашля НПВС). Каптоприл своейSН группой может связывать цинк и приводит к нарушению вкуса. Считается, что большинство др. ПЭ обусловлены этой группой. В настоящее время идет поиск ИАПФ не дающие кашля. Описаны случаи желтухи, обычно холестатического характера, бронхиальной астмы. Предполагают, что ИАПФ снижают АД не только через снижение А-II, но и за счет блокады эндотелиина (сосудоснижающего фактора). Имеются уже специфические блокаторы эндотелиновых рецепторов.

В соответствии с рекомендацией ВОЗ в 1986 г все антагонисты кальциевых каналов по химическому строению разделены на три группы:

• производные фенилалкиламинов (верапамил);

• производные бензотиазепинов (дилтиазем);

• производные дигидропиридинов (несколько поколений).

Дилтиазем по своим клинико-фармакологической характеристике занимает промежуточное положение между двумя другими АК, но ближе стоит к верапамилу, но вроде бы не влияет на АВ проводимость. Верапамил и дилтиазем редко назначаются для лечения ГБ из-за короткого Т-50. Есть уже верапамил-ретард, дилтиазем-ретард и их применяют при АГ. Наиболее популярными из АК являются производные дигидропиридинов и особенно нифедипины. С 1994 г началась критика этого препарата, т.к. оказалось, что он увеличивает риск преждевременной смерти из-за активации СНС, а это нарушает ритм сердца.

РКМЦ в 1995 г проанализировав данные о нифедипине, рекомендует воздерживаться от его назначения при ГБ или давать не более 40 мг в сутки, если больной его принимает, а также для купирования гипертонического криза. Более оптимистичны предложения о назначении препаратов дигидропиридина IIпоколения (фелодипин, нимодипин, исрадипин и др.) для лечения ГБ.

Общие фармакологические особенности АК:

• высокий уровень связывания с белками крови (90-99%);

• высокий уровень пресистемного метаболизма;

• подвергаются полностью системному метаболизму;

• не прогнозируемая биодоступность.

Известны и положительные стороны клинико-фармакологического эффекта АК:

• по одной из гипотез в патогенезе ГБ имеет место нарушение функции мембранной СА⁺⁺,Na-АТФ-азы и сопряженного с этим накоплением в сосудах ионообменного кальция;

• достаточно хороший клинический эффект при хорошей переносимости;

• обладает противосклеротическим (в эксперименте) и вазопротекторным действием;

• улучшает диастолическую функцию миокарда;

• обладает (верапамил, дилтиазем) кардиопротекторным и антиагрегантным эффектами;

• не активирует ЮГА.

Кроме того, дигидропридина (нифедипин) обладает токолитическим действием, некоторые (нимодипин) улучшает психическую длительность после инсульта.

Имеются данные, что исрадипин блокирует АПФ. В целом группа дигидропиридинов в научном и практическом плане находится на перепутье. Так, если ранее рекомендовалось воздерживаться от применения нифедипина у беременных из-за возможного действия, то с 1995 г стали рекомендовать лечить АГ у беременных, т.к. препараты обладают токолитическим эффектом. В то же время критика нифедипина требует воздержания от его широкого применения. Что касается кетансерина, урапедила, блокаторов периферических альфа АР и центральных серотониновых рецепторов, а также доксазозина - селективного блокатора альфа -АР, а также ЛС, задерживающие калий (кромакалин и др.), старые препараты гидралазин: миноксидил находят в лечении ГБ ограниченное применение.

Способы выбора ПГС: различают два способа - эмпирический и тестовый.

Эмпирический способ определяется вариантом, тяжестью ГБ, сопутствующими заболеваниями (ИБС, СД, СН, ХПН,ХБ,БА) и пограничными психическими расстройствами и с учетом дополнительных факторов (ожирение, ГЛЖ, гиперлипидемией). Учет всех указанных факторов улучшает выбор индивидуального лечения ГБ. Мы модифицировали этот способ путем создания алгоритма, включающий установление диагноза АГ, выделение далее ГБ, преобладание патогенетического варианта, тяжесть течения по ВОЗ, сопутствующие патология и прогнозируемость переносимости того или иного ПГП. Этот способ включает все этапы мыслительной деятельности врача от диагноза ГБ до выбора препарата.

У молодых лиц при гиперкинетическом варианте ГБ (больше повышено САД, увеличено пульсовое давление, тахикардия), АГ в период климакса, при лабильной ГБ с частыми кризами Iтипа, ГБ в сочетании со стенокардией, аритмией, с появлением тревоги, страха - предпочтение отдаетсяАБ, лучше атенолол, при наличии противопоказаний кАБ - верапамил. Женщинам в менопаузе с АГ предпочтительно назначать моэксиприл (Моэкс Шварц Фарма), т.к. он не оказывает отрицательного влияния на липиды крови:

• уменьшает активность остеокластов, предупреждая остеопороз;

• хорошо взаимодействует с гормонально заместительной терапией;

• удобен в применении (1 раз в сутки);

• эффективно снижает АД.

У пожилых людей, с СН популярны салуретики. При вазоконстрикторном варианте, при рефрактерной ГБ, при сочетании с СД, СН начинать целесообразно с ИАПФ. Рефрактерность к лечению ГБ определяется тогда, когда нормализация АД не наступает при применении трех ЛС в максимальных дозах. При лабильном течении ГБ используют тест с решением задач до и после применения ПГС. При стойком повышении АД подбор препарата проводится по реакции на однократную дозу, хотя это не совсем адекватно.

Лечение ГБ включает:

• коррекция факторов риска;

• не фармакологические методы лечения;

• ступенчатое назначение ПГС или предпочтительно назначение индивидуального лечения.

Оценка лечения проводится:

• по субъективному улучшению состояния, улучшению качества жизни;

• снижением АД в сутки от исходного на 25-30%;

• уменьшение ГЛЖ и положительная динамика со стороны глазного дна, почек.

На симпозиуме по цилазаприлу в Стамбуле, знаток ГБ Buchlerвысказал следующие перспективы лечения:

• создание ИАПФ не вызывающих кашель;

• использование ингибиторов ренина;

• -«- -«- -«- ангиотензина;

• применение ингибиторов рецепторов эндотелина;

• сохраняют ценность альфа-адренергические средства;

• создание АК, обладающие лучшей биодоступностью и переносимостью.

Клиническая фармакологи антиангинальных средств (ААС).

Ишемическая болезни сердца (ИБС) - это несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и уровнем его доставки на почве атеросклероза коронарных сосудов. Исходя из сущности ИБС различают два основных пути лечения стенокардии (С):

• увеличение объемного коронарного кровотока;

• уменьшение нагрузки на сердце.

Это ведет к нормализации энергического обеспечения и прежде всего за счет снижения потребления кислорода, т.к. ЛС селективно увеличивающие коронарный кровоток нередко вызывают синдром обкрадывания и некоторые из этих ЛП не выдержали конкуренции с плацебо.

Основные недостатки в лечении стенокардии:

• нет коррекции факторов риска ИБС;

• недостаточное внимание уделяется не медикаментозным методам лечения;

• применение ЛП, не вызывающих конкуренции с плацебо или эти средства вызывают обкрадывание миокарда (карбохромен, нитропентон, папаверин, но-шпа, эуфиллин и др.);

• назначение ААС в неэффективной дозировке (форма митте нитроглицерина);

• назначение ААС стандартными курсами;

• необоснованные комбинации ЛС (до 80% больных стенокардией получают не нужную комбинированную лекарственную терапию).

ЛП, применяемые при С можно разделить на основные и вспомогательные. К первым относят нитраты, -АБ и АК. Ко вторым относят ЛС, улучшающие реологические свойства крови, гиполипидемические и т.н. метаболические средства. Из них антиагреганты и гиполипидемические ЛС все ближе сдвигаются в сторону основных. В острый период инфаркта миокарда предлагается назначать аспирин по 325 мг на ночь, исходя из статистических данных, что именно ночью преобладают острые сосудистые катастрофы. Далее аспирин принимают в половинной с переходом на четвертичную (80 мг) дозу. Из гиполипидемических ЛС предпочтение отдается статинам. Их основной недостаток - высокая стоимость.

Базисные ААС уменьшают потребность миокарда в кислороде, отдельные из них одновременно снижают коронароспазм и увеличивают коронарный кровоток.

Уменьшить потребность миокарда в кислороде можно двумя путями:

• прямым действием через снижение ЧСС и уменьшения сократимости миокарда (-АБ, АК);

• непрямым через снижение пред- и пост нагрузки (нитраты, АК).

Увеличить коронарный кровоток можно:

• путем снятия коронароспазма, расширения коронарных артерий, увеличение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда (нитраты, АК);

• улучшения микроциркуляции за счет улучшения реологических свойств крови (антиагреганты).

В последнее время популярен триметазидин (предуктал «Сервье»), который обладает кардиозащитным действием, оптимизирует энергетический метаболизм ишемизированной клетки. Трапедол (рокорнал) блокатор ФДЭ и увеличивает цАМФ в коронарных сосудах, расширяя их, влияет на транспорт СА⁺⁺ в сосудах и тромбоцитах, что дополнительно расширяет сосуды и уменьшает агрегацию Т из-за снижения синтеза Тх и увеличения синтезаJ. Обладает положительным инотропным действием. Биодоступность 95-100%. Связь с белками крови 70-80%, метаболизируется до неактивных веществ. Назначают также спортсменам. Аденозин оказывает выраженное кардиопротекторное действие, расширяет кор. сосуды (тормозит высвобождение НА), уменьшает агрегацию Т, стимулирует гликолиз и захват глюкозы моноцитами, обладает противоаритмическим эффектом. Идет поиск путей увеличения продолжительности эффекта.

Клинико-фармакологические требования и ААС:

• снижать потребление миокардом кислорода;

• увеличивать коронарный кровоток;

• предупреждать и уменьшать безболевую ишемию миокарда;

• не усиливать (не вызывать) замедление -проводимости и СН;

• не вызывать постуральной ишемии;

• не нарушать липидный, углеводный обмены;

• обладать антиагрегантным эффектом;

• не иметь привыкания.

Такого ААС нет, но ближе стоят нитраты. Таблетки нитроглицерина (НГ) под язык является эталоном ЛП.

В настоящее время используются три группы органических нитратов:

• тринитрат глицерола (НГ);

• изосорбид-динитрат (нитросорбид) (ИД);

• изосорбид-5-мононитрат, метаболит предыдущего (И-5М).

В клинике применяются шесть форм нитратов: таблетки (или гранулы) под язык, таблетки внутрь (пролонгированные), инфузионные формы, буккальные пластинки или таблетки, аэрозольные, трансдермальные (пластыри и диски) формы. Такими формами представлены НГ и ИД.

Основным механизмом действия нитратов является вазодилатация. Это обусловлено активацией гуанилатциклазы (образуется цГМФ и через протеинкиназу ускоряется выход из клетки СА⁺⁺). Действует преимущественно местно, обеспечивая помимо релаксации торможения адгезии и агрегации Т. Происходит это благодаря образованиюNO(оксида азота) из нитратов. Последние взаимодействуют с соответствующими рецепторами (содержащиеSH-гр.) в стенке клетки с образованием нитрозотиолов, легко проникающих в клетку. Т-50 NO 3-5 сек. В 1987 г выявлено, чтоNOявляется ничем иным как эндотелий релаксирующим фактором (ЕDRF-deriverelating). Образуется изL-аргинина под влияниемNO-синтетазы, имеющего структурное сходство с цитохром Р-450 редуктазой. Активность этого фермента повышается при шоках. Есть ингибиторыNO-синтетазы.

В результате релаксации сосудов наблюдаются следующие клинические эффекты:

• расширение периферических вен приводит к уменьшению притока венозной крови к сердцу, что способствует снижению конечного ДД и объема желудочков, т.е. уменьшается преднагрузка. Дополнительно понижается напряжение стенки желудочков, увеличивается давление накопления субэндокардиальных коронарных артерий и в целом улучшается коронарный кровоток:

• расширение резистивных сосудов ведет к снижению ОПС и снижению сердечной нагрузки (постнагрузки), прежде всего при исходном повышенном сопротивлении (АГ, СН);

• расширяются крупные коронарные сосуды, увеличивается коллатер. кровообращение и улучшается кровоснабжение ишемических участков.

Т.о. благодаря уменьшению пред- и постнагрузки снижается потребление кислорода миокардом, т.е. ликвидируется основной патогенетический фактор ИБС. Этот же эффект нитратов используется при СН, при легочной гипертонии, при острых ситуациях.

Различают нитраты для купирования и для профилактики приступов С. Для купирования С используют таблетки, капсулы для сублингвального приема, ингаляционные формы. Аэрозольные нитраты (изоман спрей, изокет, нитроминт, аэросонит). Аэросонит (Polfa) 1-2 вдоха. Длительность 1,5-2 часа. Мононит аэрозоль (И-5-М) нет пресистемного метаболизма. Действует до 12 ч., хорош при безболевой ишемии.

Назначая впервые Н больному, врач обязан провести следующий инструктаж:

• если боль не купируется после прекращения физической нагрузки, следует принять под язык НГ;

• если боль не купируется в первые 5 мин., то допускается прием еще 1 табл. или даже ч/з 5 мин. еще 1 табл.;

• если после этого боль не купировалась - вызов кардиологической бригады;

• принимать НГ, следует вначале боли и при любой ее интенсивности;

• в течение суток принимать НГ столько, сколько приступов боли,т.к. через 20-30 мин. НГ из организма полностью выводится;

• лучше всего принимать НГ сидя (депонируется часть крови в н/к);

• правильно хранить НГ (на свету разлагается, адсорбирует НГ вата);

• предупредить больного в возможном ПЭ НГ.

Имеются существенные отличия в действии различных форм нитратов.

Инфузионные формы:

Н: перлинганит и изокет;

И.Д.: динит.

Показаны при и/м и тяжелой прогрессирующей С. Начинают вводить с 5-25 мкг/мин и далее титруют дозу до снижения САД на 10-20%, но не ниже 90 мм. рт. ст. При и-м вводят приблизительно 10 ч.

Оральные таблетки созданы путем микрокапсулирования: быстрая фракция начинает действовать ч/з 10 мин., а медленная - в течение 4-6 ч. в зависимости от тяжести С., но максимально через 60-90 мин.

Выпускается Н в виде мите и форте, а ИД и И-5-М - в виде простых (нитросорбид, изокет, монизид, мономак) и ретардированных форм (динитросорбилонг, изокет-ретард, изосорбид, изомонат, монокет, оликард). Разовая доза для препаратов Н минимальная должна быть не менее 6,5 мг, а ИД и И-5-М она равна 10-30 мг. Частота приема определяется степенью тяжести С. Буккальные пластинки или таблетки для аппликации на слизистую верхней десны выпускаются в доза 1,2 и 4 мг. Эти формы применяются для купирования и предупреждения С на 3-5 ч. Отечественные ЛП: тринитролонг, динитросорбилонг. Последний выпускается в пластинках по 40 мг и обеспечивает эффект в течение 10 ч. Есть сустабукал, нитробукал, сусардин, сускард и др.

Трансдермальные формы (пластыри, диски, мази) применяются для предупреждения С. Длительность действия 12-24 ч. Начало действия ч/з 30-60 мин.

Однако следует отметить, что эта форма прошла пик своей невероятной популярности в мире. Основные недостатки:

• нестабильная биодоступность, что ведет к отсутствию стабильного эффекта в течение суток;

• раздражение кожи;

• дороговизна;

• способность вызвать толерантность и даже тахифилаксию к нитратам.

Патентованные препараты: нитродерм, нитро-лор, минитрон, нитродур, нитромазь и др. Как и нередко в фармакологии, между одним и тем же нитратами выпущенными различными фарм. заводами нередко отмечается различная биодоступность. Так доза сустонита 6,5 мг не эквивалентна такой же дозе сустака или нитронга, а требуется увеличение его минимум в 1,5-2 раза.

Одним из лучших считается тринитролонг:

• имеются элементы биоуправления;

• в большинстве случаях одной пластинки достаточно на день;

• минимальный риск развития толерантности.

По клинико-фармакологической характеристике к нитратам примыкает молсидомин (siu10) - производное синднонимина (есть еще пирсидомин). Препарат синтезирован в ФРГ в 1970 г. В 1978 г внедрен в практику. М - это неактивное в-во, метаболизируется главным образом в печени вsiu-1, а затем спонтанно превращается вsiu-1А, содержащий свободную окись азота (NO). Последний вызывает релаксацию сосудов и тормозит агрегацию тромбоцитов. В отличие от нитратов М активирует гуанилатциклазу без образования тиоловых групп. Истощение последних рассматривается как причина толерантности к нитратам, т.о. к М не развивается толерантность.

Siu-1А подавляет функции тромбоцитов - усиливает их дезагрегацию, блокирует рецепторы на Тр., где фиксируется фибриноген и снижает готовность адгезии Тр. к сосудистой стенке. Потенцирует ААГ действие аспирина. Меньше чем нитраты влияет на резистивные сосуды, мало действует на АД. Выпускается в дозе 2 мг, 4 мг форте и 4 мг - ретардир. форма.

По клинической эффективности М уступает нитратам. Поэтому его принимают для купирования С у лиц с закрыто угольной формой глаукомы (Н противопоказаны) и для профилактики С при непереносимости нитратов, при развитии к ним толерантности.

При применении нитратов могут наблюдаться следующие ПЭ:

• избыточный вазодилатирующий эффект (снижение АД, головной боли, тахикардия);

• синдром отмены («динамитное сердце»);

• развитие толерантности;

• редкие осложнения: образование метгемоглобина, аллергические реакции, провокация стенокардии.

Последнее объясняется:

• после купирования С и возобновлении физ нагрузки увеличивается выброс крови;

• учащение сокращений сердца и снижение ДД уменьшает перфузию крови в коронарных сосудах.

Об этом не следует забывать и в таких случаях удлиняют отдых. В отдельных случаях больные из-за головных болей отказываются от применения нитратов.

Мероприятия, направленные на снижение числа последних:

• головная боль прогностически не опасна;

• через 2-3 недели регулярного применения нитратов число случаев с головными болями заметно уменьшается, т.е. рецепторы сосудов мозга быстрее чем эти рецепторы других регионов адаптируются к нитратам;

• проводится коррекция боли: венозная -кофеин, валидол, капли Вотчала; артериальная - ЛС, содержащие кофеин; НПВП применяются при любом генезе головных болей.

Синдром отмены наблюдается редко - при длительном применении Н, особенно ретардированных форм. В н/в приобретает значение развитие толерантности к Н, выявлены факторы риска этого:

• длительное (более 4-6 нед.) постоянное применение Н (сейчас меньшие сроки);

• при применении трансдермальных форм и есть данные, что при использовании И-5-М.

Проблема заключается в том, что неясен механизм развития этой толерантности. Толерантность к нитратам различают истинную и псевдотолерантность. Последняя не связана с непосредственным влиянием на сосудистую систему. Истинная толерантность обусловлена неспособностью гладкомышечных клеток сосудов конвертировать нитроглицерин в NO. Предлагается 4 механизма:

1. Десенситизация гуанилатциклазы.

2. Повышение активности ФДЭ;

3. Истощение внутриклеточного SН ;

4. Нарушение биотрансформации нитроглицерина.

Вазодилатирующий эффект нитратов может снижаться за счет действия супероксиданинов, разрушающие NO. Увеличение продукции эндотелина повышает чувствительность сосудистой стенки к КА и ангиотензину-2. Предлагается назначение ангиоксидантов, блокаторов рецепторов эндотелина, ИАПФ и блокаторов А_IIР. Наиболее популярной становится теория возникновения дефицита нитратных рецепторов (SН гр.). Для этого предлагается введение ЛС содержащихSН гр.: метионин каптоприл ацетилцистеин. В то же время убедительных доказательств последних нет, кроме того есть данные что явления толерантности снижаются под влиянием ИАПФ не содержащихSН гр.invitroснижение толерантности ингибитором ФДЭ цГМФ - осуществляется запринастом. Для профилактики толерантности нитратов предлагается:

• избегать длительного (более 4-6 нед.) применения их (даже 2х недель);

• по возможности делать перерыв в приеме на 3-4 дня;

• частоту приема регулировать так чтобы в течение 12 час. в организме отсутствовали нитраты;

• избегать приема трансдермальных форм.

По клинической значимости АБ в лечении С занимают второе место. После их приема ангинозная боль появляется реже, уменьшается потребность в НГ, повышается выносливость к физической нагрузке, обладает противоишемическим действием, на 25-30% снижает риск повторного ИМ, аритмий. Все вышеуказанное является результатом снижения ЧСС, снижения АД при АГ, снижением сократительной функции миокарда и прежде всего при физической и психической нагрузке предохраняет сердце от избыточного адренергического влияния, снижает риск повреждения атероматозных бляшек (их повреждение провоцирует агрегацию Тр.). Наряду с классическим механизмом антиангинального действияАБ, а именно, снижение потребления О₂за счет урежения ЧСС, снижения АД и сократимости миокарда, предполагается, чтоАБ увеличивает доставку О₂к миокарду путем увеличения коллатерального кровотока и перераспределения крови в пользу ишемизированного субэндокарда за счет:

• удлинения периода диастолической перфузии из-за снижения ЧСС;

• снижения ДД в ЛЖ, что увеличивают градиент давления, обеспечивающего коронарную перфузию во время диастолы;

• возможного ослабления парадоксальной вазоконстрикции коронарных артерий в зоне ишемии, которая опосредована -АР. Есть сведения, что неселективныеАБ способствуют высвобождению ЭРФ (NO).

Кроме того, АБ повышают порог для возникновения фибрилляции желудочков, уменьшают накопление кальция в ишемизированных кардиомиоцитах (АБ действует на рецептор - зависимые каналы поступления Са). Ослабляют прямое токсическое, аритмогенное и нежелательное метаболические эффекты катехоламинов, высвобождение которых происходит в первые часы и дни ИМ, а также при физической и психической нагрузке.

Выявлен умеренный антиагрегатный эффект АБ, имеющих мембранстабилизирующий эффект. Имеются данные, чтоАБ уменьшают риск утренних приступов С. При ИМ доза пропранолола должна быть увеличена из-за связывания его с белками увелич. крови, прежде всего с-1-кислым гликопротеидом. Около 80% больных С нуждаются в суточной дозе пропранолола 160 мг, а 20% - выше 240-320 мг. Увеличение дозы требуется и при сочетании с АГ. В 30% больных ИБС имеются противопоказания кАБ, тогда альтернативными ААС будут АК. Еще в 1967 г Флекенштейн предложил эти препараты для лечения С. По АА - эффективности современные АК занимают третье место. Их эффект при С объясняется:

• снижением пост- и в меньшей степени преднагрузки;

• снятие коронароспазма и частично расширения коронарных сосудов;

• уменьшение ЧСС и сократимости миокарда (верапамил, дилтиазем), последнее проявляется при дозе верапамила свыше 340 мг в сутки;

• верапамил в дозе 120 мг х3 уменьшал смертность и частоту ИМ на 21-27%;

• препятствуют прогрессированию атеросклероза;

• способствуют диастолическому расслаблению миокарда;

• увеличивают перфузию субэндокардиального слоя вследствие улучшения микроциркуляции путем прямого влияния на сосуды (дигидроперидины) и снижения агрегации Тр (верапамил, дилтиазем);

• в целом, АК являются кардиопротекторами при дозе верапамила 160-480 мг/с.

Выбор ААП: различают эмпирический (простой или алгоритмический) и тестовый способы.

Простой выбор:

1. С с тахикардией - АБ, а при п/показ. - верапамил.

2. При брадикардии - нитраты.

3. При АГ - преимущественно повышено САД - АБ.

-«- ДД - ИАПФ.

4. С + диафрагмальная грыжа или + рефлюкс-эзофагит - АБ.

5. С + ахалазия кардии - амлодипин.

6. С + дислиперлипидемия - АК.

7. С. напряжения - АБ без ВСА.

8. С. у лиц, ведущих активную трудовую деятельность, молодого и среднего возраста - АК, т.к. АБ снижают кровоток в скелетной мускулатуре, а АК - нет, т.к. используется Са из вне клетки только на 10-15%.

9. С. у лиц с малоактивным образом жизни - нитраты.

10. С + СН - нитраты.

11. После ИМ без зубца Q- верапамил, дилтиазем.

12. Бессимптомная ишемия: изосорбид динитрат., АК.

Алгоритмический способ учитывает вариант С., ее тяжесть, др. проявления ИБС (аритмии, нарушение а-vпроводимости, СН/ экстракардиальные проявления атеросклероза (н-конечностей), сопутствующую патологию, переносимость.

Тестовый выбор включает холтеровское мониторирование, ПВЭМ или предсердная электростимуляция, дозированная ходьба.

Клиническая оценка эффективности:

• снижение частоты С. на 50% и более;

• урежение эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании;

• увеличение переносимости нагрузки на 50% и более и удлинение на2 мин и более.

Клиническая фармакология противоаритмических средств (ПАС).

Нарушение ритма и/или проводимости относят к весьма частым проявлениям кардиальной патологии, но в тоже время может наблюдаться и при экстракардиальных заболеваниях и особенно часто при дисфункции ВНС. Истинная частота А неизвестна. Регистрируемые А требуют различного лечебного подхода:

• одни из них не требуют лечения;

• при других - вполне достаточно лишь коррекция фактора (факторов) риска и/или провоцирующего момента;

• третьи - нуждаются в плановой фармакотерапии;

• четвертые - в экстренном лечении.

Прогноз А зависит прежде всего от следующих факторов:

• от вида и топики А;

• фонового заболевания;

• степени органического поражения сердца и его функционального состояния.

В целом, в зависимости от прогноза А делятся на:

• не опасные;

• потенциально опасные;

• фатальные.

Первая группа А не требует обязательного лечения. Среди вторых: ПАС назначают или в плановом порядке (например, лечение постоянной формы МА) или лечение проводится в экстренном порядке (например, пароксизмальные формы тахикардии, некоторые формы Э, полная а-vблокада с синдромом МЭС).

К прогностически опасным относят политопные Э, частые (более 5 в мин или 10% у больных с АГ или ИБС, аллоритмии, ранние (Rна Т) Э при ИМ, при приеме СГ и даже одиночные ПЭ с ликвидированной МА.

До сих пор пользуется авторитетом прогностическая классификация ЖЭ, предложенная Zownom.

Согласно этой классификации различают 5 классов ЖЭ:

1. Монофокусные Э до 30 в час.

2. -«- более 30 в час.

3. Полиморфные.

4. Групповые: а)спаренные по 2 Э

б)залповые по 3 и более.

5. Ранние.

Считается, что чем выше класс, тем хуже прогноз. Лечение А в практике врача- терапевта или кардиолога является наиболее сложной проблемой. Имеющиеся врачебные ошибки в области применения ПАП:

• нет поиска и коррекции факторов риска;

• назначение их там, где они не показаны;

• неадекватный выбор ЛП;

• не оправдано длительное применение;

• отсутствие должного контроля за эффективностью;

• не лечится фоновое заболевание.

Наиболее популярной является классификация ПАП, предложенная Воган-Вильямсом и дополненная Гаррисоном. В основу ее положен механизм действия ЛП. Iа - удлиняет потенциал действия (ПД);Iв - укорачивает ПД иIс существенно не влияет. Позвольте высказать несколько замечаний по поводу данной классификации. Нет единства относительно размещения некоторых ЛП: этмозина, аллапинина, пропафенона. НедавноMarganrothпредложил выделить подклассIд и в него включил этмозин. Остальные перечисленные ЛП условно отнесены кIс классу и аргументом этого является то, что в классификационной таблице им нет больше места. В целом, ряд ЛП, а именно аллапинин, пропафенон, тирацизин обладают сложным противоаритмическим действием и, по нашему мнению целесообразно их выделить вVкласс: аллапинин блокирует быстрее натриевые каналы (Iкл.) и обладает антиадренергическим эффектом (IIIкл.), пропафенон действует по механизмуI,IIиIVклассов, тирацизин (боннекор) -IиIVкл.

В последние годы выявлен ПА эффект АТФ сернокислой магнезии. Эти препараты переживают «ренессанс».

Имеются предложения выделить группу ПАП с выраженными противофибрилляторными свойства: тозилат бретилия, нибентан, амиодарон, соталол. Нибентан - IIкл при в/в введении 0,375 мг/кг при СПТ, при ППТ и трепетанин ....... у 72,4% малоэффективен при предсердной экстрасистолии. Соталол дает эффект при СПТ в 35-92% и это зависит от дозы. ПриWPWоказывает мощное влияние на антеградную рефрактерность аномальных проводящих путей. Соталол состоит из двух энантомеров:-блокатора и противоаритмической фракции. Имеются ЛП, обладающие селективным брадикардитическим эффектом: анилидин, фалипамин. Различают ПАП с узким (верапамил, лидокаин) и широким спектром действия (большинство ЛП). Дополнительно следует указать но то, чтоIа иIс классы замедляют проведение импульса по предсердиям, дистальной части а-vсоед., стволу и ножкам пучка Гиса (удлиняет РQ,QТ,QRS). При исходных изменениях эти препараты противопоказаны. КлассIв не оказывает влияния на проводимость.

АБ не замедляют проводимость в п. Гиса и в ножках. Амиодарон подавляет автом. СУ, а-vс, но мало на проводимость. АК подавляют автоматизм СУ и АV. На внутрижелудочковую проводимость не влияют. Любой ЛПIкл. может купировать фибрилляцию предсердий, но не существует критериев по которым это можно прогнозировать, а также ПЭ данных ЛС у конкретных больных.

Клинико-фармакологические требования к ПАП:

• купировать и предупреждать эпизоды острого нарушения ритма;

• обладать широким спектром противоаритмического действия;

• обладать ритм-зависимым удлинением рефрактерного периода (обладает этим только амиодарон);

• выпускаться в удобной для применения форме;

• не нарушать других функций миокарда;

• не вызывать существенных ПЭ;

• улучшать прогноз кардиологических больных с нарушением ритма.

На сегодняшний день ближе всего этому соответствует пропафенон (ритм-норма). Правда, неясно его влияние на смертность больных с ИБС. Пропафенон по своему химическому строению близок к пропранололу и 40% его эффекта объясняется адреноблокирующим действием. Эффективная доза 450 мг/с. Эффект длительного лечения выше чем однократного приема, что вероятно объясняется образованием активных метаболитов. Препарат особенно эффективен при ЖЭ. Аллапинин - это гидробромид аконитина. Показан при Э на фоне ИМ или при нестабильной стенокардии. Тирацизин - (боннекор ) производный фенатиазина и по своей ПА активности превосходит эталонные препараты (хинидин, лидокаин, новокаинамид). Это российско-немецкий препарат. Пока проходит расширенные клинические испытания. Его преимущества:

• широкий спектр АА действия (Э на фоне приема СГ устойчивы);

• высокая эффективность при в/в введении и приеме внутрь;

• хорошая переносимость;

• обладает противофибрил. действием (но в большой дозировке);

• реже аритмогенный эффект.

ФКК вариабельна. Метаболизм начинается уже в стенке кишечника и далее в печени. Выявлены 4 метаболита: из них второй обладает антиоксидантным действием, а четвертый - обладает ПА активностью.

Показания к назначению ПАС:

• плохая переносимость А;

• прогностически опасные А;

• купирование острых нарушений А.

Способы выбора ПАП:

Эмпирический простой учитывает;

1. Электрофизиологическую характеристику А и механизма.

2. Разрешающий фактор.

3. Способствующие факторы.

При пароксизмальных тахикардиях учитывается топика и патогенез этой А. Для купирования СПТ с QPS<011 сек. ффективны ваготонические пробы а затем верапамил приблизительно 10 мг (2 амп.) без разведения или в разведении в 10 мл физиологического раствора - первые 50% быстро а вторую половину медленно. Последняя тактика уменьшает риск коллапсов без снижения эффекта. Через 10-15 мин дозу можно повторить. Можно верапамил под язык 1-2 табл. (измельчить) при МА. АТФ без разведения по 1-2 мл (10-20 мг) за 5 сек в/в. Введение АТФ имеет также и диагностическое значение: 100% купируются реципроктные ПТ при ППТ - увеличивается частота СС желуд. - без эффекта. Может наблюдаться чрезмерный ваголитический эффект. Аденозин является эндогенным нуклеозидом который образуется при дефосфорилировании АМФ. Действует на аденозиновые рецепторы. Различают два типа их: А-1 расположены в кардиомиоцитах (при их возбуждении наблюдается отрицательное хроно- дромо- и инотропные действия; А-2 - в эндотелиальных и мышечных клетках сосудов - стимуляция приводит к расширению сосудов. Т-50 А 15 с. Повторно можно вводить через 60 с. В дозе 6 мг в/в А купирует СПТ в 60% а в дозе 12 мг - 90%. В 30% случаев наблюдаются ПЭ: покраснение лица одышка тошнота рвота иногда приступ стенокардии. Реципроктные СПТ у беременных - 6 мг в 1 сек. через 20 сек. можно повторить. При антидромных вариантах ПТ приWPW(5%) противопоказаны верапамилАБ дигоксин. Показаны амиодарон новокаинамид пропафенон. При ЖПТ - лидокаин в/в струйно 80-120 мг затем капельно в течение суток. При ЖТ типа «пируэта» и для профилактики ФЖ при ИМ - 25% 10 мл магнезии (2-4 гр магния). При суправентрикулярной Э - верапамилАБ; желудочных - лидокаин; ИМ - для профилактики ЖЭ в н/в не всегда применяется лидокаин т.к. уменьшает риск ФЖ на 37% но увеличивает частоту ассистолии на 50%. Рекомендуется американскими авторами при высоком риске ФЖ :

• возраст менее 65 лет;

• при отсутствии возможности проведения дефибрилляции.

Не показан:

• лицам старше 70 лет (увеличивается риск токсических явлений);

• лицам после 6 ч от начала ИМ.

В то же время находит применение «ренессансный» препарат в практике ФЖ. Увеличивает потерю Mgс мочой дигоксин, гентамицин, диуретики, этанол. При дефицитеMgразвивается гипокалимия, гипокальциемия.Mgиграет роль в метаболизме этих ионов. На клеточном уровне влияет на проницаемость мембран, а взаимодействие с Са-каналами понижает поступление Са⁺⁺ в клетку. Внутри клетки замедляет прохождение Са ⁺⁺ через мембраны сарколеммы Конкурирует с Са⁺⁺ за место связывания на актине и модулирует цАМФ систему. Через К,Nа-АТФ-азуMgвлияет на поступление в клеткуNaи К, поддерживает трансмембранный градиент этих веществ. ДефицитMgнаблюдается в 65% больных в интенсивной терапии, у 11% общей популяции.Mgрасширяет бронхи, особенно если агонисты₂неэффективны.

Сульфат (хлорид) магния на 50% уменьшает ФЖ и на 25% смертность в 2-3 раза). Вводится 22 гр сульфата магния (91,6 м/моль), растворяют в 500 мл 5% р-ре глюкозы и вводят капельно в течение 48 часов: 6 гр. за первые 3 часа, 10 гр за остальные 10 час и 6 гр в течение вторых суток. Магнию предписывают кардиопротекторную роль. Если есть ПЭ и СН показаны СГ. При постоянной форме МА - хинидин; при ЧСС больше 150 в мин в/в новокаинамид 10% 10-15 мл, этацизин - 50 мг или амидарон - 150 мг. При синусовой тахикардии - пропранолол, верапамил. При реперфузионных А - сернокислая магнезия. При брадикардии - аллапинин, дизопирамид. По Дощицину при ЖЭ препаратами 1 ряда (70% положительный эффект) будут аллапинин, амидарон, пропафенон; 2 ряда (50-70% эффекта) - препараты 1а класса; 3 ряда (эффективность меньше 50%) - АБ, дифенин, верапамил. При наклонности к ФЖ показаны препараты магния (сульфат или хлорид). ЖЭ на фоне ЖКТ патологии устраняется нередко основной терапией. При НЦД - транквилизаторы, холинолитики.

Алгоритмический способ выбора ПАП учитывает:

• вид и тропику А;

• ее прогностическое значение;

• фоновое заболевание;

• состояние а-vпроводимости и сократимости миокарда;

• иногда ЧСС;

• сопутствующую патологию;

• переносимость.

Тест проводится с 1/2 суточной лечебной дозы: 0,7-0,75; этмозин: 0,4-0,5; этацизин: 0,1; аллапинин: 0,7-0,1; пропрафенон: 0,45-0,7; пропранолол: 80-120. ЭКГ проводится до и после (через 1 час) приема ЛП. Тест считается положительным, если все ранние политопные Э исчезают, а частые уменьшаются на 50% и более). О дефиците калия свидетельствует изменение конечной части ЭКГ. Предпочтение отдается диете, а среди ЛС - хлористому калию. При постоянной форме МА предлагается:

• перевод тахи- в брадиформу (препараты дигиталиса, АБ, АК);

• после этого решается вопрос о восстановлении ритма: а)медикаментозным способом - (хинидин); б)ЭИТ.

После восстановления ритма через 2-3 дня обычно отменяют ПАС, т.к. могут возникать более опасные аритмии из-за проаритмогенного ПЭ этих ЛС.

По Шварцу, Кифу и Гаррисону (1981) все ПЭ ПАС делят на три группы:

1. Кардиальные эффекты в результате усугубления ожидаемого электрофизиологического эффекта (угн. проводимости, автоматизма, сократимости). Это более свойственно ЛС 1 кл. А чаще в первые 3 дня.

2. Экстракардиальные зависят от химической структуры и класса ЛП.Местоанест. ЛП 1 кл вызывают ПЭ со стороны ЦНС; антихолиноэргические действие - сухость во рту, задержку мочи и др. ЛП 2 кл. усугубляют бронхоспазм; ЛП 4 кл - вазодилатацию.

3. Разнообразные ПЭ: НЛ - красная волчанка; хинидин - гемор- пурпура и др. Эти ПЭ редко.

КФ ЛС, применяемых при сердечной недостаточности (СН)

Более половины больных кардио-пульмонологического профиля умирают от СН. В структуре смертности СН занимает второе место (34-60%) после рака с метастазами.

Имеется два основных пути лечения СН вызванной сниженной сократительной функцией миокарда:

1. Усиление сократительной функции миокарда.

2. Уменьшение нагрузки на сердце.

Вспомогательные пути - воздействие на метаболизм миокарда. Из вышеуказанного становится ясным, что стандартный подход к лечению различных вариантов СН не может удовлетворить врача.

Наиболее частые ошибки в лечении СН:

• назначение СГ без показаний, обычно неправильно оценивая такие симптомы как тахикардия, пальпируемость печени и т.д.;

• Назначение неэффективных ЛС (аденозид);

• назначение ЛС в неэффективной дозе (коргликон);

• отсутствие постгоспитальных рекомендаций;

• нет инструктажа больных по контролю за применением диуретиков и СГ.

В настоящее время пересматривается подход к традиционной терапии СН. 1. Выявлено, что соблюдение строгого постельного режима при СН углубляет нарушение компенсаторных механизмов. 2. СГ оказались далеко не универсальные ЛС, пригодные для лечения всех форм СН.

Появились утверждения, что СГ показаны только при тахиформе МА. При длительном применении СГ увеличивается смертность. Однако, данные 1993 г свидетельствуют, что большинство ученых занимает более умеренную позицию и, несмотря на отдельные недостатки СГ, они остаются основой лечения СН. Повышая инотропную функцию сердца, они улучшают состояние больных и качество жизни. Определены состояния, при которых не целесообразно применение СГ:

1. нарушение диастолического наполнения ЛЖ:

• митральный стеноз без МА;

• амилоидоз сердца и др. рестриктивные поражения миокарда;

• ГЛЖ без выраженной дилатации (в частности при АГ).

2. СН с высоким выбросом:

• тиреотоксикоз;

• анемия.

3. легочное сердце.

Бесспорные показания к назначению СГ:

• тахиформа мерцательной аритмии;

• СН, обусловленная склеротическим процессом в миокарде (если был инфаркт миокарда, то требуется большая осторожность);

• при некоторых пороках сердца (недостаточность митрального клапана или его преобладание, при аортальных пороках).

Идет поиск новых кардиотонических средств альтернативных СГ:

1. Адренергические стимуляторы -АР.

2. Ингибиторы ФДЭ-III.

Обе группы увеличивают внутриклеточное содержание цАМФ как за счет повышения его синтеза (при стимуляции ₁-АР) или ингибирование его распад (блокада ФДЭ-III) В итоге это ведет к увеличению Са⁺²в кардиомиоцитах и увеличивает сократимость миокарада и скорость диастолического расслабления. В то же время адренергические ЛП в той или иной степени стимулируюти₂АР в сосудах, но стимуляция- преобладает, что повышает ОПС и увеличивает постнагрузку, а также повышает АД. Применяют неселективные (допамин норадреналин) при острой или обострении ХСН на фоне низкого АД и то кратковременно. Для более длительного, пригодны селективные₁-стимуляторы: добутамин, ксамотерол. Однако, быстро снижается чувствительность₁- АР к этим препаратам, что ухудшает результаты лечения - увеличивается потребность в О_2­на 25-30%. Обладает аритмогенным эффектом. Ингибиторы ФДЭ увеличивают инотропную функцию сердца и оказывают вазодилатирующее действие. Они имеют и другие преимущества:

• не повышают потребление 0₂;

• меньше аритмогенное действие.

В то же время обе группы ЛП увеличивают смертность больных с СН (видимо из-за А, ВС - при применении милринона). Поэтому эти ЛП пригодны для краткосрочного лечения СН.

ПРИМЕЧАНИЕ: ЛС второй и третьей группы обычно применяются при острой ситуации, для кратковременного пользования, т.к. способны увеличивать ЧСС и усугублять нарушения ритма.

Средства повышающие уровень цАМФ без стимуляции -АР:

• ЛС, увеличивающие синтез аденилатциклазы: глюкагон (он стимулирует секрецию ПNи УФ, ФРГ, 1993), форсколин:

• ЛС, неспецифически угнетающие ФДЭ и снижают захват Са в саркоплазматической ретикулум: метилксантины;

• агонисты Н₂-Р.

Не гликозидные и не симпатомиметические инотропные средства:

• селективные блокаторы ФДЭ-III: амринон (протизводный бипиридина), милринон, эноксимон, пироксимон;

• ЛС, повышающие чувствительность миозина Са⁺⁺: сульмазол, изомазол, пимобендан и др.

Диуретики (прежде всего тиазидные и петлевые) - препараты I ряда в лечении СН любого варианта и тяжести, являются непременным компонентом любой схемы терапии. При рефрактерности к Д используют ИАПФ и спиронолактон, т.к. одной из причин является гиперальдостеронизм (увеличивается смертность больных с СН), а последний является реакцией на активную Д терапию (повышает активность РААС), в то же время ИАПФ не влияют (или мало) на содержание альдестерона. Доза спиронолактона 75-100 мг/сут и даже 250-300 мг/сут снимает рефлекторность. Частота последней пропорциональна тяжести СН.

Принципы ДТ СН:

1. Этапное лечение - этап ликвидации отеков и поддерживающей терапии.

2. Доза диуретика должна быть такой, чтобы выделилось в сутки 2-3 л мочи.

3. Проводят терапию в такой же дозировке до ликвидации отеков.

4. Поддерживающая доза диуретика должна быть индивидуальна.

5. При постоянном приеме через 1 мес. менять препарат на другой с иной точкой приложения.

Следует выделить этапность ликвидации отеков. При отсутствии эффекта вначале следует добиться его путем:

• наращиванием дозы;

• затем и количества препаратов, действующих на различные участки нефрона.

При СН нарушается периферическое звено в связи с чем в лечении используют вазодилататоры. По месту приложения различают 2 группы ЛС: вено- и артериодилататоры, а также действующие на оба колена.

Наиболее часто использовались нитраты, но в связи с развитием толерантности через 7-10 дней побудило поиск других ПВ. Молсидомин действует подобно нитратам, но его венодилатирующее действие наблюдается длительно, благодаря тому, что активный метаболит син-Iявляется аналогом эндотелиального фактора расслабления. Однако, при наблюдении более 6 мес преимущества молсидомина перед изосорбит динитратом не выявлено.

Артериолярные вазодилататоры (гидралазин) увеличивают мышечный кровоток, улучшают 0₂режим тканей и уменьшают агрегацию тромбоцитов, но главное - это расслабление тонуса резистивных сосудов, что снижает постнагрузку. Основным недостатком артериодилататоров является вторичная активация СА и РАА систем (увеличение ЧСС, задержка жидкости, электрическая нестабильность миокарда). Наиболее эффективны ПВ, действующие на оба сосудистых колена: нитропруссид натрия, празозин. ПЭ такие же как и у вышеуказанной группы. В связи с этим наиболее эффективными и безопасными на сегодняшний день являются ИАПФ.

При СН повышается периферическое сопротивление из-за активации адренергической системы. Это компенсаторная реакция поддерживает АД и перераспределяет кровоток к жизненноважным органам в условиях снижения сердечного выброса ПВ, снижая пред- и постнагрузку у больных с СН повышают фракции выброса, УО и МОК. Кардиотонические ЛС тоже делают, но за счет повышения расхода 0₂.

Классификация ПВ (см. табл.).

Празозин дает лишь кратковременный эффект. Венодилататоры предпочтительнее артериодилататоров, т.к. в большей степени увеличивают переносимость фищзической нагрузки (хотя без значительного увеличения сердечного выброса) и в настоящее время это основные ПВ в комплексе с диуретиками и СГ. ИАПФ в н/в относят к числу наиболее эффективных ЛС в лечении СН; при умеренной и выраженной степени СН они не только уменьшают клиническую симптоматику, но и увеличивают выживаемость больных. Для профилактики СН у лиц, перенесших ИМ, т.к. СГ увеличивает смертность, ИАПФ применяются в качестве 2 или 3 ряда и это доказано.

Заключение: требование к ЛС при СН:

• улучшать качество жизни;

• увеличивать длительность жизни;

• увеличивает толерантность к физической нагрузке.

Этим требованиям соответствует ИАПФ. ИАПФ уменьшает напряжение стенок миокарда, благоприятно влияет на нейрогуморальную регуляцию кровообращения. Эффект дозозависимый.

Есть указания, что они могут использоваться в качестве ЛП Iряда, но это пока проходит апробацию. Лучше назначать, у больных с низкой функцией выброса с целью профилактики развития и прогрессирования СН. Дозы минимальные.

Длительная терапия ИАПФ оказывает положительное влияние на функцию барорецепторных рефлексов у больных ХСН. При низком АД предпочтительней назначать пирондоприл.

Показания к венозным вазодилататорам:

1. СН с признаками перегрузки м/круга (митральные пороки, постинфарктный кардиосклероз, легочное сердце).

2. Гемодинамические показатели:

• ЦВД > 5 мм рт ст

• пульсовое давление 30 мм рт ст

• АД 100/60 мм рт ст

• ДДЛА 15 мм рт ст

• сердечный индекс более 3 л/мин

• нитроглицерин сут доза 120-240 мг в 4-6 приемов

• молсидомин сут доза 180-240 3-4 раза

• нитроглицерин 1% 2 мл в 100 мл физ. р-ра.

Критерии: 1. Хорошая переносимость. 2. Понижение АД не более чем на 20% от исходного и при АД не ниже 60-70 мм рт ст. Снижение цАД ни 50%, но не ниже 5 мм рт ст.

Показания к артериальным вазодилататорам:

1. СН с низким УО, при незначительной перегрузке м/круга (ГБ, недостаточность митрального или аортального клапанов).

2. Гемодинамические показатели:

• ЦВД 10 мм рт ст

• АД 110/80

• ДДЛА 25

• сердечный индекс менее 3 л/мин

Критерии адекватности - это снижение АД до 90/70 мм рт ст ( при более низком ДД - снижается перфузия миокарад)

Гидролазин в суточной дозе 150-250 мг, в 3-5 приема. Увеличивает сократимость миокарда из-за рефлекторной стимуляции СНС.

В настоящее время выделяются следующие основные группы ЛС для лечения СН: 1. ИАПФ. 2. Диуреткики. 3.СГ. 4. Периферические вазодилататоры. 5. АБ. 6. Антагонисты кальция.

При кардиосклерозах, пороках сердца с МА показаны (в порядке важности): дигоксин, диуретики, ПВ. При Митральном стенозе без МА, при легочном сердце: ПВ, диуретики, СГ.

ПРИМЕЧАНИЕ: при наличии вместо ПВ назначать ИАПФ.

При нарушении диастолического расслабления сердца:

• при рестриктивной кардтиомиопатии: верапамил, диуретики, ПВ;

• при гипертрофической кардиомиопатии: -АР, верапамил;

• при застойной кардиомиопатии: диуретики, ИАПФ, если имеется МА, то на первое место выдвигаются СГ. На ....... этапе можно использовать АБ.

СГ-ПЭ: у 20-25% риск увеличивается, ПЭ. 2-10% умирают больных, получающие СГ. Факторы риска ПЭ СГ:

• нарушение функции почек, печени;

• нарушение электролитного баланса;

• нарушение КЩР;

• нарушение эндокринной функции;

• с небольшой массой тела;

• у лиц пожилого возраста;

• при полипрагмазии.

ПЭ: кардиальные (51-90% - аритмии, снижение SТ , с/аритмия, удлинение Р-Q, узловые и предсерд. экстра., АВ-блокада возобновление СН и появление коронарной недостаточности.

Экстракардиальные:

• диспепсические 75-90% - потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе;

• нервная систолия : (30-90%) - утомление, головная боль, мышечная слабость, расстройство зрения, страх, бред, галлюцинации, судороги;

• редкие: аллергия, гинекомастия, бронхоспазм, тромбоцитопения.

Механизм: с угнетением К, Nа - насоса мембран клеток более чем на 60%: за счет прямого связывания с низкоаффинной конформационной формой рецептора или аллостерического взаимодействия с фосфолипидами клеточной мембраны, окружающими рецептор.

Гипокалийгистия, увеличение ионов «Н» - внутриклеточный ацидоз, внеклеточный алколоз. Это увеличение СН.

Накопление Са - нарушение расслабления миокарда - гиподиастолия - конечное диастолическое давление - субэндокар. ишемия. Токсич. дозы СГ блокируют ферменты в миокарде (КФ и др.) - снижение коронарного кровотока из/за нарастания СН и за счет прямого влияния на рецепторы сосудов. Коронарорасширяющие ЛС увеличивают токсичность СГ.

Табл. № 1

СЕЛЕКТИВНЫЕ

ксамотерол, добутамин Амринон. милринон, эноксимон

Р - адреномиметики Ингибиторы ФДЭ

+ -

АТФ ц АМФ АМФ

аденилатциклаза фосфодиэстераза

активация фосфоламбана открытие кальциевых каналов

Увеличение транспорта Увеличение притока

Са саркоплазматическим Са в клетку

ретикумом

 неселективные ₁-А миметики: допамин, адреналин, норадреналин.

Клиническая фармакология антибиотиков.

Среди достижений в области лечебной медицины ХХ века приоритет принадлежит антибиотикам (А). Первоначально считалось, что получена «волшебная пуля» П. Эрлиха, которая убивает исключительно патогенные микробы, но вскоре энтузиазм поубавился. Уже спустя 7 лет французские ученые обобщили опыт применения пенициллина и выпустили монографию под темпераментным названием «Злодеяния антибиотиков» т.е. миф о «волшебной пуле» растаял.

И так, спустя 50 лет от начала применения А мы имеем:

• несомненный положительный эффект;

• бесспорные отрицательные последствия, а именно: рост множественноустойчивых штаммов микроорганизмов, тем более это можно установить только ретроспективно и устойчивость развивается сразу к нескольким А.;

• возрастание роли в патологии удельного веса условно патогенной и вирусной инфекции;

• увеличение числа вялотекущих, атипичных инфекционных процессов;

• развитие ПЭ А.

Различают три механизма устойчивости:

• образование микроорганизмами ферментов (-лактамазы и др.), разрушающие А;

• изменение проницаемости клеточной оболочки микробов или смены мишени действия;

• нарушение связывания А с рибосомами резистентных микробных клеток.

Имеются три пути формирования резистетности:

• селекция устойчивых штаммов;

• спонтанная мутация с селективной мультипликацией резистентных штаммов;

• передача генов от устойчивых микробов.

Последний путь наиболее важный и он подразделяется на:

• передачу через хромосомы;

• передачу через плазмиды.

Клинико-фармакологические требования к А:

• селективное подавление патогенных микробов;

• бактерицидный тип действия;

• медленное развитие устойчивости микробов к А;

• иметь устойчивость к -лактамазам;

• иметь длительный Т-50 (прием 1-2 раза в сутки);

• максимальное накопление в зоне воспаления (макролиды 2 поколения);

• не повреждать воспаленную ткань (орган);

• сохранять устойчивость к продуктам распада ткани и микробов (фторхинолоны);

• при грам -инфекции предупреждать развитие эндотоксического шока (имипенем);

• выпускаскаться в различных формах (для ступенчатой АБТ);

• быть недорогим (соответствие между стоимостью и эффективностью);

• не вызывать существенных ПЭ.

Антибиотики классифицируют по нескольким критериям: по механизму действия, по химическому строению, спектру и силе действия на микробы.

В сокращенном виде по механизму действия А подразделяются на 4 группы:

• ингибиторы синтеза клеточной оболочки микроба, на одной из последних стадий в сборке пептидогликанов. В реакции принимает участие карбоксипептидаза (транспептидаза). -лактамный А имеет структурное сходство с субстратом (D-ала -D- ала), он связывается с ПСБ в центре фермента, предназначенного для субстрата. Это ведет к нарушению синтеза оболочки микроба, что способствует поступлению жидкости внутрь клетки и это ведет к ее гибели.

Ванкомицин и ристомицин имеют иной механизм действия. Ванкомицин образует комплексы с полимерами бактерий оболочки, а точка приложения ристомицина неизвестна.

• А., нарушающие функцию клеточной мембраны (полимексин, полиены). За раскрытие этого механизма советские ученые Овчинникова и Иванов отмечены государственной премией;

• ингибиторы синтеза НК:

а) блокаторы матричных функций ДНК (противоопухолевые, хлорохин);

б)блокаторы РНК - полимеразы (транскрипция) - рифампицин;

в)ингибиторы ДНК - полимеразы (репликация): фторхинолоны;

• ингибиторы синтеза белка (действуют на разные этапы сборки пептидной цепи на рибосомах):

а)блокаторы 30S- субъединиц рибосом: аминогликозиды (АГ), тетрациклины;

б)блокаторы 50S- хлорамфеникол, макролиды, линкозамины;

в)блокаторы внехромосомных ферментов: фузидин.

АГ нарушают последовательность включения аминокислот в пептидной цепи; макролиды нарушают наращивание пептидной цепи на рибосомах. Хлорамфеникол ослабляет формирование самих связей; линкозамины блокируют синтез в начале сборки пептидной цепи, тетрациклины блокируют синтез tРНК, фторхинолоны вызывают суперспирилазацию ДНК (нарушается считывание кода).

-лактамные А.:

1 группа пенициллина

2 -«- цефалоспоринов

3 новые А.

Группа пенициллина имеет уже несколько поколений (3 или 5). Первое поколение - это бензилпенициллин и бициллин. В 1955 г выделено ядро пенициллина - 6-аминопенициллановая кислота, состоящей из 2-х колец: тиазолидинового и -лактамного. И уже в 1960 г появились первые полусинтетические пенициллины:

• ампициллин с более широким спектром действия, большей длительностью Т-50 и устойчивостью к кислой среде желудка

• оксациллин с устойчивостью к -лактамазе, более длительным Т-50 и устойчивостью к кислой среде желудка (резервный А. для лечения стафилакокковой инфекции)

• карбенициллин А. с широким спектром действия, действующий на синегнойную палочку, с более длительным Т-50.

Эти средства составили группу пенициллинов 2-го поколения.

Третье поколение - уреидопенициллины, включение фрагмента мочевины расширило спектр действия пенициллина и прежде всего они стали активны против синегнойной инфекции, но чувствительны с -лактамазе.

В н/в имеется комбинированные пенициллины: советский препарат ампиокс (2:1) расчитан с учетом инактивации -лактамазы оксациллином и широким спектром действия ампициллина. Лоуренс и Бенитт указывают, что оксациллин устойчив к-лактамазе благодаря наличию боковой ацильной группы, которая защищает-лактамное кольцо. Исходя из этого, ампициллин не защищен от фермента, а доза оксациллина ниже терапевтической. Поэтому мы не рекомендуем этот препарат тяжелым больным.

За рубежом популярны комбинации амоксициллина с клавулоновой кислотой (амоксиклав, аугментин) и ампициллина с сульбактамом (уназин). Оба компонента этих комбинаций являются частями -лактамного кольца и отвлекают на себя-лактамазу.

Группа цефалоспоринов по сравнению с пенициллином имеет:

• более широкий спектр действия

• более длительный Т-50

• более устойчивы к -лактамазе

• реже дают аллергические реакции

• они более дорогие

В распоряжении медиков уже имеются 4 поколения этих А.

Первое поколение обладает антистафилакокковой активностью, устойчивых к пенициллину, действуют на стрептококки (исключая энтерококки), гонококк (цефазолин).

Второе поколение тоже действует на стафилококки, а также на эшерихил, протей, клебсцеллу, устойчивы к -лактамазам (цефаклор, цефураксим).

Третье поколение цефалоспоринов имеет более широкий спектр действия чем 1 и 2 и большая активность к грам «-« микроорганизмам, устойчивы к плазмидным -лактамазам (цефатаксим, цефаперазон, цефтазидим и др.).

Четвертое поколение Ц обладают высокий активностью к анаэробным бактериям и к бактериодам, стабильны к плазмидным и хромосомным -лактамазам, хорошо проникают внутрь клетки, где связываются с ПСБ-3 (цефпиром).

Новые -лактамы:

• карбопенемы: имипенем. Этот А разрушается протеолитическим ферментом почек и с целью блокады последнего к А присоединен целастатин натрия (тиенам).

Особенности имипенема:

• очень широкий спектр действия, универсальный А;

• быстрое, интенсивное проникновение через оболочку грам «-« бактерий, т.к. малые размеры молекулы легко приникают через белковые каналы (порины);

• устойчив к -лактамазам;

• имеет постантибиотический период;

• на 30-35% снижает высвобождение бактериями эндотоксина (профилактика эндотоксического шока);

• низкая частота развития устойчивости;

• отсутствие перекрестной резистентности с др. -лактамаными А.

Показания к имипенему:

• множественно устойчивая внутригоспитальная инфекция;

• не эффективность эмпирической АБТ и тяжелое состояние пациента, наиболее часто используется в палатах интенсивного наблюдения;

• полимикробная инфекция мягких тканей, костей;

• внутрибрюшная патология, особенно с нарушенным иммунитетом;

• осложненные инфекции мочевых путей, особенно при синегнойной.

Миропенем второй А из этой группы. Ему отдается предпочтение у лиц с риском судорожного синдрома при лечении синегнойной инфекции, устойчивой к имипнему.

Монобактамы (азтреонам или фирм. название Бристоль-азобактам) препарат без тиазолидиновой группы. По мнению некоторых ученых, это единственный А из -лактамов, который можно вводить, если на др. А этой группы в анамнезе был анафилактический шок, но с учетом очень серьезного прогноза его вряд ли это стоит делать. Препарат высокоэффективен против грам «-«, в том числе и против синегнойной палочки. На грам «+» не действует. Устойчив против-лактамаз. Наряду с имипенемом, азобактам является резервным А.

Карбацефемы - лоракортеф действует на грам «+» и «-« микроорганизмы.

АГ применяются трех поколений: первое - стрептомицин, канамицин; второе - гентамицин, сизомицин; третье - амикацин, нетилмицин. АГ первого поколения в общей практике не должны применяться. Канамицин может применяться как резрвынй А. для лечения ТБЦ.

Общие особенности АГ:

• быстрое действие;

• дозозависимый бактрицидный эффект;

• широкий спектр действия;

• синергизм с -лактамными А;

• высокая эффективность;

• низкая степень резистентности;

• не высокая стоимость.

Третье поколение (амикацин и производный сизамицина - нетилмицин) назначается при тяжелой гентамицинустойчивой инфекции. Гентамицин используется при аллергии к -лактамным А., для лечения внутригоспитальной инфекции. За рубежом для этих целей применяю Ц. 3 поколение и фторхинолоны, как более безопасные и более эффективные средства. Из-за постантибиотического эффекта нетилмицин используется один раз в сутки, что увеличивает его безопасность. Ингибирует-лактамазу. Слабо действует на стрептококки (особенно гр. Д.).

Из группы тетрациклина переживает «ренессанс» сам тетрациклин:

входит в состав схемы антигелиобактериальной терапии и начал использоваться в качестве базисного ЛС при ревматоидном артрите (блокирует транскрипцию и трансляцию генов метллопротеаз), а также из своей дешевизны применяются для лечения атипичной инфекции (хламидии, микоплазмы).

Более эффективный и безопасный доксициклин.

Большим прогрессом в АБТ явилось создание и внедрение в практику макролидов 2 поколения: полусинтетические, азитромицин из подкласса азалидов (1988 г. «Плива» г. Загреб).

Кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и естественный А - спиромицин. Сравнительная характеристика азитромицина и эритромицина:

Показатель	Эритромицин	Азитромицин
Кислая среда	малоустойчив	устойчив
Спектр действия	широкий	более широкий
Токсичность	низкая	еще более низкая
Переносимость	хорошая	лучшая
активность против грам»-« инфекции		в 10-15 раз выше
Концентрация в тканях	после отмены нет	до 5-7 дней сохраняется в тканях

Общие особенности:

• длительный Т-50 (прием 1-2 раза в сутки);

• накапливается в зоне воспаления, во много раз выше, чем в здоровой ткани;

• хорошо переносится.

Для лечения инфекции ДП наиболее оптимальным является азитромицин, действующий на все микробы, вызывающие воспаление, в том числе и на гемофмльную палочку.

Для излечения пневмонии требуется 3 таблетки (8$ США), что дешевле чем использование других А.

По многим параметрам фторхинолоны напоминают А. Делятся на уроантисептики (норфлоксацин) и системные препараты: офлоксацин (таривид), ципрофлоксацин (ципробан), пенфлоксацин (абактал), сод. 2 атома фтора-ломефлоксацин (максаквин), обладающий высокой активностью против туберкулезной палочки и 3х фторированный - флероксацин, тема флоксацин.

Считается, что фторхинолоны являются элитными ПМ ЛС на рубеже двух столетий. На их базе разрабатываются противовирусные, противоопухолевые ЛС.

Особенности:

• принимаются внутрь и парентерально

• широкий спектр действия

• высокая активность

• хорошая переносимость

• низкий риск развития устойчивых штаммов

• отличную проникающую способность в клетку

• устойчивы к продуктам распада

• имеют длительный Т-50

• ингибируют метаб. ферменты в печени (повышают концентрацию теофиллина)

Принципы рациональной АБТ:

• устранение всего, что мешает лечению (восстановление дренажа)

• обоснование назначения (бактериальная инфекция)

• адекватный выбор препарата с учетом специфичности действия, накопления в зоне воспаления, безопасности для больного органа (ткани), предсказуемости переносимости

• оценка эффективности в первые 24-48 ч

• при отсутствии эффекта правильная замена (с иным спектром, механизмом действия)

• продолжительность АБТ через 2-4 дня Nтемпературы отменяется (при урологических заболеваниях дополнительный контроль за содержанием микробов в 1 мм³мочи - при 10⁴или выше прием А. продолжается, при сепсисе, инфекционном эндокардите, комплексная оценка критериев отмены)

• определение показаний к комбинации АБТ (в первые дни при угрожающих инфекциях, при лихорадке с нейтропенией, инфекционный эндокардит, системная псевдомонадная инфекция)

Для успешной АБТ требуется:

• правильно выбранная доза

• правильный интервал введения

• способ введения при котором биодоступность А. повышается (сейчас ступенчатая АБТ)

• достаточная концентрация А, в органах, которые нужно лечить

• своевременное начало лечения

• достаточная продолжительность лечения, в некоторых случаях больше недели (эндокардит, остеомиэлит) или более месяца (ТБЦ)

При наличии ХПН по степени коррекции А. делятся на 3 группы:

1. Без коррекции - пенициллин, доксициклин.

2. Незначительная коррекция: ципрофлоксацин, оксациллин, ампициллин, имипенем, эритромицин, хлорамфеникол, линкомицин.

3. Значительная коррекция: офлоксацин, тетрациклин, гентамицин.

Коррекция осуществляется путем уменьшения дозы, увеличение интервала между введениями, разные дозы в течение суток, ужесточается контроль за содержанием креатинина в крови (хуже мочевины).

Ошибки врачей при АБТ:

• назначение А., без показаний (до 80%)

• несвоевременная оценка эффективности

• неадекватный выбор препарата

• излишнее увеличение продолжительности АБТ

• не соблюдение режима дозирования

ПЭ

1. Аллергические: немедленного типа - анафилактические шок, отек Квинке, крапивница, атопический насморк, бронхиальная астма, цитотоксического (лейкопения), иммунокомплексного характера (пов. температуры, боли в суставах, неуртикарная кожная сыпь, лимфоаденопатия, ув. селезенки, ув. СОЭ).

2. Токсического характера: ухо и почки (аминогликозиды), печень (рифампицин, тетрациклин).

3. Суперинфекция (кандидоз ЖКТ, псевдомембранозные колиты - линкозамины).

Перспективы согласно VЕвропейского конгресса микробиологов и инфекционистов:

• создание новых фторхинолонов с улучшенным КФ качествами

• создание новых макролидов, лучшие проникающих в восп. ткань

• создание карбапенемов и ц-споринов с расширенным спектром действия

• создание ингибиторов -лактамаз

• совершенствование схем применения.

Клиническая фармакология противовоспалительных средств.

Противовоспалительные средства (ПВС) объединяют различные химические соединения, подавляющие элементы воспаления. ПВС разделяют на быстро- и медленнодействующие. Первые более выражено подавляют эксудативные, вторые - пролиферативные проявления воспаления.

Быстродействующие ПВС подразделяются на нестероидные ПВС (НПВС) и стероидные (ГКС), а медленнодействующие (или базисные, т.к. в большей степени оказывают влияние на элементы патогенеза) включают иммуномодулирующие (4-аминохинолины, препараты золота, тетрациклины и др., препараты вилочковой железы, селезенки, костного мозга, растительные ЛС) и иммунодепрессанты (неселективные: алкилирующие - циклофосфамид и антиметаболиты - псевдоазотистые основания - азатиоприн, а также антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат; селективные - циклоспорин А).

В той или иной степени НПВС и ГКС также обладают иммунотропным действием. Так, аспирин активирует ЕКК (естественные киллерные клетки), усиливает продукцию лейкоцитами интерферона.

НПВС - это производные органических кислот. Различают три поколения этих средств: первое - производные салициловой кислоты (аспирин), пирозолоны (анальгин), пиразолидиндиона (бутадион), парааминофенола (парацетамол); второе - все остальные; третье - средства одновременно блокируют оба ключевых фермента обмена арахидоновой кислоты (проходят клинические испытания).

Механизм действия НПВС сводится к блокированию циклоксигеназы (ЦОГ), предупреждая образование медиаторов воспаления (простагландинов, Рg).

Этим механизмом действия объясняются все как положительные, так и отрицательные эффекты НПВС:

• ПВ эффект;

• жаропонижающий;

• анальгизирующий;

• антиагрегантный эффект;

• восстановление mensesпри первичной дисменорее;

• способствует переношенной беременности и затяжным родам;

• гастротоксичность;

• аналгетическая нефропатия за счет нарушения внутрипочечного кровообращения;

• у гипертоников способны повышать АД (исключая сулиндак и аспирин) за счет подавления депрессорной системы почек (в состав которой входят Рg);

• вызывают аллергические реакции типа крапивницы, ринита, астмы и др. за счет переключения обмена арахидоновой кислоты с ЦОГ пути на ЛОТ и образующиеся при этом лейкотриены в 10-100 раз активнее гистамина.

Механизм действия НПВС раскрыл Дж.Вейн. Его открытие включает три положения:

• ПВ действие обусловлено подавлением синтеза Рg;

• ПЭ связаны также с блокадой синтеза Рg;

• чем выше клинический эффект, тем выше его токсичность.

Это иллюстрирует ибупрофен. Так в дозе 0,2х3 раза он хорошо переносится, на ПВ действие весьма низкое. Превращение суточной дозы (0,6-1,2) в разовую резко повысило ПВ эффект и его гастротоксичность.

За эти положения Дж.Вейн получил Нобелевскую премию.

В среднетерапевтических дозах ПВ эффект НПВП располагается: индометацин > диклофенак > пироксикам > напроксен > ибупрофен > аспирин (последний является эталонным препаратом), по аналгетическому эффекту: диклофенак > индометацина > аналгина > пироксикама; по жаропонижающему действию: диклофенак > пироксикам > анальгин > индометацин > напроксен > ибупрофен.

Таким образом, в связи с выше приведенными данными, а также по переносимости приоритет принадлежит диклофенаку.

Анальгин используется для аналгезии и как антипиретик. Способен вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз и др. ПЭ. В трех странах мира он запрещен к применению, а в США установлены жесткие ограничения на его использования. Если использование аналгина при остром инфаркте миокарда может быть объяснено профилактикой болевого шока, то применение этого препарата для предупреждения стенокардии не выдерживает критики.

ПВ эффект проявляется к концу недели, а полный - через 2-3 недели. При ночных и утренних болях в суставах, скованности показаны НПВС с длительным Т-50 (пироксикам, напроксен), пролекарства (сулиндак), ретардированные формы (диклофенак - ретард). У детей для снижения температуры тела, при болях предпочтение отдается активному метаболиту фенацетина - парацитамол. В обычной дозировке не токсичен, но превышение дозы в 2-2,5 раза может подобно фенацетину повреждает почки и становится гепатотоксичным. Последнее объясняется тем, что один из его метаболитов обезвреживается путем конъюгации с SН-глютатиона, запасы которого при передозировке парацетамола истощаются и этот метаболит связывется с гепатоцитами с последующим их некрозом.

Наиболее актуальным ПЭ НПВС является их гастротоксичность. Выявлено ряд факторов риска последнего: большая дозировка, длительное применение, параллельный прием ГКС, пожилой возраст пациента, предшествующие заболевания ЖКТ, тип ЛП.

Для профилактики поражения ЖКТ пока нет единого метода, предлагаются следующие:

• прием менее гастротоксичных ЛП (ибупрофен, напроксен);

• прием ЛП в виде пролекарства (сулиндак);

• прием НПВС после еды;

• использование таблеток со спецоболочкой; использование углеводных контейнеров (циклодекстран);

• введение НПВС минуя желудок (свечи, в/м, в/в);

• параллельное применение антисекреторных ЛП и цитопротекторов, наиболее обосновано прием мизопростола (сайтотек) - синтетического аналога РgЕ, стимулирующего образование защитной слизи и обладающих хондропротекторным действием. Фирменный препарат, содержащий диклофенак натрия и мизопростола носит название АРТРОТЕК;

• назначение селективных блокаторов ЦОГ-2.

В связи с тем, что НПВС на 100% не подавляют воспаление и обладают ПЭ - идет поиск более эффективных и безопасных ЛС. Биохимики выявили по крайне мере два изомера ЦОГ: СОХ-1, обнаруженный в организме и катализирует образование слизи, регулирует внутрипочечный кровоток, обеспечивает функцию тромбоцитов и СОХ-2. У здоровых лиц обнаруживается лишь следы и индуцируется противовоспалительными факторами, обеспечивает синтез прововоспалительных медиаторов.

Считается, что блокада СОХ-1 вызывает ПЭ НПВС, а блокада СОХ-2 обеспечивает ПВ эффект. Для блокады СОХ-2 предложены набуметон (рефлен), миелоксикам (мовалис), нимесулид и др. Эти ЛС минимально влияют на ЖКТ. В связи с этими данными, Frolich(в модификации) выделяет 4 группы НПВС:

• селективные ингибиторы СОХ-1 (малые дозы аспирина);

• неселективные ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2 (все остальные ЛП);

• селективные ингибиторы СОХ-2 (набуметон, нимесулид, миелоксикам);

• высокоселективные блокаторы СОХ-2 (целоксиб, флосулид и др.), проходящие клинические испытания.

У лиц, принимающий НПВС на 40-50% уменьшается частота с-ч толстой кишки. В раковых клетках увеличивается СОХ-2, что увеличивает резистентность к апоптозу.

Т.о. селективные ингибиторы СОХ-2 могут проявлять определенную противоопухолевую активность. Есть некоторые перспективы применения их для лечения и профилаткики тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим и воспалительным поражением сосудов, т.к. у части пациентов отмечается резистентность к аспирину.

Предложены селенодержащие ПВС-зилеутон. Это ЛС дополнительно обладает иммуномодулирующим за счет селена (активирует ЕКК) и действует как радий протектор. ПВ действие обусловлено блокадой ЛОГ. В связи с тем, что обмен арахидоновой кислоты при бронхиальной астме, ревматоидном артрите и неспецифическом язвенном колите идет преимущественно с образованием лейкотриенов, то зилеутон применяют при этих болезнях. Кроме того, выявлено, что зилеутон способен восстанавливать обоняние.

Клинико-фармакологические требования к НПВС:

• селективная блокада СОХ-2;

• быстрое и сильное ПВ действие;

• иметь длительный Т-50;

• не иметь существенных ПЭ.

Ближе всего этому соответствуют набуметон, нимесулид.

По силе ПВ действия приоритет принадлежит ГКС. Этот эффект обусловлен:

• торможением транскрипции и трансляции генов интерлейкинов;

• торможение транскрипции и трансляции генов металлопротеаз (коллагеназа, стромелизин);

• индукцией липокортина (макрокортина, аннексина), белкового в-ва, тормозящего активность фосфолипазы, что в свою очередь тормозит высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидного комплекса клетки;

• подавлением экспрессии СОХ-2.

Выявлено, что при ревматоидном артрите резистентность к ГКС возможна обусловлена образованием антител к липокортину.

ГКС, кроме прямого ПВ действия, оказывают выраженный иммунотропный эффект, что очень важно при иммунозависимом воспалительном процессе. Это действие связано с:

• перераспределением лимфоцитов, моноцитов, макрофагов из крови в иммунокомпентные органы;

• снижение уровня Ig(вначале за счет усиления катаболизма, а при назначении больших доз и подавление их синтеза).

НПВП и ГКС быстро снижают явления воспаления, но РТГ - изменения СОЭ прогрессирование многих иммунозависимых процессов фактически не поддаются влиянию вышеназванных ЛС. Требуются т.н. базисные средства влияющие более определенно на патогенез з-я. Эти средства индуцируют ремиссию.

Базисные средства:

1. Производные 4 аминохинолина.

2. Препараты золота.

3. Д-пеницилламин.

4. Цитостатики.

5. Тетрациклин.

6. Каптоприл.

7. Салазо препараты и др.

Для базисных средств характерно:

1. Медленное подавление клин. симптоматики.

2. Снижают СОЭ и острофазовые протеины.

3. Снижают уровень РФ при РА.

4. Замедляют прогрессирование РТГ-изм.

5. По некоторым данным в 14% предупреждают деструкцию хряща

6. Препараты золота и Д-пеницилламин уменьшает смертность больных РА.

Особенности клинического действия:

1. Медленное поступление клин. эффекта: начало через 2-3 мес; полный - 6 мес. Цитостатики через 4-6 недель.

2. Абсолютное большинство из них вызывает токсические (часто тяжелые) осложнения и обычно в первые 3 месяца применения.

Лучше других переносятся производные 4-аминохинолинового ряда: хлорохин и плаквенил, но к сожалению, их эффективность наиболее низкая. Врачи чаще их назначают там, где нет четких критериев для назначения др. базисных средств. Препараты соединяются с РНК и ДНК, в результате чего не образуется комплекс ДНК-анти ДНК. Обладает противорадиац. действием, подавляет синтез И-1 из/за внутриклеточного изменения рН, нарушает функции макрофагов. Наиболее популярны препараты золота. Они накапливаются в макрофагах и блокируют их участие в иммунных реакциях. Роль макрофагов сводится к обработке и высвобождению антигена (процессинг) и представление (презентация) его иммунологического фрагмента на своей поверхности Т и В-лимфоцитам.

Препараты Аи дают в 30% ПЭ: кожные, гематологические, нефропатию и др., а в поздний период (после 3 мес.) - ятрогенный фиброзирующий альвеолит. Д-пеницилламин получается при гидролизе пенициллина и в клинике принимается с 1977 г вначале при болезни Вильсона, а затем и в ревматологии. Механизм действия заключается в комплексировании его с медью соедин. ткани, вследствие чего снижается активность коллагеназы и уменьшается образование соед. ткани при РА, СС, ИФА, ЦП. Д- пеницилламин формирует комплексы дисульфидов и тиоловыми структурами в иммунных комплексах (показан при иммунокомплексных заболеваниях: васкулитах).

Предлагается начинать лечение Д-пеницилламином при:

• серопозитивном РА

• РА с ревматоидными узелками

• РА с васкулитом

Считается, что маркером костных эрозий при РА является уровень комплекса IgА--Iантитрипсина. Д-пен., связываясь сIgА, освобождает-Iантитрипсин, который выполняет свою костнопротекторную функцию. ПЭ развивается часто: кожные, ЖКТ расстройства, в т.ч. нарушение вкуса, изменения крови, нефропатия, а малые дозы могут даже вызвать аутоиммунные ПЭ - тиреоидит, миастению.

Еще в конце 40-х годов шведка Шварц предложила для лечения РА сульфасалазин, исходя из тогдашнего понятия о роли кишечной инфекции в развитии заболеваний суставов. В силу различных причин этот препарат не получил должного авторитета в ревматологии. В н.в. препарат переживает свой «ренессанс». Оказалось, что его эффект примерно равен др. БС, но лучше переносится и более доступен. Салазопрепараты блокируют липоксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты.

Цитостатики в лечении неонкологических больных - это всегда последняя ступень, это ЛТ отчаяния.

Российским институтом ревматологии разработаны критерии для назначения цитостатиков. Различают Ц. неселективные и селективные. Первые в свою очередь подразделяются на алкилирующие (ЦФ-) - тормозят деление клеток путем алкилирования ДНК, (препятствует ее диспирилизации и репликации) и антиметаболиты - структурные аналоги пуринов (азатиоприн) или фолиевой к-ты (метотрексат). Эффект наступает на 4-6 нед., хорошо переносится при назначении 7.5 мг в нед. Ц. из-за неселективности дают часто ПЭ, обусловленные торможением ДНК в различных клетках и прежде всего где интенсивно идет обновление (кл. крови, ЖКТ). В этом плане лучше всего новый Ц. - циклоспорин А., представляющий циклический полипептид из IIаминокислот. Разработан и внедрен фирмой «Сандоз» в 1970-72 г.г. Основной механизм действия блокада синтеза И-й моноцитами и И-2 Т-хелперами )через рецепторные белки-циклофелины.

Преимущества Ц. перед ГКС и др. иммунодепрессантами:

• не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису и фагоцитозу

• в иммунодепрес. дозах не угнетают костный мозг

• сохраняется эффект после отмены

Кратко о ЛС, которые не обрели прочного места в лечении иммунозависимых заболеваний. ЛЕВАМИЗОЛ - первый иммуностимулятор, активирует Т-лимфоциты, прежде всего Т-супрессоры, увеличивает цАМФ. Влияет на макрофаги. В этом плане имеют место лишь исторический интерес, т.к. дает опасные осложнения (агранулоцитоз). КЕМОНТАН (Россия) иммуностимулятор.

Более перспективны препараты вилочковой железы - типопоэтин или селезенки - спленин.Оба они состоят из 49 аминокислот с активным ядром пентапептидом с 32 по 36 положение почти идентичным (разница в последовательности одной аминокислоты). Берлин-хеми создал этот пентапептид из спленина под названием «берлопентин». Препарат ускоряет восстановление изм. Иммунной системы, выступая более в роли иммуномодулятора, в т.ч. при СПИДе. Критерии оценки эффективности в ревматологии: ПБС:

1. Число воспал. суставов, суставной индекс Рича.

2. Сила сжатия кисти в мм. рт. ст.

3. Продолжительность утренней скованности в мин.

4. СОЭ и СРП и сыв. Амилоидные белки.

5. Боль (в баллах от 0 до 3).

Клиническая фармакология психотропных средств.

Психотропные ЛС (ПТС) - это большая группа лекарств оказывающих влияние на психические процессы через нейромедиаторные процессы (высовобождение или депонирования, метаболизм медиаторов).

В ЦНС имеется большое количество медиаторов: только возбуждающий - -глютаминовая кислота, только тормозной --аминомасляная кислота (ГАМК), преимущественно тормозные - дофамин, гистамин, остальные тормозные и возбуждающие в зависимости от места действия. Местом действия ПТС являются глубинные структуры мозга (лимбическая система, ретикулярная фармация, гипоталамус), несущие функции контроля сна и бодрствования, эмоциональной сферы, контроль за вегетативной и эндокринной системами.

В 1952 г. выявлены психотропные эффекты хлорпромазина (аминазина), антидепрессантов в 1957 г., ноотропов в 1970 г. В 1959 г. Stenbachоткрыл бензодиазепины (хлозепид).

В основу современной группировки ПТС положены рекомендации экспертной группы ВОЗ в 1966 г.

Наиболее важные ПТС:

• нейролептики;

• седативные;

• транквилизаторы;

• антидепрессанты;

• психостимуляторы;

• ноотропы.

В самостоятельную группу нейролептики выделены в 1967 г. В свою очередь среди них выделяют следующие подгруппы (основные):

• производные фенатиазина;

• -«- бутерофенона (галоперидол, дроперидол);

• -«- бензамина (сульпирид или эглонил).

Среди фенатиазиновых производных различают алифатические (хлорпромазин), пиперазиновые (этапиразин, френолон), пиперидиновые (тиоридазин или сонапакс).

Общие клинические свойства нейролептиков:

• успокаивающий эффект - снижение реакций на внешние стимулы, подавление чувства страха, ослабление агрессивности;

• снижение психомоторной активности;

• подавление бреда и галлюцинаций; способствует засыпанию, хотя не обладают снотворным эффектом;

• усиливает эффекты снотворных аналгетиков, наркотиков, седативных;

• противорвотное действие при рвоте центрального генеза.

Одни нейролептики наряду с антипсихотическим действием дают и седативный эффект (фенатиазины), другие - активирующий (френолон, тиоридазин).

Нейролептики максимально тормозят дофаминовые рецепторы (D-3), а в меньшей степени - адренергические и серотонин эргические и минимально - холин- и гистаминэргические рецепторы. Из-за блокадыD-3 наблюдается т.н. «нейролептический синдром»: экстрапирамидные расстройства, подобные паркинсонизму.

Нейролептики применяются для лечения психических и пограничных состояний, нередко используются дополнительные свойства этих ЛС.

Показания:

• как противорвотные, противоикотные;

• для снижения лихорадки (подавляет центр терморегуляции);

• для потенцирования аналгетического эффекта др. ЛС (дроперидол при нейролептианлгезии);

• для купирования гипертонического криза (хлорпромазин, дроперидол); для профилактики реперфузионных осложнений тромболитической терапии у больных с инфарктом миокарда;

• средства с частичным агонизмом для улучшения настроения, речевой и эмоциональной активности;

• сульпирид для улучшения моторики ЖКТ;

• для оказания неотложной помощи при психомоторном возбуждении.

Седативные средства в основном растительного происхождения используются при легких или умеренных невротических состояниях. При более тяжелых состояниях или отсутствии эффекта в н/в используют транквилизаторы (транквило - делать спокойным, безмятежным). В отличие от нейролептиков не обладают антипсихотическим действием ( исключение феназепам).

Транквилизаторы обладают:

• анксиолитическим (антифобическим) эффектом;

• гипнотическим (облегчает сон, усиливает действие снотворных, усиливает наркотическое действие);

• миелорелаксантным (за счет центрального механизма снимается напряжение, страх, возбуждение);

• противосудорожным действием.

Базовым (эталонным) транквилизатором является диазепам (сибазон). У него выражены все эффекты. У медазепама имеется лишь слабое миелорелоксантное действие. Это дневной транквилизатор. В больших дозах все транквилизаторы обладают всеми 4 эффектами.

По строению транквилизаторы делятся на ряд групп. Главные из них бензодиазепины (БД). Механизм действия БД осуществляется через ГАМК - эргический комплекс, включающий:

1. БД рецептор (рядом с ГАМК-Р есть аллостерические участки связывания);

2. ГАМК - эргический рецептор;

3. ГАМК - трансаминаза;

4. ГАМК - модулин (белок), регулирующий связывание и сродство рецептора к медиатору.

ГАМК - рецептор представляет гетерогенную единицу: ГАМК-А, сопряжен с хлором и ГАМК-В, сопряжён с СА⁺⁺. ГАМК-Р состоит из 5субъединиц, имеющие по 2 активных центра, регулирующих поступление хлора внутрь нервной клетки, что увеличивает гиперполяризацию нервной клетки и снижается её возбудимость.

Уже известны некоторые эндогенные модуляторные вещества:

• Са⁺⁺может действовать непосредственно на конформацию одной из субъединиц или

• опосредует эту конформацию путем индуцирования фосфориллирования белка этой субъединицы протеинкиназой;

• снижение внутри клеточной АТФ ингибирует ГАМК-Р.

Схема ГАМК-Р

Лиганды

пурины

аденозид ClClClClСl

-карболиты

никотинамид

Рq

Бензод.нейрон. клетки

БТ по своим отдельным особенностям разделяются на ряд групп:

• с выраженным противотревожным действием: феназепам, диазепам, нозепам

• с седативно-гипнотическими свойствами: нитрозепам, триазолам (хальцинон), альпразолам (ксанакс).;

• со снотворным: темазепам, квазепам;

• с противосудорожным: клоназепам, диазепам;

• с миелорелаксантным: феназепам, диазепам, лоразепам;

• для лечения мышечной контрактуры - тетразепам.

С учетом их особенностей действия и Т-50 БТ используются для лечения невротических состояний, бессонницы, АГ и аритмии.

Различают транзиторную ( до 2 нед.) и хроническую бессонницу (более 3-4 нед.). Первая может возникать при:

• соответствующей окружающей обстановке

• смена привычного образа жизни

• острые эмоциональные стрессы.

Вторая может быть первичной и вторичной. По ЭГГ различают 5 стадий сна:

I- дремота;II- засыпание;III-IV- стадия медленных волн (глубокий сон);V- стадия быстрых движений глазного яблока.

У пожилых раньше всего изменения затрагивают III-IVстадии, укорачивается их продолжительность и снижение амплитуды, иногда появляется постнатальный полифазный ритм.

Клинико-фармакологические требования к снотворным:

• не нарушать физиологию сна

• иметь короткий Т-50

• не иметь зависимости и привыкания

• не вызывать др. существенных ПЭ

• не иметь последствия.

Ближе этим требованиям соответствует зопикан (имован) и золпидем. Зопикан структурно отличается от БТ и барбитуратов. Снотворные и седативные эффекты обусловлены высокой специфичностью связывании на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Сон наступает быстро. Физиологически его не нарушает. Нет кумуляции и последствия.

Действуют на БТ-Р, седативного эффекта днем нет, минимум зависимость и синдрома отмены. Врач обязан выявить факторы, мешающие сну и начать лечение с немедикаментозных мероприятий.

Нарушение сна у пожилых лиц лечат БТ, т.к. барбитураты угнетают ДЦ во сне, при наличии храпа и апноэ нельзя БТ, а рекомендуется кломипрамин (анафранил), при синдроме «беспокойных ног» хороши БТ, особенно клоназепам и -допа, при бессоннице на фоне церебрального атеросклероза - гипностики ( Т) или седативные антидепрессанты в сочетании с церебровакулярными ЛС, при кошмарных сновидениях с реакцией ВНС показан тиоридазин, в отдельных случаях при хронической бессоннице включают нейролептики.

ПЭ нередко носят парадоксальный характер. Дробное назначение ЛП повышает эффект. Практикуется прерывистый прием (не чаще 3х раз в неделю) и не более 4 нед.

При ранней бессоннице (плохое засыпание) показаны БТ с Т-50 до 6 ч. - триазолам, мидазолам (дормикум), бротизолам (лендормин). При средней бессоннице (поверхностный, прерывистый сон) показаны ЛП с Т-50 6-12 с - темазепам (нормисон), лорметазепам (ноктамид), тазепам (оксазепам), феназепам. При поздней бессоннице (короткий сон) назначают ЛП с Т-50 свыше 12 ч. - нитрозепам (радедорм, эуноктин), флуразепам, флунитразепам (рогипнол).

ПЭ БТ:

• синдром отмены

• развитие зависимости

• последствие

• увеличивается внутриглазное давление из-за усиления секреции влаги глаза

• низкий DLS- (показан флумазенил, который селективно стимулирует этот центр).

АНТИДЕПРЕССАНТЫ. По механизму действия делятся на две группы: ингибиторы МАО (применяются редко) и блокаторы редепонирования моноаминов т.е.

По клиническому эффекту А подразделяются на три группы:

1. Угнетают психосоматику (седативное действие), обладают анксиолитическим эффектом. 2.Устраняют депрессию и нормализуют настроение. 3. Активируют психосоматику.

В соматической клинике обычно используются средства первой группы: амитриптилин и тразодон. Первый назначают при возбуждении и боязливости. Седативный эффект наступает через несколько дней, а антидепресантный через 2-3 нед. Из-за своего антихолинэргического действия препарат вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации, повышает внутриглазное давление, нарушает мочеиспускание у мужчин с ДГПЖ, может нарушать мышление. Неблагоприятно взаимодействует с нитратами.

Тразодон (триттико), флуокситин является селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. В начале лечения может быть специфический синдром возбуждения с увеличением опасности суицида.

Психостимуляторыблокируют обратный захват моноаминов, но дополнительно усиливают их высвобождение из стабильного нейтрального резерва.

Показания: астения, абстинентный синдром, в педиатрии при задержке умственного развития, адинамии, энурез.

При неясной астении необходимо помнить о вирусном заболевании - синдром хронической усталости. Предложен ЛП для лечения его - enerion0,2 №20 - селективный противоастенический препарат.

Психостимуляторы делятся на 4 группы:

1. Производные фенилакиламинов (фенамин, первитин) (в н/в не применяются).2. Производные фенилалкилсиндомина (сиднокарб)3.Производные метилксантина (кофеин).4. Производные имидазола (этимизол), бемерид, камфора, кордиамин, лобелин, цититон.

По преимущественному месту действия:

• на ЦНС первые три группы

• на с/мозг: стрихинин, секуренин

• на ДЦ: лобелин, цититон, этимизол

• на с/с центр: кордиамин

• на НТМ и подкорку - бемегрид

НООТРОПЫ. В 1972 году Журждеа предложил термин ноотропы: от греческого «nove» мышление, разум, «тропы» - стремление, сродство.

Эти группы ЛС улучшают ассоциативные связи в ЦНС. Действие осуществляется ч/з ГАМК - эргическую систему. Ноотропил (пироцетам) рассматривается как циклический аналог ГАМК (метаболизм иной).

Показания:

• в неврологической практике

• в психиатрии

• в геронтологии

• в педиатрии

• при абстиненции

• как иммуномодулятор (пока по науке)

Аминолон и оксибутират натрия это ГАМК - эргические ЛП, кроме тормозного действия обладают антигипоксическим эффектом.

Цереброваскулярные средства. А. неселективные: но-шпа, папаверин. При парентеральном введении могут снижать АД, что уменьшает перфузию мозга. Осуществляет «обкрадывание» мозга за счет расширения неповрежденных (или мало) сосудов и из-за раскрытия артериовенозных шунтов.

При нарушении могзового кровообращения папаверин и но-шпа должны применяться с осторожностью.

Преимущественно селективные:

1. АК - циннаризин, флунарзин.

2. Блокаторы ФДЭ - производные барвинка винпоцетин (кавинтон).

3. Блокаторы -АР: редергин ( из алкалоидов спорыньи), ницерголин (сермион).

Дополнительно они оказывают метаболическое действие, а также действуют на периферическое кровообращение.