2. Основные параметры фармакокинетики и их клиническая интерпретация.

1. Константа скорости абсорбции /всасывания/.

Этот параметр характеризует скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистом способе введения /обозначение - К₀₁, единица измерения - 4^-1или мин^-1/.

2. Процент абсорбции в ЖКТ.

Данный показатель характеризует степень всасывания ЛС в ЖКТ и поступления его в систему воротной вены. Выражается в процентах. Поскольку способ преодоления энтерогематического барьера для ЛС различен (пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт и т.д.), а на абсорбцию могут оказывать влияние и другие факторы (физико-химические свойства ЛС, вид лекарственной формы и технология ее изготовления, состояние кровотока ЖКТ, его тонуса, активность ферментов, параллельный прием пищи и т.д.), ЛС в систему воротной вены попадают с различной скоростью и степенью. Одни ЛС абсорбируются в ЖКТ достаточно полно (н-р, пропранолол - 95-100%), что позволяет рассчитывать на максимум их резорбтивного действия даже после перорального применения. Другие ЛС, напротив, практически не всасываются в ЖКТ (фталазол, антациды (альмагель, гастал), коллоидный субцитрат висмута и др.), что дает основание к их использованию для лечения желудочно-кишечной патологии с минимальным риском появления нежелательных резорбтивных эффектов.

Однако, особой клинической ценности для практического врача данные показатели (в частности К₀₁) не имеют, поскольку в конечном итоге фармакодинамическое действие ЛС зависит не только от полноты и скорости абсорбции в ЖКТ, а определяется их биодоступностью (см. ниже), тесно связанной с другими параметрами фармакокинетики.

Большей информативностью обладает другой показатель - пик или максимум концентрации ЛС - характеризующий время, через которое препарат не просто появляется в крови после абсорбции с места введения, а накапливается там в терапевтически значимой концентрации. Опираясь на данный показатель, врач получает возможность выбрать оптимальный способ введения ЛС с целью создания условий для проявления максимального терапевтического действия препарата через определенное время (в часах или минутах), продиктованное характером клинической ситуации.

Известно, например, что антиаритмические средства Iа класса (хинидин, новокаинамид, дизопирамид) способны накапливаться в пиковых концентрациях после перорального применения через 1-2 часа, что соответствует развитию через такое же время и их максимального терапевтического действия. Такая же закономерность характерна и для других групп ЛС, например, метилксантинов, антагонистов кальция, бензодиазепиновых транквилизаторов и др.

3. Связь ЛС с белками плазмы.

Обычно этот показатель в справочной литературе выражается в процентах и отражает наиболее важную проблему, связанную с распределением ЛС после их всасывания и попадания в системный кровоток. Этот показатель имеет важное клинической значение для характеристики распределения ЛС в организме (между кровью и другими тканями и органами), выведения его почками и длительности действия.

Основными компонентами для связывания ЛС в плазме крови являются альбумины, глобулины, альфа-гликопротеин, липопротеины, другие белковые фракции. Известно, что в зависимости от применяемой дозы, степень связывания ЛС с белками изменяется, поскольку возможность белков плазмы связывать ЛС ограничена и зависит во многом от физико-химических свойств последних. В этой связи следует иметь ввиду, что данный показатель обычно рассчитывается для терапевтических доз ЛС.

Степень связывания ЛС с белками плазмы во многом зависит и от характера патологического процесса. Установлено, что снижение способности ЛС к связыванию наблюдается при почечной недостаточности, хроническом нефрите с нефротическим синдромом, заболеваниях печени, миеломной болезни. Наоборот, при болезни Крона и ревматоидном артрите ЛС связываются с белками в большей степени. Замечено, что у больных сахарным диабетом связывание ЛС с белками плазмы, как правило, не изменяется.

По степени связывания с белками крови ЛС условно можно разделить на две группы. Считается, что клинически значимой является способность ЛС связываться с белками на 80 и более процентов, поэтому данный показатель и является критерием этого деления.

Среди препаратов, которые способны связываться с белками плазмы более чем на 80% следует выделить ЛС из группы НПВС, препараты дигиталиса и глюкокортикостероидов, сульфаниламидов пролонгированного действия, антикоагулянтов кумаринового типа, антагонистов кальция, некоторые бета- адреноблокаторы (пропранолол, ацебутолол, алпренолол) и др.

Каковы же последствия связывания ЛС с белками плазмы?

1). Прежде всего данное явление приводит к сосредоточению ЛС внутри сосудистого русла и затруднению их проникновения в другие органы и ткани, что сопровождается снижением объема распределения лекарств (см. ниже). В свою очередь, это может уменьшить скорость наступления и выраженность фармакологического эффекта, тем более, что с точки зрения общей фармакологии белки, связывающие ЛС, представляют собой места временной потери фармакологической активности медикаментов. Необходимо помнить, что связь с белками, как правило, обратимая и через определенное время «потерянная» фармакологическая активность снова может появиться, создавая условия для материальной кумуляции, пролонгирования действия или передозировки ЛС. Это тем более реально, если с учетом указанных явлений, не производить корректировку доза применяемых лекарств.

2). Важным последствием рассматриваемой проблемы является и то, что ЛС, интенсивно связывающиеся с плазменными белками, плохо выделяются через почки, если механизм их экскреции клубочковая фильтрация. Необходимо отметить, что для ЛС, удаляемых из организма путем канальцевой секреции, процент связывания с белками не играет роли в отношении их экскреции.

3). Не менее важной в клиническом плане является и проблема возможной конкуренции лекарств за места связывания с белками крови. Так, например, кордарон может вытеснять из белковых комплексов дигоксин, а сульфаниламиды, особенно пролонгированные, способствуют высвобождению из связи с белками бутамиды, бензилпенициллина, дикумарина. Это может способствовать появлению в крови избыточных концентраций активных фармакологических субстанций и усилению их фармакодинамики.

4. Объем распределения ЛС.

Данный показатель представляют собой величину, характеризующую степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови (обозначение Vd, единица измерения - л, мл). В клинических условиях помогает определить способность ЛС к депонированию и кумуляции в организме, что может лежать в основе передозировки и появления токсических эффектов.

Этот показатель является условным и обозначает тот объем биологических жидкостей организма, в котором должно было бы равномерно распределиться введенное в кровь количество вещества, чтобы получилась концентрация, найденная в плазме крови. Vdопределяют по формуле:

где Д- количество введенного вещества /мг/, а С - концентрация вещества в плазме /мг/л.

Из этой формулы можно получить другую:

по которой в клинических условиях определяют величину нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови. На практике используют также и показатель удельного объема распределения (обозначение - Vd, единица измерения - л^.кг^-1). Его определяют по формуле:

где G- масса тела пациента /кг/.

Чем больше dприближается в цифровом выражении /0,04/л/кг/ к объему плазмы /4%/, тем в большей степени введенное ЛС остается в крови и не проникает за пределы сосудистой системы. Еслиdприближается к значению 0,2 л/кг, то это говорит о том, что ЛС распределяется в основном во внеклеточной жидкости, составляющей, как известно, 20% массы тела. И последнее, чем большеVdпревышает истинное количество жидкости в организме, тем в большей степени ЛС депонируется в тканях. Например,Vdкордарона равен 300 л, что проявляется выраженной способностью препарата к депонированию в тканях и кумуляции. Период полуэлиминации кордарона в связи с этим растягивается до 30-45 суток. Все эти особенности фармакокинетики препарата используются на практике при построении схемы его применения и дозирования.

Следует учитывать и то, что Vd- величина приблизительная, поскольку прежде чем выяснить концентрацию ЛС в плазме, необходимо выждать определенное время, за которое данное ЛС распределиться в организме. Однако за этот срок часть ЛС может выделиться из организма и подвергнуться биотрансформации, что обусловит снижение его концентрации, а значит увеличитVd. Такие потери учесть порою очень трудно.

5. Метаболизм.

Процесс метаболизма или биологической трансформации ЛС происходит, главным образом, в печени с помощью ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эта группа ферментов, в силу своей субстратной неспецифичности, получила название оксидаз смешанного многоцелевого действия. Лекарственно-метаболические реакции кроме печени протекают в почках, кишечнике, крови, легких и плаценте, однако основная роль принадлежит печеночным ферментным ансамблям.

Главная цель метаболических процессов заключается в превращении ЛС в более легко выводимые из организма полярные соединения через водные среды (моча, слюна, пот, фекалии и др.) и поэтому липофильные лекарственные молекулы в большей степени подвергаются ферментной модификации, чем гидрофильные, которые из организма выделяются в основном в неизмененном виде.

Одни ЛС подвергаются химическим изменениям в реакциях окисления, восстановления или гидролиза с образованием метаболитов, другие - коньюгируются с остатками серной, уксусной или глюкуроновой кислот, укрупняясь в размерах и превращаясь в коньюгаты. Возможна последовательная смена одного процесса другим, однако итог этих модификаций один - появление более легко удаляемых из организма гидрофильных соединений.

Основным последствием биологической трансформации ЛС является снижение или повышение их биологической активности. В этой связи следует рассмотреть несколько клинически важных проблем лекарственного метаболизма.

а) Фармакологически активные метаболиты /ФАМ/

ЛС, подвергаясь метаболизму, в основном распдаются на фармакологически (биологически) неактивные субстанции. Однако некоторые ЛС, напротив, могут превращаться в еще более активные соединения. Клиническое значение при этом имеют те ФАМ, которые по своей активности равны или превышают исходное лекарственное вещество.

Известно большое количество ЛС, которые метаболизируются в организме с образованием ФАМ. К ним относятся аминазин, варфарин, карбамазепин, клонидин, новокаинамид, теофиллин и многие другие. В клиническом плане проблема ФАМ представляет интерес в нескольких направлениях.

Во-первых, этот учет образования тем или иным ЛС ФАМ с целью коррекции доз препаратов при проведении длительной фармакотерапии. В связи с тем, что ФАМ обладает обычно фармакологическим действием того же характера, что и исходный препарат, а также учитывая их более длительную элиминацию из организма, степень фармакологических эффектов таких препаратов за счет явления материальной кумуляции может значительно возрастать. Это дает основание для плавного снижения доз используемых ЛС через 1-2 месяца после начала длительного лечения. Одним из примеров может служить проведение ФТ с помощью неселективного бета- адреноблокатора пропранолола, когда несоблюдение вышеуказанных закономерностей может сопровождаться выраженной брадикардией или остановкой сердца.

Во вторых, это использование отдельных ФАМ в качестве ЛС, причем такие ЛС могут иметь некоторые преимущества в сравнении со своими предшественниками. Так, N-ацетилпрокаинамид, активный метаболит прокаинамида (новокаинамид), можно назначать всего 2 раза в сутки без какого-либо риска развития отрицательного инотропного действия и синдрома красной волчанки, характерного для прокаинамида. Как самостоятельное антиангинальное средство с пролонгированным эффектом используется в лечении ИБС фармакологически активный метаболит изосорбид-динитрата (нитросорбит) - изосорбид - 5 - мононитрат (мономак, моникор, опикард и др.). Рядом преимуществ по сравнению со своими предшественниками обладают ФАМ диазепама - оксазепам (тазепам) и имипрамина -дезипрамин.

В-третьих, это использование пролекарств, что является одним из направлений современной ФТ. С помощью этого направления удается повысить безопасность фармакологической коррекции и создать стойкий и пролонгированный лечебный эффект. Пролекарство - это химическое соединение, которое для проявления своей фармакологической активности обязательно должно пройти путь метаболической трансформации, в результате которой и образуются ФАМ, непосредственно вызывающие желаемые фармакодинамические эффекты.

К пролекарствам относят фталазол (активная субстанция норсульфазол фторафур (фторурацил), метлдопа (3-метилнорадреналин), энаприл (эналоприлат) и многие другие ингибиторы ангиотензин -превращающего фермента (н-р, рамиприл, периндоприл, беназеприл).

б) Пресистемный метаболизм.

Лекарства, которые подвергаются в организме интенсивному метаболизму могут при «первичном прохождении» через печень после абсорбции в ЖКТ в значительной мере подвергаются метаболической трансформации. Такой вид биотрансформации часто называют пресистемным метаболизмом, степень которого во многом зависит от скорости кровотока в печени.

Некоторые ЛС могут в значительной степени подвергаться пресистемному метаболизму. К таким препаратам относят ацетилсалициловую кислоту, верапамил, алпренолол, лидокаин, метоклопрамид, метапролол, нитроглицерин, пентазоцин, бупренорфин, пропранолол, этмозин и многие другие.

При высоких концентрациях препарата в печени возможно насыщение печеночных ферментов, в результате чего при приеме ЛС в больших дозах может произойти резкое и непропорциональное увеличение их биодоступности. Это явление характерно и изучено для алпренолола и пропранолола.

В клиническом отношении наибольшее значение имеет проблема, связанная с коррекцией низкой биодоступности ЛС, которые подвергаются в организме интенсивному пресистемному метаболизму (подробнее об этом в разделе о биодоступности).

в) Индукция и ингибирование ферментов лекарственного метаболизма

Известно, что около 300 лекарственных препаратов способны вызывать повышение (индукцию) активности ферментов лекарственного метаболизма. Различают быструю или одномоментную индукцию, связанную с увеличением активности существующих молекул ферментов, и медленную - наблюдаемую при увеличении синтеза новых молекул ферментов.

Ранее считали, что повышение активности ферментов лекарственного метаболизма может произойти только в результате многодневного назначения ЛС, однако сейчас известно, что индукция ферментов может наблюдаться и после однократного применения ЛС через несколько часов.

Существует термин и аутоиндукции, под которой понимают процесс стимуляции некоторыми ЛС собственного метаболизма. Такое явление характерно для нитратов.

В результате индукции уменьшается величина периода полуэлиминации самого лекарства - индуктора или другого ЛС, который назначался больному одновременно, если для элиминации этого препарата велик вклад метаболизма индуцируемого фермента. Клинически это сопровождается снижением выраженности фармакодинамических эффектов лекарств-участников комбинации или развитием лекарственной толерантности.

Среди ЛС наиболее активными и наиболее изученными индукторами метаболических ферментов являются фенобарбитал (и другие производные барбитуровой кислоты), рифампцицин и фенитоин. Такими же свойствами обладают диазепам, спиронолактон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты (некоторые), мепробамат и другие ЛС.

Индукторы могут ускорять метаболизм и эндогенных субстратов, таких как билирубина, холестерина, витаминов Д и К, эстрогенов и кортикостероидов.

Под действием некоторых препаратов может происходить и обратное явление - снижение скорости метаболизма других ЛС - за счет их ингибирующего влияния на ферменты лекарственного метаболизма. Это может приводить к увеличению периода полуэлиминации, к росту стационарной концентрации веществ в крови и к повышению фармакологического эффекта.

Активными ингибиторами метаболизма лекарств являются толбутамид, циметидин, аллопуринол, изониазид, циклосерин, ПАСК, тетурам, пропранолол.

Этот эффект может усиливаться на фоне печеночной патологии, что необходимо учитывать при проведении ФТ (особенно комбинированной у больных с заболеваниями печени.

6. Биодоступность.

Проблема биодоступности (БД) начала изучаться примерно лет 30 назад, исходя из положения о том, что чтобы ЛС вызвало терапевтический эффект, оно должно всасываться с такой скоростью и в такой степени, чтобы создать соответствующую концентрацию в течении определенного периода времени.

БД выражается в процентах и характеризует степень, с которой ЛС всасывается с места введения в системный кровоток и накапливается там в терапевтически значимой концентрации, а также скорость, с которой этот процесс происходит.

Клиническая оценка параметра БД наиболее важна для ЛС с низкой широтой терапевтического действия (сердечные гликозиды, противоаритмические и противосудорожные средства, НПВС, антимикробные средства, гипогликемические препараты и т.д.), для ЛС с ярко выраженной зависимостью «дрза - эффект», а также ЛС с опасными токсическими побочными дозозависимыми эффектами.

На БД могут влиять многие факторы. Из них следует выделить физико-химическое состояние лекарственного вещества (липофильность), состав и количество вспомогательных веществ, вид лекарственной формы, особенности технологии производства препаратов, физиологические особенности организма (возраст, пол, вес, функции органов элиминации), процент абсорбции в ЖКТ, параллельный прием пищи, доза ЛС, путь его введения, характер метаболизма и элиминации из организма и многие другие.

Общепризнано, что изучение БД ЛС следует производить в процессе разработки новых ЛС и во время их производства (в порядке постоянного контроля качества), а также при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на разных производствах.

Поскольку параметр БД является интегральным показателем, характеризующим степень и скорость накопления терапевтических концентраций ЛС в крови, определяющих в конечном итоге их терапевтическую эффективность, в клиническом плане весьма существенна проблема создания таких концентраций и их поддержания в течение необходимого для лечения периода

Учитывая полифакторность зависимости терапевтически значимых концентраций многих ЛС (например, верапамил, теофиллин, лидокаин и др.), БД которых может колебаться, особенно в сторону снижения, врачам часто приходится решать задачи, связанные с поиском путей повышения БД тех или иных ЛС, что тесно сопряжено с проблемой повышения эффективности ФТ.

Можно выделить несколько путей, с помощью которых эту проблему в какой-то степени удается решить на практике. Например, БД ЛС для энтерального применения можно повысить с помощью изменения их лекарственной формы, поскольку известно, что данный параметр для одного и того же лекарства будет выше в случае использования ЛС в виде раствора, нежели суспензии, капсул или таблеток. Можно изменить путь введения ЛС, например, энтеральный на парентеральный и наоборот. Общеизвестно, что с помощью подъязычного применения нифедипина (10-20 мг) или каптоприла (25 мг) удается у многих больных снять кризовое течение артериальной гипертензии, а БД таблеток нитроглицерина или опиоидного анальгетика бупренорфина становится максимальной и клинически значимой лишь при всасывании из подъязычной области.

БД можно увеличить путем повышения разовой дозы ЛС в расчете на субстратное ингибирование микросомальных ферментов и снижение метаболической деградации активной лекарственной субстанции. Иногда БД лекарства удается повысить путем увеличения скорости его поступления в системный кровоток. Так поступают при проведении мероприятий по купированию приступа суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии с помощью верапамила. Учитывая значительную способность препарата связываться с белками плазмы и подвергаться биотрансформации, его введение обычно осуществляется без разведения и с помощью болюса, что позволяет создавать условия для развития в первую очередь желаемой фармакодинамики.

Наконец, БД ЛС можно повышать путем регламентирования их приема с пищей (БД анаприналина, например, при применении во время или после еды в 1,6-2 раза выше, чем при его назначении до приема пищи [11] или с помощью метода хронофармакологии (известно, что теофиллин полнее абсорбируется в ЖКТ в утренние часы).

7. Биоэквивалентность ЛС.

В процессе клинической интерпретации параметров фармакокинетики, наряду с БД, используется и понятие биоэквивалентность /БЭ/. Оно имеет клиническое, фармацевтическое и экономическое значение. Под БЭ понимают соответствие, применяемых в одинаковых лекарственных формах, родственных (фармакологически) препаратов по их клиническим эффектам. Степень клинической значимости данной проблемы во многом зависит от количества появляющихся на лекарственном рынке патентованных (коммерческих) названий одного и того же ЛС, т.е. определяется числом фармацевтических фирм, групп и компаний, занятых производством данного лекарства. Например, в настоящее время антагонист кальция дигидропиридинового ряда нифедипин имеет более 26 фирменных названий (адалат, коринфар, фенигидин, кордафен и т.д.). Клинические наблюдения показывают, что при применении таких препаратов часто возникают трудности при переходе с лечения одним ЛС на такое же, но имеющее другое фирменное название, в чем не малая роль принадлежит различиям в их БД. Наиболее значительные различия в БД ЛС через призму проблемы БЭ обнаружены у микрокапсулированных нитратов, дигоксина, хлорамфеникола, тетрациклина, римфампицина, гидрохлортиазида, теофиллина и у некоторых других.

К сожалению, клиническая практика не располагает большим объемом информации по проблеме сравнительной БД и БЭ родственных ЛС, родственных ЛС, однако то, что известно в этой области, позволяет значительно рационализировать ФТ. Например, известно, что для создания терапевтической концентрации нитроглицерина необходимо назначать пациентам со стенокардией напряжения не 3 /как сустак-форте/, а 4 таблетки сустонита-форте /Польша/.

8. Период полуэлиминации ЛС.

Данный параметр еще называют периодом полужизни или полусуществования ЛС /обозначение - Т_50­, единица - ч, мин/. Характеризует время, за которое концентрация ЛС в плазме крови снижается в 2 раза как за счет метаболизма, так и выведения. Для разных ЛС Т₅₀колеблется от нескольких минут до нескольких дней и может в широких пределах для одного и того же ЛС в зависимости от индивидуальных особенностей организма больного, пола, возраста, активности ферментных систем, сопутствующих заболеваний и т.д. Поэтому Т₅₀обычно определяется для здорового человека среднего возраста при использовании терапевтических доз ЛС.

Практически за один Т₅₀из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, а за три - 90%. Т₅₀является функциейVdи клиренса ЛС, поэтому не служит точным показателем выведения препаратов.

Т₅₀служит главным образом, для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации ЛС в крови, что обычно равно 5-7 периодам его полувыведения. Чем короче Т₅₀ЛС, тем скорее достигается равновесная концентрация, т.е. состояние, когда количество всасывающегося ЛС равно количеству выводимого, что и проявляется клиническими эффектами препарата.

9. Равновесная /стационарная/ концентрация ЛС в плазме крови

Как отмечено выше, равновесная концентрация ЛС /обозначение Сss, единица - мкг/л, кг/мл/ это концентрация, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью в случае введения или приема препарата через одинаковые промежутки времени и в одинаковых дозах. Используются также понятия максимальной и минимальной Сss. Существует определенный диапазон терапевтических концентраций ЛС в плазме, превышение которого может вызвать токсический эффект. Для многих ЛС этот диапазон установлен: дигоксин - 0,8 - 2 нг/мл, теофиллин - 10-20 нг/мл, новокаинамид - 4-10 нг/мл и т. д. Есть препараты с узким и широким диапазоном Сss. Последние более безопасны и их применение возможно и без обязательного контроля уровня концентрации в крови. Для препаратов с узким диапазоном, наоборот, такой контроль во многих случаях обязателен.

Следует учитывать и тот факт, что для получения одной и той же концентрации медикамента в плазме разным лицам могут назначаться неодинаковые дозы ЛС. Также может наблюдаться и вариабельность установления СssЛС у одного и того же пациента. Все это затрудняет определение терапевтической концентрации ЛС и создает трудности по ее клинической интерпретации.

10. Константа скорости элиминации.

Данный параметр характеризует скорость исчезновения /элиминации/ препарата из организма путем экскреции и биотрансформации /обозначение - Кэл, единица ч^_1, мин^-1/.

С помощью этого показателя можно рассчитывать коэффициент элиминации, который характеризует часть ЛС, находящуюся в данный момент в организме и элеминирующуюся в течение суток из организма. Коэффициент элиминации позволяет рассчитать дозу ЛС для поддерживающей терапии, если достигнут терапевтический эффект и при этом известно, какое количество медикамента находится в организме. Например, коэффициент элиминации дигитоксина равен 7%. Это значит, что если к моменту развития максимального эффекта в организме пациента находится 2 мг этого препарата, то достаточно вводить 7% от 2 мг, т.е. 0,15 мг препарата. С помощью Кэл можно определить и Т₅₀ЛС по формуле:

Т₅₀= 0,693 х Кэл

11. Константа скорости экскреции.

Этот параметр характеризует скорость выведения ЛС с каким-либо экскретом - мочой, калом, слюной, молоком и т.д. /обозначение Кэ, Кех, единица - ч^-1, мин^-1/.

12. Общий клиренс препарата.

Данный параметр характеризует скорость «очищения» организма от ЛС, он условно соответствует той части Vd, которая очищается от препарата в единицу времени /обозначение - Сl_t, единица - мл/мин, л/час/.

Cl_t=Vdх Кэл

13. Почечный /ренальный/ клиренс

Параметр, характеризующий скорость очищения организма от ЛС путем его экскреции почками /обозначение - Сl_r,Cl_r, единица - мл/мин, л/ч/. Величина Сl _rсоответствует /условно/ той частиVd, которая очищается от препарата в единицу времени за счет выведения его с мочой.

Cl_r=Vdх Кех,

где Кех, - константа скорости экскреции препарата с мочой.

14. Внепочечный /экстраренальный/ клиренс препарата

Данный параметр отражает скорость очищения организма от препарата другими путями, помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации ЛС и экскреции с мелью. Условно соответствует той части Vd, которая очищается от ЛС в единицу времени суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками. Обозначение -Cl_er,Cl_nr; единица - мл/мин, л/ч/.

15. Площадь под кривой «концентрация-время»

Синонимом этого параметра является площадь под фармакокинетической кривой /обозначение - АИС или S, единица - ммоль/мин/л^-1; ммоль/ч/л^-1; мкг/мин/л^-1и т.д./.

На графике в координатах «концентрация ЛС в плазме и время после введения препарата» АИС соответствует площади ограниченной фармакокинетической кривой, отражающей процесс концентрации ЛС во времени и осями координат.

Величина АИС связана с VdЛС и обратно пропорциональная общему клеренсу препарата /Clt/.

Часто на практике пользуются площадью не под всей кривой /от нуля до бесконечности по времени/, а площадью под частью кривой /от нуля до некоторого времени/. Этот параметр обозначают АИС t, например, АИС₈, что означает время от 0 до 8 час.

2. Возможные направления практического использования параметров клинической фармакокинетики.

Таким образом, учет и использование параметров фармакокинетики позволяет правильно подойти к оценке процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС из организма, а также к рациональному выбору индивидуального дозового режима при клиническом применении уже известных или испытании новых ЛС, разрешить проблему лекарственной несовместимости, обеспечить эффективную и безопасную фармакотерапию пациентов, объяснить почему иногда введение ЛС оказывается малоэффективным или опасным.

Все это вполне реально и не только благодаря увеличению уровня знаний врачей в области клинической фармакокинетики и возрастанию их умений применять эти знания на практике. Еще большее значение для оптимизации современной ФТ может иметь организация и проведение клинико-фармакокинетических исследований у конкретных больных при осуществлении им фармакологического лечения. Такие исследования обычно проходят на стыке нескольких дисциплин и поэтому для их проведения необходимо участие специалистов разного плана: врачей-клиницистов, врачей-лаборантов, клинических фармакологов и фармацевтов, биохимиков, химиков-аналитиков, микробиологов, биофизиков, программистов и математиков.

Совместное обсуждение такими специалистами полученных результатов клинико-фармакокинетических исследований позволит правильно оценить их как с клинической, так и с фармакокинетической точек зрения, разработать на их основе методы оптимального и индивидуального назначения ЛС.

Больничная служба клинической фармакокинетики должна быть оснащена современной аппаратурой для проведения фармакокинетического анализа и статистической обработки полученных данных, что даст возможность осуществить их клиническую интерпретацию с высокой долей объективности.

Клинико-фармакокинетические исследования могут проводиться в нескольких направлениях. Одним из важных является изучение фармакокинетики новых ЛС, влияния различных факторов на поведение лекарств в организме и исследование биодоступности новых лекарственных форм.

Вторым направлением деятельности службы клинической фармакокинетики могут быть исследования индивидуальных особенностей фармакокинетики ЛС у больного с целью определения оптимальной схемы дозирования, исследования динамики уровня препарата в сопоставлении с динамикой эффекта, а также терапевтический мониторинг уровня ЛС в процессе курсового лечения с целью контроля и поддержания эффективного и безопасного уровня препарата.

Кроме того, служба клинической фармакокинетики может с успехом решать проблемы судебно-медицинского и клинико-токсикологического характера, включающие диагностику отравлений лекарствами, установление структуры препарата - токсина, определение уровня токсинов для прогноза и выбора тактики лечения и контроля за ходом дезинтоксикационных мероприятий.

ЛЕКЦИЯ № 2

Тема : «Клиническая фармакология антибронхообструктивных средств».

Понятие, основные причины и симптомы бронхообструктивного синдрома.

Бронхообструктивный синдром (БОС) - это патологическое состояние, которое характеризуется нарушением бронхиальной проходимости в результате функциональной или органической патологии. БОС обычно проявляется приступообразным кашлем, одышкой и приступами удушья.

Основными причинами БОС являются:

а) бронхоспазм - сужение просвета бронхов за счет повышения тонуса гладких мышц их стенок; по происхождению бронхоспазм может быть рефлекторным, аллергическим и медиаторным, аллергическим и медикаментозным;

б) воспалительный отек (клеточная инфильтрация) слизистой бронхов инфекционного, аллергического или гемоориалического (застой крови в малом круге кровообращения) происхождения;

в) нарушение мукоципларного транспорта (МЦТ), приводящее к накоплению в просвете бронхов вязного секрета (подробнее о МЦТ будет сказано ниже).

В этиологии БОС кроме того могут иметь место гиперпластические изменения стенок бронхов (утолщения фиброзного типа), трахеобронхиальная дискинезия и экспираторный (на выдохе) коллапс мелких бронхов вследствие снижения их эластичности на фоне энфиземы, а также многие другие прицессы и состояния (всего около 100!).

БОС наиболее часто встречается при бронхиальной астме (БА), хроническом бронхите, эмфиземе легких и пневмониях.

Принципы фармакотерапии при БОС.

Выделяют следующие принципы медикаментозного лечения БОС:

а). Воздействие на причинный фактор. При этом выделяют два принципиальных варианта когда:

• возможности ограничены: например, при атонической БА- устранение контакта с аллергеном или гипосенсибилизация;

• возможности реальны: например, устранение механической обтурации бронхов (опухоль, инородное тело и др.), устранение застойных явлений в легких на фоне сердечной недостаточности или проведение антибактериальной терапии ХОБ.

б). Воздействие на патогенез БОС: это основа леченияя больных с БОС, направленная на механизм развития БОС, позволяющая значительно улучшить бронхиальную проходимость.

Лекарственные средства, применяемые при БОС.

Их условно разделяют на следующие группы:

а) Базисные препараты:

• бронхолитики;

• отхаркивающие средства;

• противокашлевые средства;

• глюкокортикостероиды (ГКС);

• стабилизаторы мембран тучных клеток;

• антигистаминные средства;

б) Вспомогательные препараты:

• антибактериальные средства;

• периферические вазодилятаторы;

• диуретики;

• кардиотоники.

Вспомогательные препараты улучшают бронхиальную проходимость косвенно.

Клиническая фармакология бронхолитиков.

Бронхолитики - это группа лекарственных препаратов, реализация интегрального (как правило!) механизма действия которых сопровождается снижением тонуса гладкомышечных клеток стенок бронхов и увеличением просвета последних.

Бронхолитики делят на следующие группы:

а). Базисные средства (деление зависит от типа рецепторной системы, на которую оказывают влияние препараты):

• адреностимуляторы (адренергическая система);

• холиноблокаторы (холинергическая система);

• метилксантилы (пуринергическая система);

б). Вспомогательные средства:

• альфа - адренолитики;

• ганглиоблокаторы;

• антагонисты кальция.

в). Комбинированные средства. (см. ниже)

Клиническая фармакология адреностимуляторов.

Различают следующие группы бронхолитиков - адреностимуляторов:

а). ,- адреностимуляторы (стимулируют₁,₂,₁,₂- адренерецепторы (АР):

• прямого действия: адреналина гидрохлорид;

• непрямого (косвенного) действия: эфедрина гидрохлорид;

б). ₁,_2- адреностимуляторы: изопротеренол (изадрин);

в). _{2 -} адреностимуляторы:

• с полной селективностью: короткого (4-6 час.) - сальбутамол, тербуталин, гексапреналин и длительного (10-34 час.) формотерол, бамбутерол, сальметерол, альбутерол- действия;

• с частичной селективностью (полуселективные): орципреналин, фенотерол.

Механизм бронхолитического эффекта препаратов данной группы связан с воздействием их на ₂- АР стекок бронхов и образованием мембранного комплекса, состоящего из₂- АР, преобразователя (G- белок) и катализатора (адепилатциклаза). Мембранный комплекс стимулирует превращение АТФ в цАМФ, который в свою очередь активизирует фосфорилирование легких цепей миозина с помощью протеинкиназного механизма: наблюдается миорелаксация. Одновременно снижается уровень внутриклеточного Са⁺²как за счет уменьшения его поступления в клетку, так и за счет его избыточного депонирования в саркоплазматическом ретикулуме.

Применение - адреностиуляторов (адреналин, эфедрин) ограничено рядом нежелательных реакций и особенностями их фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД). Так, для адреналина харктерен быстрый метаболизм (длительность эфффекта от 40 до 120 мин.), он может повысить давление в сосудах легких (стимуляция-АР), что снижает газообмен и может усилить бронхоспазм при тяжелой форме БА,

Для эфедрина характерны длительная латентная фаза (40-60 мин.) и побочные эффекты (бессонница, запоры, повышение АД, тахикардия, тремор, лекарственная зависимость, тахифилаксия).

Изопротеренол (изадрин) - ₁,_2- адреностимулятор- кроме бронходилетации (возбуждение₂- АР) может снижать выделение медиаторов аллергии из тучных клеток, снижать агрегацию тромбоцитов и улучшать микроциркуляцию. Он также может вызвать тахикардию, аритмии сердца, повысить потребность миокарда в О₂(₁- эффект). Длительность эффекта препарата не более 3 часов, хотя начало действия быстрое - через 30-60 секунд. Наиболее эффективен в аэрозолях, однако и влияние на сердце при таком способе применения максимально.

Наиболее часто в клинической практике используются ₂- адреностимуляторы:

а). Орципреналин (алупент, астмопент). Действует препарат до 3-5 часов. В отношении ₂- АР селективен частично. К наиболее частым побочным эффектам относят тахикардию и тремор.

б). Фенотерол (беротен). Полуселективный _2- адреностимулятор. Длительность эффекта до 7-8 часов. Побочные эффекты возникают редко.

в). Тербуталин (бриканил). Селективный _2- адреностимулятор. В клинической практике применяется с 1974 г. Длительность эффекта до 7 час. Может стимулировать МЦТ.

г) Сальбутамол (вентолин). Наиболее селективныи и безопасный _2- адреностимулятор. Эффект после однократного применения длится до 5 час.

В настоящее время для лечения БОС успешно стали применяться _2- адреностимуляторы длительного действия. Частота их использования в течение суток составляет 1-2 раза, а некоторые (сальметерол) можно применять и еще реже. Длительность эффекта связана с их строением: длинная липофильная боковая цепь препаратов позволяет им более продолжительно находиться в контакте с₂- АР.

К данной группе относятся следующие препараты:

а) Формотерол - лучше всего предотвращает, так называемую позднюю астматическую реакцию, вызванную воспалительным процессом, и бронхоспазм, вызванный гипервентиляцией (астма физического напряжения); эффект длится до 10 часов;

б) Альбутерол - способен подавлять вызываемые аллергеном нарушения функции внешнего дыхания и повышение уровня циркулирующего гистамина и фактора хемостаксиса нейтрофилов;

в) Бамбутерол (бамбэк) - эффективен для предупреждения ночных приступов БА, действует в течение 24 часов;

г) Сальметерол (серевент, совентол)- способен подавлять выделение воспалительных и спазмогенных медиаторов из легких, действует до 34 часов.

Подводя итог вышесказанному, можно сказать, что леченый эффект ₂- адреностимуляторов при БОС заключается в следующем:

а) снижение тонуса бронхов за счет возбуждения ₂- АР (просвет бронхов увеличивается);

б) повышение уровня цАМФ в тучных клетках, приводящее к стабилизации их мембран и снижении выхода медиаторов аллергии и воспаления;

в) противовоспалительное действие, сопровождающееся уменьшением выраженности поздней астматической реакции (наиболее характерно для длительно действующих препаратов);

г) улучшение МЦТ.

Чаще всего ₂- адреностимуляторы применяются ингаляторно, для чего препараты выпускаются в дозированных аэрозольных баллончиках. Такой способ введения обеспечивает быстрое наступление эффекта, минимизирует системное действие, создает удобства (портативность) и позволяет дозировать препараты. Существует также энтеральный (таблетки), особенно характерный для длительно действующих препаратов, и инъекционный (в/м, п/к, в/в) способы введения₂- адреностимуляторов. Способ применения обусловливается клинической ситуацией.

При применении ₂- адреностимуляторов возникают и нежелательные эффекты. Они наиболее характерны для неселективных и полуселективных препаратов. Их можно разделить на группы:

а) со стороны сердечно- сосудистой системы: тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, аритмогенный эффект, повышение АД;

б) со стороны бронхо- легочной системы:

• толерантность

• синдром запирания- характерен для селективных средств и связан с вазодилятацией сосудов подслизистого слоя бронхов, развивается отек, что сопровождается уменьшением их просвета на фоне максимального расслабления мышц стенок бронхов;

• синдром рикошета - связан с повышением тонуса гладкомышечных элементов стенок бронхов за счет «блокады» ₂- АР фармакологически активными метаболитами при неоправданно частом применении препаратов (возможно влияние препаратов и на- АР).

Для повышения безопасности терапии БОС с помощью ₂- адреностимуляторов ингаляторного типа существуют правила их рационального применения:

а) перед употреблением ингалятор необходимо встряхнуть и затем держать баллоном вверх;

б) ингалятор держат перед широко открытым ртом и нажим делают в начале вдоха (доза препарата приблизительно н а 10-20% увлекается в бронхи током воздуха), что снижает резорбуию препарата из ротовой полости;

в) после вдыхания препарата на 4-5 сек. задерживают дыхание;

г) второй вдох делают через 1-1,5 мин. в случае если нет никакого эффекта, а если он есть - через 10-15 мин (это время необходимо для наступления максимального эффекта от «первой» дозы);

д) при отсутствии эффета от двух ингаляций следует использовать другие бронхолитики (н-р, метилксантины);

е) препараты следует применять в дебюте удушья;

ж) повторное применение следует производить через 6-8 часов, т.е. на 1-2 часа позже, чем длительность действия короткодействующих средств (4-6 час.) - это необходимо для полного удаления из организма ФАМ;

з) инъекционное введение препаратов позволяет оказывать более выраженное влияние на мелкие бронхи; и) у пожилых лиц пользоваться данными средствами следует с осторожностью (при необходимости выбор останавливают на селективных средствах).

Рационализировать фармакотерапию бронхолитиками - адреностимуляторами можно и с помощью спейсеров. Спейсер - это пластмассовый сосуд грушевидной или цилиндрической формы, выступающий в роли насадки на баллон- ингалятор. Вдыхание препарата осуществляется через спейсер (с его другого конца). Поступают так: вначале 1-2 дозы средства «вводят» в спейсер, а затем осуществляют вдох из него. Это позволяет:

а) снизить до минимума отложение средства на слизистой ротовой полости и голосовых связках;

б) улучшить координацию вдоха и ингаляции;

в) исключить холодовое воздействие фреона;

г) обеспечить более равномерное распределение вдыхаемое препарата в дыхательных путях.

Оптимальный выбор ₂- адреностимулятора можно осуществить следущими способами:

1. С помощью фармакологических проб на фоне пневмотахиметрического (скорость вдохи и выдохи) и спирографического контроля. Увеличение ОФВ₁(объем форсированного выдоха за 1 сек.) более чем на 15% от исходного говорит об обратимости обстукции и эффективности препарата.

2. У лиц склонных и аритмиям вышеуказанные мероприятия проводятся на фоне суточного могиторирования ЭКГ.

3. Для определения сроков введения препарата изучают суточный профиль бронхиальной обстукции с помощью пикфлуометров (пневмотахиметрия выдоха).

Клиническая фармакология холиноблокаторов.

Атропин и атропиноподобные (платифиллин, белладонна, метацин и др.) вещества издавна применяются для лечения БА и других заболеваний, протекающих с БОС. Экстракт белладонны служил одним из компонентов курительных смесей в Древней Индии. Именно из Индии англичане и выводили методику изучения кольяна для улучшения отхождения мокроты и уменьшения кашля при легочной патологии.

После появления ₂- адреностимуляторов эти средства отошли на второй план, а по своей эффективности они здорово уступают и метилксантинам. В той или иной степени это обусловлено отсутствием у данных препаратов способности оказывать селективное блокирующее влияние на М- ХРС бронхов. Среди недостатков, характерных для неселективных, холиноблокаторов, следует выделить следующие:

а) появление чрезмерного количества симпатомиметических эффектов на фоне передозировки (повышение АД, тахикардия, атония кишечника, мочевого пузыря, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодация);

б) резкое снижение железистой секреции, особенно бронхиальной, что приводит к высушиванию бронхов, сгущению мокроты;

в) стимуляция ЦНС: беспокойство, судороги, галлюциниции, психозы.

В настоящее время обычно применяют селективные М- холиноблокаторы, обладающие избирательной способностью блокировать М- ХРС бронхов. Наиболее распространенным из них является ипратронизм бромид (атровент). В свое время в Советском Союзе был выпущен селективный М- холиноблокатор тровентол. От атпровента он отличается наличием в своей структуре атома йода (вместо брома) и отсутствием двух метильных группировок.

Механизм бронхолитического действия холиноблокаторов заключается в их способности в результате блокады М- ХРС снижать уровень у ГМФ и захват Са⁺²из внеклеточного пространства в клетку (мышцы при этом расслабляются).

Атровент применяется ингаляторно с помощью турбоингалятора (порошок в капсулах) или аэрозоля (баллончики). Бронхолитическая активность низкая. Эффект начинается через 30 минут, максимум эффекта через 1- 1,5 часа, длительность 6-7 часов. Назначают по 2 вдоха 4 раза в сутки. Допускается для профилактики приступов удушья применение у больных с глаукомой.

Наиболее оптимально применение атровента при:

а) обструкции крупных бронхов (хронический обструктивный бронхит);

б) при БОС, вызванном раздражением (рефлексы с n.vagus);

в) при ночном обстукции;

г) у пожилых больных.

Среди побочных эффектов у части больных встречается появление горячи во рту. Системные побочные эффекты редки.

Атровент вместе с фенотеролом входит в состав комбинированного препарата «Беродуал», выпускаемый в аэрозольных баллонах. Комбинация бронхолитиков разного механизма действия позволяет применять «Беродуал» не только для профилактики, но и для купирования приступов удушья, а снижение дозы каждого из участников комбинации создает условия для повышения безопасности его применения.

Клиническая фармакология метилксантинов.

Данная группа бронхолитиков, относящихся в химическом плане и производным пурина, в 70-х годах нашего столетия пережила своеобразную эпоху Ренессансе (возрождения), что стало возможным благодаря тщательному изучению особенностей их фармакодинамики через призму особенностей фармакокинетики.

Механизм бронхолитического действия метилксантинов теперь уже достачно известен. Он складывается из нескольких компонентов:

1. блокада А₁и А₂- адренозиновых рецепторов (рецепторы Р_1- класса). Следует сказать, что стимуляция аденозином А₁- рецепторов сопровождается угнетением аденилагциклазы и снижением уровня цАМФ в клетках, а возбуждение А₂- рецептов, наоборот, приводит к активации указанного фермента и увеличению внутриклеточного уровня цАМФ. Поскольку в бронхов находится больше А₁- рецепторов, то результирующий эффект блокады аденозиновых влияний на этой тип рецепторов сопровождается бронхиальной миорелаксацией, связанной с накоплением цАМФ в гладкомышечных клетках;

2. блокада фосфодиэстеразы (ФДЭ), фермента, принимающего участие в процессах котаболизма цАМФ: уровень цАМФ в гладкомышечных клетках также увеличивается;

3. уменьшение уровня внутриклеточного Са⁺²за счет увеличения его захвата саркоплазматическим ретикулумом и митохондриями;

4. повышение чувствительности ₂- АР и эндогенным катехолеминам и увеличения выброса из везикул норадреналина;

5. снижение выброса гистамина из тучных клеток за счет стабилизации их мембран;

6. снижение образования простагландинов- конструкторов (группа F_2).

Кроме того метилксантины способны:

а) снижать давление в малом круге кровообращения за счет вазодилятации;

б) повышать чувствительность дыхательного центра к H₂CO₃(естественный стимулятор дыхательного центра);

в) тонизировать дыхательную мускулатуру (диафрагма и межреберных мышцы);

г) улучшать МЦТ.

Метилксантины предназначены, прежде всего, для купирования острых приступов удушья при патологии легких (БА, ХОБ), сопровождающихся БОС и при астматическом состоянии (в/венные иньекции), а также для профилактики приступов (особенно почных) удушья (энтеральный прием пролонгированных форм).

В лечебной практике для этих целей применяются теофиллин и его водорастворимые соли (эуфиллин, аминофиллин). Последние состоят из теофиллина и этилендиамина, который обеспечивает водорастворимость лекарственного средства. Наиболее широко используются:

а) Эуфиллин - 2,4% раствор в ампулах для в/венных инфузий (24% раствор обладает весьма низкой терапевтической эффективностью) и таблетки (0,15) для энтерального приема.

б) Пролонгированные теофиллины - предназначены для приема внутрь с целью профилактики приступов удушья. Различают препараты I(ретафил, теодур, дурофиллин) иII(теопэк, конофиллин, эуфилонг) поколения. Появление и распостранение в клинической практике пролонгированных форма метилксантинов обязано наличие у них ряда преимуществ. Прежде всего, с помощью данных препаратов удается сократить кратность приема (препаратыIпоколения - 2 раза в сутки,II- 1 раз в сутки), увеличить точность дозировки, стабилизировать терапевтическое действие, предотвращать приступы БА в ответ на физическую нагрузку, а также профилактировать ночные и утренние приступы удушья.

Несмотря на преимущества у метилксантинов есть и определенные недостатки:

а) ограниченная широта терапевтического действия и плазменных концентраций (8-20 мкг/мл);

б) появление нежелательных эффектов: беспокойство, возбудимость, синусовая тахикардия, снижение АД, повышение уровня глюкозы и снижение уровня К⁺крови, тремор рук, сонливость, тошнота, рвота, рефлекс - эзофагит;

в) при передозировке возможна остановка дыхания и сердечной деятельности, что может привести к смерти;

г) для оптимизации фармакотерапии метилксантиками необходимо мониторное наблюдение за концентрацией препаратов в плазме крови, хотя нежелательные реакции возможны у 5-10% людей даже при наличии нормального плазменного уровня;

д) метаболизм препаратов генетически детерминирован (быстрый и медленный темп ацетилирования, Т₅₀варьируют от 3 до 12 часов) и может определяться: полом (у мужчин более интенсивен), курением (активизирован в 1,5-2 раза), продуктами питания (чай, кофе, шоколад- содержит пурины), циркадностью (абсорбция препаратов из ЖКТ максимальные утром), патологией печени, возрастом (снижен у пожилых) и влиянием других лекарственных препаратов. Последнее связано с проблемой индукции или ингибирования микросомальных ферментов. Так, известно, что концентрацию теофиллинов могут повышать- адреноблокаторы, циметидин, эритромицин, антагонисты кальция, оральные контрацептивы, а снижать - барбитураты, карбамозепин, рифампицин и др.

Тем не менее, в клинической практике бронхолитики - метилксантины занимают прочное место и процесс медикаментозного лечения легочной патологии, сопровождающейся БОС, немыслим без препаратов земной группы.

Клиническая фармакология глюкокортикостероидов.

С момента открытия и изучения в 1951 г. кортизона (Нобелевская премия) синтезировано большое количество его синтетических аналогов (гилдрокортизон, преднизолон, триамцинолон, метилпреднизолон и др.). По сравнению с кортизолом они практически лишены минералокортикоидной активности и реже вызывают побочные эффекты.

Для лечения обструктивных заболеваний легких глюкокортикостероиды (ГКС) показаны в тех случаях, когда ₂- стимуляторы не эффективны, при выраженной брохиальной гетерреактивности и, чаще всего, при сезонной астме, при приступах (купирования) астмы и астматическом состоянии.

Механизм лечебного действия ГКС при БОС заключается в следующем:

а) блокада фосфолипазы А₂через посредство образования липокортина (белок воспалительных клеток), что приводит к снижению высвобождения медиаторов воспаления (фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, лейкотриены)- противовоспалитеный эффект;

б) подавление (в больших дозах) продукции антител;

в) стабилизация мембран тучных клеток, лизосом (снижается выброс кислых гидролаз, гистамина и др.);

г) защита клеток от деструкции веществами, образующимся в реакции АГ-АТ;

д) сужение сосудов слизистой оболочки дыхательных путей, что сопровождается уменьшением отека.

При применении ГКС существует достаточно высокий риск развития побочных эффектов, особенно при пероральном и иньекционном способах их введения. Наиболее часто всречаемыми и опасными являются следующие:

а)повышение АД;

б) сахарный диабет;

в) ожирение;

г) кушингоид;

д) остеопороз;

е) язва желудка;

ж) катаракта;

з) миопатия;

и) нарушение менструального цикла;

к) стероидная зависимость.

Для лечения (особенно длительного) БОС в настоящее время ГКС обычно назначают ингаляторно. Риск побочных эффектов системного типа при этом значительно снижается.

Для этих целей используют, так называемые жизнерастворимые ГКС: они хуже всасываются со слизистых поверхностей и оказывают в основном местное действие.

По химической структуре они относятся или к группе эфиров (бетаметизон, беклометазона пропионат) или к группе ацетонидов (флунизолид, будесонид). В странах СНГ чаще всего используется беклометазона дипропионат (бекетид, бекломат), а в странах Запада - будесонид и флутиказона дипропионат.

Биодоступность данных средств при оральном примеме примерно равна 10-15%, что снижает риск развития побочных эффектов системного типа. Риск развития системных побочных эффектов также зависит от дозы, частоты ингаляций и типа ингалятора.

При ингаляторном применении ГКС около 30% дозы попадает в ЖКТ, но учитывая низкую биодоступность в этих условиях, в крови не создаются высокие концентрации препаратов. Наиболее важными побочными эффектами, развивающимися при ингаляторном применении ГКС являются:

а) охриплость голоса (дисфония);

б) кандидоз полости рта и глотки;

в) легкие симптомы кушингоида (при длительном применении).

Для профилактики данных явлений применяют спейсоры (см. выше) и рекомендуют полоскать ротовую полость после применения препарата.

ГКС ингалируют обычно до еды и лучше после бронхолитика. При этом удается увеличить процент (более 25%) дозы ГКС, достигаемой дыхательных путей (бронхов). Будесонид, например, ингалируют 1 (реже 2) раза в сутки, беклометазон- 2 раза в день.

При назначении ГКС в расчете на системное действие (таблетки, иньекции) необходимо помнить, что эффект развития поражения надпочечников зависит в основном от дозы, а еще больше от длительности применения. Поэтому более оптимальны короткие курсы: 5-7 дней. Используют также пультерапию, т.е. назначают дозу 2-х дней в течение одного дня (1 день перерыв) или интермиттирующий цикл введения (3-4 дня ГКС, а затем 3-4 дня перерыв). Для купирования приступа удушья или астматического статуса применяют ГКС в больших дозах- 80-100 мг однократно. При пероральном приеме стараются подстраиваться под ритм секреции собственных гормонов. В этой связи утренние дозы увеличивают, а вечерние - уменьшают. При переходе с иньекционного на пероральный способ введения ГКС суточную дозу снижают в 5-6 раз, в связи с меньшей способностью ГКС связываться с белками крови при поступлении препаратов в системный кровоток из кишечника.

Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток.

Данная группа средств, способна ингибировать поступление Са⁺²внутрь тучной клетки и тем самым предотвращать сокращение миофиламентов и выброс во внеклеточную среду ее содержимого (гистамин, медленно реагирующая субстанция (МРС), лейкотриены и другие медиаторы аллергии) и блокировать развитие аллергического процесса на уровне патохимической стадии.

К ним относятся: хромогликат динатрия (интал, ламузол и др.), недокромил натрия (тайлед) и кетотифен (задитен, позитан, кетасма). Данные препараты используются в основном для профилактики (особенно атопической) астмы легкого и среднетяжелого течения у лиц молодого возраста, при неэффектвности ₂- адреномиметиков, для профилактики астмы физического напряжения.

Наиболее часто в клинической практике используется интал. Лечение препаратом обычно длительное (4-8 недель), назначают его 4-5 раз в день ингаляторно. Для этих целей выпускают или аэрозольные баллоны или порошок в капсулах. В последнем случае ингаляции проводят с помощью турбоингалятора (спинхайлер). Клиническая практика утверждает, что эффективность капсулированного интала выше, хотя при данном способе применения встречаются и осложнения: кашель, бронхоспазм, затрудненность технического выполнения процедуры за счет закипания отверстей в капсуле (влаге). Первые два неудобства устраняют или сменой лекарственной формы, или применением ₂- адреностимуляторов или путем запивания водой.

К инталу также не развивается толерантность, зависимость; на фоне интала удается снизить дозу ГКС.

Недокромил натрия похож по фармакологическим свойствам на интал.

Более эффективным является использование вышеприведенных средств с ₂- адреностимуляторами. В последнее время получили распостранение также комбинированные формы как дитэк (фенотерол+интал) и интал-плюс (сальбутамол+ интал), которые позволяют снижать вероятность «лекарственного бронхоспазма» и увеличить площадь расщипления в дыхательных путях стабилизаторов мембран тучных клеток.

Альтернативой инталу является препарат кетотифен, для которого характерно следующее:

а) механизм действия сходен с инталом, а дополнительно препарт способен блокировать гистмаминовые рецепторы и повышать чувствительность _{2 -} АР к катехолеминам;

б) применяется перорально (таблетки, или сиропы) для детей;

в) назначают 2 раза в день (2 мг/сут);

г) длительность лечения не менее 1 месяца (в ремиссию - 8-12 недель);

д) побочные эффекты: сонливость, слабость, сухость во рту.

Клиническая фармакология отхаркивающих средств.

Препараты данной группы способствуют разжжению и удалению патологического секрета в просвете бронхов. Механизм их действия связан с влиянием на МЦТ.

МЦТ- это система очищения бронхов, которая состоит из следующих компонентов:

а) мерцательный эпителий;

б) перибронхиальные и бокаловидные железы, секретирующие слизь;

в) серозный секрет бронхиол - сурфантант;

г) кинетическая активность трахен и бронхов.

В норме за сутки образуется от 10 до 100 мл секрета, который обычно проглатывается. На фоне БА или ХОБ функция МЦТ снижается и чаще всего за счет дегенерации мерцательного эпителия (ресничек).

Для целей коррекции функции МЦТ используются несколько групп ЛС:

1. Стимуляторы отхаркивания мокроты:

1. Рефлекторного действия:

а) препараты термопсиса, истоза, алтея, солодки и др.;

б) натрия бензоат, терпингидрат;

в) эфирные масла (эвкалипт).

Механизм их действия связан с рефлекторным (со стенок желудка) усилением секреции слюнных и бронхиальных желез, с увеличением транссудации плазмы (регидратация слизи), с усилением меторики бронхов и стимуляцией ресничек мерцательного эпителия.

Среди недостатков данной группы препаратов следует выделить непродолжительность действия (применять приходится часто) и возможность появления рвоты, особенно при передозировке.

2. Резорбтивного действия:

а) калия и натрия йоидид (3% раствор);

б) натрия гидрокарбонат;

в) аммония хлорид.

Механизм действия связан с их способностью выделяться бронхами, разжижать секрет, увеличивать секрецию и расщеплять белки мокроты. Чаще всего применяют раствор калия йодида. Оптимальной дозой является 5-6 столовых ложек в сутки. Нередко при использовании препарата возникают симптомы йодизма (насморк, кожная сыпь, следоточение) и боли в эпигастральной области.

2. Муколитики (секретолитики).

К этой группе препаратов относят:

1. Протеолитические ферменты - трипсин, химотрипсин и др. В настоящее время применяются весьма редко из-за возможности резкого увеличения количества бронхиального секрета (мокроты) и протеолиза окружающих тканей (кровохарканье).

2. Сульфсодержащие препараты - ацетилцистеин, карбоцистеин. Они разрывают дисульфидные связи белков мокроты, что приводит к ее фрагментации. Применяют по 200 мг 3 раза в день.

3. Мукорегуляторы - производные алкалоида визицина- бромгексин и амбрексол. Механизм их действия заключается в стимуляции синтеза и блокада распада сурфактанта, фосфолипиды, который в норме выполняет следующие функции:

а) поддерживает поверхностное натяжение легких и их растяжимость;

б) облегчает обмен неполярных газов;

в) оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол;

г) участвует в транспорте чужеродных частиц от альвеол до бронхов, т.е. до того места, где начинается «владения» МЦТ.

Бромгексин (бисольвон) способен также стимулировать высвобождение лизосомальных ферментов, которые расщепляют мукополисахариды гранул секрета. Амброксол (лезольван) представляет собой фармакологически активный метаболит бромгексина.

Назначают препараты перорально, нигаляторно, иньекционно (в/м) и даже в/венно. Чаще всего применяют в таблетках.

3. Препараты, косвенно усиливающие МЦТ: ₂- адреностимуляторы, метилксантилы.

Клинический эффект отхаркивающих средств наблюдается через 2-4 дня и стабилизируется на 6-8 день после начала лечения.

Отхождению мокроты способствует также горячее питье.

Клиническая фармакология противокашлевых средств.

Препараты, обладающие противокашлевой активностью, в клинической практике чаще всего назначают при мучительном, непродуктивном кашле (ночном, раздражающем, сильном), который может сопровождаться следующими осложнениями:

а) повышением внутригрудного давления;

б) повышением давления в малом круге кровообращения;

в) эмфиземой легких;

г) формированием легочного сердца;

д) повышением круга кровообращения на фоне которого могут наблюдаться кровоизлияния в склеры, легкие, головные боли;

е) обмороком, потерей сознания;

ж) аритмиями;

з) эпилептиформными припадками;

и) кровохарканьем.

Применяют следующие противокашлевые средства:

1. Центрального действия:

а) наркотического ряда: кодеин;

б) ненаркотического ряда: глоуцин, окселадин (тусупрекс) и пекселадин;

2. Периферического действия: либескин.

Механизм противокашлевого действия препаратов первой группы связан с их способностью угнетать кашлевой центр продолговатого мозга. К сожалению некоторые из них, особенно кодеин, могут оказывать угнетающее влияние на дыхательный центр и вызывать привыкание и зависимость. Для препаратов ненаркотического ряда данные нежелательные эффекты не характерны.

Препараты периферического действия оказывают анестезирующее влияние на слизистую оболочку дыхательных путей, не угнетают дыхание, не тормозят моторику ЖКТ, не вызывают зависимость и привыкание, оказывают гипотензивное и спазмолитическое действие.

ЛЕКЦИЯ № 3

Тема : «Клиническая фармакология лекарственных средств для коррекции гомеостаза».

Клиническая фармакология корректоров энергетического метаболизма.

Для лучшего понимания фармакологического действия ЛС, оказывающих влияние на процессы энергообеспечения клеток, необходимо кратко остановиться на проблемах биохимической трактовки процессов дистрофии и ишемии на примере миокарда:

Дистрофия.

1. Резкое снижение содержания миофибриллярного белка и повышение белков стромы.

2. Снижение концентрации АТФ и КФ.

3. Снижение количества миозина.

4. Повышенное количество продуктов деградации фосфолипидов - лизофосфотидилхолин (мощный проаритмогенный фактор).

5. Нарушение метаболизма креатинина и повышение его выведения с мочой.

6. Нарушается процесс фиксации креатинина и его использование для образования КФ.

7. Снижения уровня цАМФ и повышается активность ФДЭ.

8. Снижается способность аденилатциклазы активироваться адреналином.

Ишемия.

1. Активация фосфолипаз приводит к деградации ФЛ мембран, что приводи к повышению накопления лизофосфотадилхолина.

2. Повышение уровня ТХА₂, что приводит к агрегации тромбоцитов.

3. Повышение уровня лактата и пирувата (анаэроб. ликолиз), что приводит к возбуждению болевых рецепторов.

4. Снижение уровня ИФ и АТФ. АДФ и АМФ легко деградируют до аденозина и инозина, легко покидающие клетку.

5. Клетки перегружаются Na⁺и Сa⁺²в результате ингибирования К-Na- АТФ-зы.

6. Активируются процессы СРОЛ.

В Nдля обеспечения клеток энергией используются 2 поставщика: АТФ и КФ. ПРичем АТФ отдает энергию, а КФ курирует ее накопление и расходование. Содержит АТФ в клетках в 4 р. меньше чем ИФ (5 и 20 мм).

ИФ образуется в результате фосфорилирования креатина. Он запасает фосфатные группы, необходимые тогда, когда в клетках уровень АТФ снижается (повышается АДФ), и отдает их АДФ для образования АТФ.

Известно, что сокращение мышцы прекащается при снижении АТФ до 80%, а КФ- до 0.

Т.о., ресинтез АТФ в клетках миокарда поддерживает следующие процессы:

а) Крестикиназный путь:

КФ + АДФ клетки + АТФ.

б) Аденилатциклазный путь:

2АДФ АТФ + АМФ

в) Наработка АТФ в реакциях гликолиза (аэроб. и анаэроб.) и ткани дыхания (цикл Кребса).

Исходя из сказанного, можно сделать вывод о том, что для нормального снабжения миокарда энергией, особенно при патол. состоянии ,важно сделать следующее:

1. Восстановить целостность мембран клеток (клеточная и органалл: МК, ЛЗ).

2. Восстановтиь Nуровня макроэргич. соединений путем:

а) нормализации в/клет. обменных процессов (косвенно)

б) поставок экзогенных субстратов (прямой)

С точки зрения фармакология для осуществления этого используются:

1. Препараты мембрано- стабилизирующего и а/оксидантного действия: токоферола ацетат и др.

2. Антигипоксанты: глио-сиз, триметазидин, цитохром С, милдронат, олифен.

3. Предшественники АТФ: фосфаден, МАП, рибоксин.

4. Коферменты: конарбоксилаза, пиридоксал -5-фосфат.

5. Аналоги крестинфосфата: фосфоклатин.

6. Англопротекторы: продектин.

Препараты:

1. Токоферола ацетат (амп. 1 мл 5,10 и 30% масл. р-ры, капс. 0,1 и 0,2 мл 50%)

• мембраностаб.

• а/окс.

• входит в состав а/окс. компонентов: вит. Е, А и С

perOs- по 50-100 мг/сут.

2. Глио-сиз - пиридоксинил - глиоксилат (капс. 100 мг., амп. 100-200 мг).

• повышение продуктивности (в плане энергии) анаэробных процессов

• мембраностаб. активность

По 100 мг х 3 р. в день.

3. Триметазидин (предуктал)

• Предотвращает снижение АТФ в миокарде в условиях ишемии.

• Предупреждает в/клет. ацидоз и иск. Ca⁺²иNa⁺.

• Снижается повреждаемость клеток от СР.

Переносимость хорошая. Др. 20 мг х 3 р. в день.

4. Цитохром С (цитонек) - ферментный препарат из ткани сердца животных.

Амп. 1 мл (2,5 мг препарата), табл. по 10 мг. расторимых в кишечнике. Это фермент принимает участие в проч. дых. В составе есть Fe, которое подвергается восстановлению, что и повышает активность окислительного процесса. В/м в/в (медленно)- лучше капельно 4-8 мл 1-2 р., табл. - по 2 - 4 р. в день.

5. Милдронат - структурный аналог карнитина, регул. карнинтин завис. метаболизм жировых кислот, приводит к альтернативному пути жирнопродукции. Амп. по 5 мл 10% и капс. 250 мг - 1х 3 р. В/в по 5 и 10 мл в 10 мл NaCl.

6. Олифен - ув. утилизация О₂митохондриями и повышает сопряженность окислит-фосфарилирования. В/в 2 мл 7% р-ре в 200 мл 5% глюкозы. Приводит к снижению потребности миокарда в О₂.

7. Фосфден - это аденазни -5- монофосфат. Обладает а/агрег. сосудорасш. действием, что приводи к улучшению метаболизма миокарда. Табл. 25 и 50 мг и в амп. 2% - 1 мл. В/м по 2 мл х 3 р. PerOs- 4 р. в день.

8. МАП

9. Рибоксин (инозин). Производное пурина или предшественника АТФ. Повышается активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов. Проникает в клетки, но далее на синтез АТФ тратиться энергия. Т 200 мг 1-2 х 3 р. в день, а. 2% - 10 мл (в/в).

10. Кокарбоксилаза - кофермент (вит. В₁) - активный компонент. Участвует в регулировании углеводного обмена. По 50 мг в амп. Готовят ex tempore. В/м, п/к, в/в. 50-100 мг/сут.

11. Перидоксаль-5-фосфат- кофермент. формой вит. В₆. Оказывает быстрый терапевтический эффект. Оказывает влияние на бел. учл. и жировой обмены. Амп. по 5 и 10 мг сухого вещества.Extempore. Т. 10 и 20 мг х 3-5 р.

12. Фосфокреатин (неотон). Neoton-Flebo. (1 г препарата + 50 мл р-ль) - в/в капельно.Neoton- 500 (в/м иньекции 500 мг + 4 мл р-ля).

Исследования последнего времени показали, что КФ контролирует и осуществляет связь между пулами АТФ в/клетки: для образования энергии расходуется не весь пул АТФ, а только тот, который находиться возле К-Na-АТФ-зы.

Эффекты:

1. ФК избир. накапл. в тканях мозга, сердца, склетных мышцах ( в меньшей степени в печени, почках, легких), т.е. там, где ФК играет функциональную роль.

2. Хорошо проникает внутрь клетки ( в отличие от АТФ).

3. Блок 5- нуклеотидазу - т.е. уменьшает деградацию АМФ .

4. Уменьшает уровень АДФ - Ф, т.е. обладает агрегантным действием.

5. Увеличает пластичность мембран эритроцитов и повышает их устойчивость к гемолизу.

6. Снижает накопление лизофосфатидилхолина - а/аритмичный эффект.

7. А/окс. эффект - через мембранностаб. действие.

При ишемии миокарда неотон:

• препарат снижает сократительные функции Cor;

• снижает частоту нарушения ритма;

• улучшает микроциркуляцию;

• снижает зону инфаркта.

8. Продектин (пармидин). Восстанавливает нарушения микроциркуляции, что связано с понижением активность брадикинина. Снижает агрегациию тромбоцитов, умеренно снижает уровень ХС. Т. 250 мг х 3 -4 р. в день.

Клиническая фармакология плазмозамещающих растворов

Общие представления об инфузионно-трансфузионной терапии

В медицинской практике широко используют инфузионно- трансфузионную терапию (ИТТ) либо в виде гемотрансфузий, либо инфузий (лекарственных препаратов, кровезаменителей, плазмозамещающих жидкостей), либо эти оба метода применяются в комбинации друг с другом.

ИТТ - это метод лечения, при котором парентерально вводятся различные плазмозамещающие растворы, препараты для парентерального питания, кровь или препараты крови.

Главная цель ИТТ - коррекция нарушений гомеостаза, которая направлена на:

1. Восполнение объема циркуляции крови (ОЦК) и ликвидацию гиповолемии.

2. Восстановление водно-электролитного балланса (ВЭБ) и кислотно-основного состояния(КОС).

3. Устранение нарушений реологических и коагуляционных свойств крови.

4. Ликвидацию расстройств микроциркуляции и обмена веществ.

5. Обеспечение эффективного транспорта кислорода.

6. Дезинтоксикацию.

7. Стимуляцию защитных систем организма.

А теперь подробнее рассмотрим клиническую фармакологию плазмозамещающих средств.

Очень часто возникает вопрос: какой термин употреблять правильнее - плазмозаменители или кровозаменители? Эти термины широко распространены в клинической практике.

Под кровозаменителями понимают жидкости, которые при в/венном введении больному могут отчасти заменить функции крови.

Однако они не способны переносить О₂и поэтому в большей степени заменяют не кровь, а плазму. Тем не менее, в ряде случаев эти средства оказывают лечебное действие, сопоставимое с действием крови.

К тому же, если препарат замещает не одну, а несколько функций крови, то его считают препаратом не направленного типа действия, а комплексным (полифункциональным) средством.

Следует помнить также и то, что трансфузия кровезаменителей для организма зачастую не безразличная процедура и, если нет достаточных оснований для ее проведения, то она может стать не только дополнительной, но и весьма вредной нагрузкой для организма.

Классификация плазмозамещающих препаратов

В основу классификации положены функциональные свойства и особенности действия плазмозамещающих средств.

С учетом того, что данные препараты осуществляют коррекцию патологических изменений в крови больного, возникающих в организме при патологических состояниях, их еще называют гемокорректорами.

Кровозамениели с функцией переноса О₂в настоящее время еще находятся на стадии разработки: растворы гемоглобина, эмульсии фторуглеродов.

Выделяют следующие основные группы кровезаменителей:

1. Гемодинамические препараты.

1. Препараты на основе декстрана:

а) высокомолекулярные:

Полиглюкин.

Это 6% р-р среднемолекулярной фракции частично гидролизованного декстрана, который по своему гемодинамическому, противошоковому действию превосходит не только все имеющиеся кровезаменители, но и донорскую кровь.

М.в.- 60 000 10.000 - бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Выпускается во флаконах по 400 мл.

Механизм:

1. При в/в введении достаточно быстро приводит к повышению АД и стойко поддерживает его на высоком уровне.

2. Долго циркулирует в кровеносном русле (до 3-4 сут.) - Т₅₀- около суток.

3. Это связано с его большой молекулярной массой - не проникает через сосудистые мембраны.

4. За счет высокого осмотического давления ( в 2,5 раза больше чем у белков плазмы) он притягивает в кровоток тканевую жидкость и удерживает ее: ОЦК возрастает на величену несколько большую, чем объем введенного препарата.

5. Полиглюкин способствует улучшению окислительных процессов, что приводит к повышению поглощения О₂тканями.

Показания к применению:

а) Как противошоковый препарат, когда необходимо увеличит ОЦК (травматические и операционный шок, острая кровопотеря, острый сосудистый недостаток).

Особенности: при нетяжелых степенях шока доза не больше 400- 1500 мл. В тяжелых ситуациях - до 2-4 л (травматический, ожоговый шок).

Побочные эффекты:весьма редки. После первых 3-10 мл может возникнуть: стеснение в груди, затруднение дыхания, тахикардия. Профилактика: через 1 мин. после вливания полиглюкина делают перерыв на 2-3 мин. Если реакции нет - продолжают инфузию.

При наличии реакции полиглюкин отменяют, а пациенту вводят 10% р-р CaCl₂в/венно + 20 мл 40% глюкозы + антигистаминный препарат.

Полиглюкин не следует применять при отсутствии окончательного гемостаза при лечении больных с кровотечениями из легких, ЖКТ, почек: полиглюкин может спровоцировать усиление кровотечения!

Выпускаются аналогичные полиглюкину препараты: макродекс, декстран, плазмодекс и др.

б) среднемолекуляные:

Реополиглюкин.

Это 10% р-р низкомолекулярного декстрана с пониженной вязкостью и средней молекулярной массой - 35000.

За рубежом его растворы называют реомакродексом.

Выпускается в 2-х лекарственных формах - с добавлением 0,9% р-ра NaClили 5% р-ра глюкозы.

Спектр фармакологического действия:

1. Оказывает выраженное противошоковое действие - увеличивает ОЦК.

2. Обладает антиагрегантными свойствами (тромбоциты и эритроциты), что сопровождается улучшением микроциркуляции.

Ф.в.: фл.по 400 мл.

Механизм:

а) гиперонкотичность, т.е. каждые 10 мл препарата привлекают в сосудистое русло еще 10-15 мл тканевой жидкости, что приводит к повышению ОЦК с последующим увеличением АД; б) на микрососудистом уровне - антиагрегантное действие - сопровождается редепонированием крови из капиллярной сети.

Фармакокинетика. Основное количество препарата выделяется из организма еще в первые сутки после инфузии с мочой. Остальная часть препарата выделяется через 2-3 суток.

Показания к применению: травматический, операционный, ожоговый шоки (при них наблюдается стаз крови в капиллярной сети и тенденция к агрегации эритроцитов).

Из сосудистого русла реополиглюкин уходит быстрее, чем полиглюкин - содержит меньше высокомолекулярных фракций декстрана. Поэтому при шоке III-IVстепени больным вводят вначале полиглюкин, затем альбумин, а после подъема систолического давления - реоплиглюкин.

Реополиглюкин эффективен при операциях на открытом сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) (снижает угрозу послеоперационной олигурии (анурии) - снижается разрушение эритроцитов и тромбоцитов).

Реополиглюкин применяют и в сосудистой хирургии в связи с его дезагрегантными свойствами.

Противопоказания: хронические заболевания почек.

Реоглюман.

Это 10% р-р декстрана с молекулярной массой 40 000 с добавкой 5% маннита и 0,9% NaCl. Прозрачная и бесцветная жидкость. Ф.в.: фл. по 400 мл.

Механизм:

1. Улучшает реологию крови: снижает ее вязкость, повышает капиллярный кровоток, снижает агрегацию эритроцитов.

2. Обладает дезинтоксикационным действием.

3. Вызывает диуретический эффект и обладает гемодинамическими свойствами, способствует переходу тканевой жидкости в кровяное русло.

Фармакокинетика. В первые сутки из организма выделяется70% препарата.

Показания к применению: для улучшения капиллярного кровотока, для профилактики и лечения заболеваний с нарушенной микроциркуляцией, особенно в сочетании с задержкой жидкости.

Реоглюман показан при травматическом, операционном, ожоговом, кардиогенном шоках (имеются нарушения микроциркуляции), при нарушении артериального и венозного кровообращения (тромбозы, тромбофлебиты, эндартерииты, болезнь Рейно).

Применение: вводят в/венно капельно медленно (!!!) по 5-10 капель/мин 10-15 мин., делают перерыв для биологической пробы, а затем, при отсутствии реакции, вводят со скоростью 30-40 кап/мин.

2. Препараты желатина:

Желатиноль- представляет собой 8% р-р частично гидролизованного желатина. Это прозрачная жидкость янтарного цвета с молекулярной массой 20 000, легко вспенивается при встряхивании. Содержит ряд аминокислот - глицин, пролин, метионин и др.

Желатиноль нетоксичен, апирогенен, не обладает антигенными свойствами, не приводит к агглютинации эритроцитов.

Механизм:

1. Способен приводить к повышению АД и удерживать его на этом уровне.

2. Через 1-2 часа после инфузии АД снижается на 20 %.

3. ОЦК через 2 часа всегда превышает исходный уровень и снижается на 80% через сутки.

Т.о., АД под влиянием Ж. увеличивается за счет повышению ОЦК.

Показания к применению:

• травматический и ожоговый шок

• профилактика операционного шока

• тяжелые кровопотери

• для заполнения АИК при операциях на открытом сердце

Применение: в/венно (капельно или струйно). Можно и в/артериально. Общая доза - до 2 литров.

Побочные эффекты обычно не возникают.

Желатиноль не показан при заболеваниях почек.

Полифер.Представляет собой модификацию полиглюкина. Состав: декстран с молекулярной массой 60 000 + железо в виде железодекстранового комплекса. Прозрачная светло-коричневая жидкость. Препарат приводит к увеличению ОЦК и улучшает гемопоэз.

Показания к применению: травматический, операционный, ожоговый, геморрагический шоки, особенно когда у пациента в анамнезе анемия.

Применение: в/венно струйно или капельно. При шоке с кровопотерей - до 1200 мл. При кровопотере больше 1 литра - полифер вводят вместе с препаратами крови + эритроцитарная масса. Ф.в. - фл. по 100, 200 и 400 мл.

Побочные эффекты:иногда встречаются аллергические реакции у больных с повышенной чувствительностью (для коррекции используютCaCl₂+ антигистаминные средства).

Противопоказания для препаратов гемодинамического действия:

1. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) с повышенным в/черепным давлением.

2. Отек легких.

3. Отечно-асцитический синдром.

4. Любые патологические состояния, при которых противопоказаны введения больших доз жидкостей.

2. Дезинтоксикационные препараты.

1. Препараты на основе низкомолекулярного поливинилпирролидона (ПВП).

Гемодез.Представляет собой 6% р-р низкомолекулярного ПВП. Средняя молекулярная масса - 12000-15000. В состав входят такжеNaCl,KCl,CaCl₂,MgCl_2­,NaHCO₃.

Гемодез - прозрачная желтоватая жидкость. Обладает интенсивным дезинтоксикационным эффектом. Ф.в.: фл. по 100, 200 и 400 мл.

Механизм:

1. Связывает токсины в крови и выводит их из организма через почки. 2. Снижает стаз эритроцитов в микроциркуляторном русле. 3. Восполняет ОЦК

Показания к применению:интоксикации различного происхождения: острая лучевая болезнь, сепсис, лейкозы, ожоговая болезнь, острая дизентерия и др.

Применение: гемодез вводят со скоростью 40-50 кап/мин. Разовая доза для взрослых - 400 мл.

Побочные эффекты: могут возникать (чаще во время струйного введения): покраснение лица, недостаток воздуха, снижение АД, повышение температуры тела до 38,5 - 39⁰С. Аллергические реакции.

Абсолютных противопоказаний по применению гемодеза нет.

Неогемодез.Тоже раствор низкомолекулярного ПВП. В отличие от гемодеза имеет меньшую среднемолекулярную массу и быстрее выводится из организма. Более эффективен.

2. Препараты на основе поливинилового спирта.

Полидез. Это 3% р-р поливинилового спирта с молекулярной массой 8-12 000 в 0,9% раствореNaCl. Близок к гемодезу по характеру действия. Обладает высокой способностью связывать токсины. Ф.в.: фл.по 250 и 500 мл. Вводят в/венно капельно по 50-60 кап/мин. На одно вливание уходит 250-500 мл. Побочные эффекты возможны при объеме капельного введения больше 50-60 кап/мин.

Противопоказаний нет.

Клиническая фармакология средств для парентерального питания.

Парентеральное питание (ПП) - это особая форма лечебного питания, обеспечивающая коррекцию нарушенного метаболизма (при патологии) с помощью специальных инфузионных растворов, способных включаться в обменные процессы, и которые вводятся минуя ЖКТ (подкожно, внутримышечно, внутриартериально, внутрикостно и внутривенно).

ПП обычно проводят тогда, когда больной не в состоянии принимать пищу естественным способом и, если отсутствует возможность введения питательных веществ с помощью зонда.

ПП может быть полным(коррекция всех видов обменных процессов) ичастичным- дополнение к естественному или зондовому.

Основные компоненты ПП:

1. Белки, белковые препараты и аминокислотные смеси.

В норме организм поддерживает белковое равновесие. Белки обычно в организм поступают с пищей, поэтому при их недостаточном поступлении или расходовании неизбежно развивается отрицательный азотистый балланс.

Возможные причины:

1. Потери с жидкостями:

а) потери крови

б) потери пищеварительных соков

в) обильная экссудация при ожогах

г) нагноительные процессы (абсцесс, бронхоэктазы и др.)

д) диарея

2. Потери за счет усиление катаболизма:

а) гипертермия

б) интоксикация

в) стрессовые и

г) постстрессовые состояния (после операции)

Для коррекции белкового дефицита применение препаратов нерасщепленного белка (плазма, протеин, альбумин) малоэффективно в силу большого Т₅₀экзогенного белка.

Более оправдано использование аминокислотных смесей, которые являются основой для синтеза органного белка.

Требования к смесям:

1. Должны содержать адекватное и сбалансированное количество заменимых и незаменимых аминокислот.

2. Должны быть биологически адекватными, т.е. организм должен их трансформировать в собственные белки.

3. Не должны вызывать побочные эффекты в сосудистом русле.

Препараты:

А. Растворы кристаллических аминокислот.

Полиамин - р-р кристаллических аминокислот, которые при поступлении в сосудистое русло сразу вступают в процессы синтеза.

Аналогичным препаратом является: вамин, аминостерил и др. (в их состав добавлены и электролиты). Они оказывают влияние на белковый обмен, обеспечивают синтез белка,азотный баланс, стабилизируют массу тела, оказывают дезинтоксикационное действие (снижают содержание аммиака за счет образования нетоксичных метаболитов - глутамина, мочевины).

Б. Гидролизаты белков.

Это растворы аминокислот и простейших пептидов, получаемые гидролизом чужеродных белков животного или растительного происхождения.

Препараты:

Раствор гидролизинаи его аналогаминосол(Швеция).

Отечественные препараты несколько хуже утилизируются организмом из-за наличия в них высокомолекулярных фракций пептидов (издержки технологии получения) приводит к побочным эффектам (примеси), а низкая концентрация азотистых компонентов (5%) заставляет вводить повышенные количества жидкости в организм, что нежелательно у больных в тяжелом состоянии.

Противопоказания:

• нарушение функции почек и печени

• дегидрадация

• шок

• гипоксемия

• острые гемодинамические нарушения

• тромбоэмболические осложнения

• выраженная сердечная недостаточность

2. Жировые эмульсии.

а) Представляют из себя высококалорийные энергетические препараты. Это дает возможность небольшими объемами восполнить дефицит энергии организма.

б) В состав препаратов входят полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) - линолевая, линоленовая, арахидоновая (это представляет особую ценность).

в) Оптимальная доза жиров в клинике - 1-2 г/кг массы/сутки.

г) В изолированном виде жировые эмульсии (ЖЭ) вводить нецелесообразно, т.к. это может привести к кетоацидозу. Поэтому их применяют в виде липидно-глюкозных растворов в соотношении 1:1.

Препараты: интралипид и липофундин.

Интралипид - 10%, 20% и 30% р-р. Это стерильная, апирогенная ЖЭ для в/венного введения - источник энергии и эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). Получают из соевого масла. Из организма удаляется с помощью метаболических превращений, характерных для хиломикронов.

Противопоказания:

• острая стадия шока

• патологическая гиперлипидемия

• почечная недостаточность

• сахарный диабет

• панкреатит

• печеночные осложнения

• гипотиреоз

• аллергия на соевый белок

Следует помнить, что 20%-ной концентрации препарат изотоничен плазме и его можно вводить даже в периферические вены.

3. Растворы углеводов.

1. Это наиболее доступные источники энергии для организма больного. Энергетическая ценность - 4 ккал/г. Изотонические растворы углеводов для восполнения дефицита энергии вводить нецелесообразно - необходимо не менее 7-10 л (1500-2000 ккал/сутки - потребность в энергии).

2. Поэтому применяют большие концентрированные растворы, однако это чревато возникновением:

• гиперосмолярности плазмы

• раздражением интимы вен, что приводит к флебитам и тромбофлебитам.

3. Объем вливаний не должен превышать 0,4-0,5 г на кг/час (500 мл 5% глюкозы на 70 кг веса).

4. На 3-4 г сухого вещества глюкозы добавляют 1ЕД инсулина для предупреждения осложнений, связанных с нарушением толерантности к глюкозе. Инсулин помогает также абсорбции аминокислот.

5. Чаще всего используют: глюкозу, фруктозу, сорбитол, глицерол, декстран.

4. Вода.

1. Потребность в воде при ПП расчитывают исходя из:

а) количества экскерции

б) нечувствительных потерь

в) тканевой гидратации

Клинически это оценивают по:

• количеству мочи и ее относительной плотности

• эластичности кожи, влажности языка

• наличию или отсутствию жажды

• изменению массы тела

2. В норме водные потребности превышают диурез на 1 л. (эндогенное образование H₂Oне учитывается).

3. Потеря белков, электролитов и глюкозирия значительно повышают потребность организма в экзогенной воде (необходимо вести учет потери воды с рвотными массами, калом, через кишечные фистулы, дренажи и др.)

4. Рекомендуется вводить 30-40 мл Н₂О на 1 кг веса для взрослых и детей больше 1 года.

5. Электролиты.

Это неотъемлимый компонент ПП.

- К, Mgи Р - удерживают азот в организме и необходим для образований тканей.

- NaиCl- поддерживают осмоляльность и КОС.

- Са - предотвращает деминерализацию костей.

Препараты: растворNaCl0,9%, сбалансированные растворы (лактосол, ацесоль, трисоль и др.), раствор КСl(0,3%), растворы хлорида, глюконата и лакта кальция, лактата и сульфатаMg.

При расчетах объема инфузий р-ров электролитов пользуются таблицами среднесуточной потребности в минеральных веществах и электролитах.

	Суточная потребность
	в гр.	в ммоль/кг/сут
К	2,5 - 5	0,7 - 0,9
Na	4 - 6	1 - 1,4
Ca	0,8 - 1	0,11
Mg	0,3 - 0,5	0,04
Р	1 - 1,5	0,15
Cl	5 - 7	1,3 - 1,9
Mn	0,005 - 0,01	0,00006
Zn	0,01 - 0,015	0,00003
Cn	0,002	0,000007
J	0,00001 - 0,00002	0,0000015
F	0,0005 - 0,0009	0,00007

6. Витамины.

1. Витамины в суточной потребности следует добавлять к основному раствору для ПП.

2. Особенно оправдано применение витаминов при полном ПП: иначе они просто не усваиваются, а выводятся преимущественно через почки.

3. Следует помнить: избыточные количества витаминов А и Д (жирорастворимые) не следует вводить - опасность гиперкальциемии и других токсических эффектов.

4. Суточная потребность:

Вит.С - 100 мг

Вит. А - 1000 мг (3300 МБ)

Вит. Е - 10 мг

Вит. Д - 5 мкг (200 МЕ)

Тиамин (В₁) - 3 мг

Рибофлавин (В₂) - 3, 6 мг

Пиридоксин (В₆) - 4 мг

Ниацин (В₃) - 40 мг

Пантотеновая кислота (В₅) - 15 мг

Цианкобаламин - 5 мкг

Фолиевая кислота - 400 мкг.