МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ С КУРСОМ ФПКС

КУРС

лекций по клинической фармакологии

для студентов лечебно-профилактического

факультета

Авторы

Доцент Г.Г. Воронов, доцент Н.Г. Гурин

ВИТЕБСК – 2000

Курс лекций по клинической фармакологии подготовлен зав. кафедрой общей и клинической фармакологии с курсом ФПКС ВГМУ, доцентом Вороновым Г.Г. и доц. Н.Г. Гуриным. Курс лекций соответствует типовым программам по клинической фармакологии фармакологии для студентов лечебно-профилактического факультета.

Курс лекций обсужден на заседании кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК ВГМУ (протокол №____ от «____»_______1999 г.), на заседании профильного УНМС «Фармация. Клиническая фармакология» (протокол № _____ от «____» ________ 1999 г.) и ЦУНМС ВГМУ (протокол № _____ от «____» _________ 1999 г.)

Рецензенты:

ЛЕКЦИЯ № 1

Определение понятия КФ:

1. КФ- наука, изучающая возможности эффективной и безопасной коррекции патологических состояний с помощью ЛС в условиях стационара или амбулатории или в порядке самолечения.

2. КФ- научная база современной ФТ и химиотерапии, позволяющая проводить лечение с помощью ЛС индивидуализированно в каждом конкретном случае.

3. КФ - наука, тесно связанная со многими теоретическими и клиническими дисциплинами, поэтому их базовые знания весьма необходимы для усвоения как стратегии, так и тактики клинико-фармакологического мышления у постели больного.

Потребность в знаниях КФ

Она обусловлена следующими причинами:

1. Все возрастающим количеством ЛС.

• Общее количество (международные и патентованные названия) > 6 тыс.

• Названия ЛС: генерические и фирменные.

• Новые ЛС (Германия - 30, всего70).

2. Признанием необходимости систематического изучения ЛС в клинических условиях с целью получения исчерпывающей информации о них для создания условий эффективного и безопасного лечения.

3. Повсеместно наблюдаемым количеством фармакотерапевтических неудач и случаев некритического отношения к ЛС.

Задачи КФ:

1. Научная - разработка новых ЛС, их внедрение и получение дополнительной информации об уже известных средствах.

2. Учебная - практические занятия, семинары и лекции и др.

3. Лечебная - создание рациональных схем дозирования, критериев выбора и оценки эффективности.

Заслуга КФ - это разработка алгоритма (этапность выбора и назначения ЛС).

а) Выделение основного синдрома болезни.

б) Определение особенностей болезни.

в) Выделение сопут. патологии.

г) Определение переносимости ЛС.

д) Определение стоимости лечения.

е) Выбор и назначение ЛС.

Наиболее значимые разделы КФ:

1. Определение показаний к ФТ и выбор ЛС.

2. Определение клинической эффективности (оценка критериев).

3. Проблема лекарственного взаимодействия и показания к комбинированной ФТ.

Клиническая фармакокинетика (ФК)

1. ФК - это путь от поступления ЛС в организм до его выведения.

2. ФК изучает: - путь поступления ЛС

• процессы абсорбции ЛС

• распределение

• метаболизм

• выведение

3. ФК - это все то, что делает организм с ЛС.

Способ введения ЛС:

1. Энтеральный и парентеральный.

2. Сублингвальный– анатомически - энтеральный, фармакологически - парентеральный (быстрое и полное всасывание).

3. Клиническое значение способа введения:

а) Определяет биодоступность (БД) ЛС и позволяет ее коррегировать.

б) Определяет время наступления эффекта (интенсивная терапия).

в) Позволяет вести разработку новых лекарственных форм и ЛС.

4. Энтеральный путь делят на:

а) с биотрансформацией (всас. ЛС в ЖКТ); б) без биотрансформации (буккально, сублингвально, ректально).

5. Достоинства энтерального пути:

а) удобен для применения ЛС;

б) метаболизм ЛС хорошо прослеживается системами;

в) безопасен;

г) ниже риск инфицирования;

д) экономичен;

е) популярен (?!): сравнительно с парентеральным.

6. Недостатки энтерального пути:

а) требует сознательного участия больного;

б) вариабельность БД;

в) медленное наступление эффекта (выход из положения - под язык);

г) педиатрия.

7. Показания к парентеральному введению ЛС:

а) неотложная помощь;

б) бессознательное состояние больного;

в) нарушение акта глотания;

г) нарушение всасывания ЛС в ЖКТ (парал. прием пищи, др. лекарств, заболевания и др.);

д) раздражающеее влияние ЛС на ЖКТ.

Абсорбция ЛС.

1. Процессы А. начинаются уже с места введения.

2. В физ. хим. отношении А. - это преодоление ЛС различных барьеров из липопротеиновых мембран (гисто-гем., гемато-гист. и др.) с момента его поступления в организм и до появления первичного и вторичнног ФД эффектов.

3. Механизм абсорбции:

а) пассивная диффузия (липофильные молекулы);

б) фильтрация (как поляр. так и неполяр.);

в) активный транспорт (переносчики);

г) пиноцитоз (редко).

4. Факторы, влияющие на абсорбцию:

а) физ. хим. сост. ЛС (липофильность);

б) вид лекарственной формы;

в) технология изготовления ЛС;

г) состояние кровотока в месте введения (абсорбция);

д) состояние (функц.) ЖКТ (тонус, заболевание и др.);

е) парал. прием пищи и др. ЛС.

Распределение ЛС:

1. Наиболее важная проблема - связана с Ptкрови.

2. Основные компоненты: альб., глоб., гликопротеины, липопротеины и др.

3. ЛС условно делят на 2 группы:

а) связ. с Pt> чем на 80% (диазепам - 98%, аминазин - 98%, амитриптилин - 96% и др.); б) связ. сPt< чем на 80% (карбенициллин - 40%, цефагексин - 11%).

4. ЛС, значительно связаны с Ptкрови:

а) НПВС; б) дигиталис. преп.; в) ГКС; г) антаг. Са⁺²; д) БАБ; е) СФА; ж) кумарины;

з) пероорал. а/диабет.

5. Клиническое значение связывания с Pt:

а) Сосредоточение ЛС внутри сосуд. русла (- фарм. активность, обратимая связь)

приводит к кумуляции.

б) Затрудняется проникновение ЛС в ткани, снижается V. (только свободное ЛС может проникнуть во внесосудистое пространство).

в) Кумуляция ЛС может привести к повышению ФД.

г) При возникновении условий, способствующих снижению связи ЛС с Pt(почечная недостаточность, хронический нефрит, заболевание печени и др.) увеличивается количество свободного ЛС, что приводит к передозировке. Может наблюдаться и обратная картина.

д) ЛС в связи с Ptплохо выделяется через почки, если механизм экскреции - клубочковая фильтрация. Связывание сPtне влияет на экскрецию, если ЛС выводится с помощью канал. секреции.

Метаболизм ЛС:

1. Цель - превращение ЛС в более легко выводимые из организма полярные соединения через водные среды (моча, слюна, кал и т.д.).

2. Место- печень, почки, кишечник, кровь, легкие, плацента.

3. Механизм-

а) несинтетические реакции (окисление, восстановление, гидролиз). Происходит деградация ЛС с образованием метаболитов;

б) синтетические реакции (конъюг. с серной, уксусной, глюкуроновой кислотами). Молекулы ЛС укрупняются с образованием конъюгатов.

Возможна смена одного процесса другим (для некоторых ЛС) по стадиям.

4. Участники: ферменты ЭПР- оксидазы смешанного многоцел. действия.

5. Последствия: снижение или повышение биологичной активности ЛС ( фармакол.).

6. Проблемы метаболизма ЛС:

а) ФАМ - фарм. активные метаболиты;

ФАМ - длительнее элиминируют

• могут «блокировать» рецепторы

Положение- ЛС, подвергаясь метаболизму, в основном распадаются (или превращаются) в фармакологически (биологически) неактивные субстанции. Однако некоторые ЛС, напротив, могут превращаться в еще более активные вещества.

Клиническое значение при этом имеют те ФАМ, которые по своей активности равны или превышают исходное лекарственное соединение.

Направления проблемы:

• Учет образования теми или иными ЛС ФАМ с целью коррекции схемы дозирования при длительном применении. Как правило, дозу снижают (анаприлин).

• Использование ФАМ в качестве ЛС: N- ацетил проканиамид, изосорбид - 5 - мононитрат, тазепам и др.

• Использование пролекарств: фталазол, фторафур (фторурацил + гликозид. остаток), метилдопа, фтивазид (гидразон изониазида + ванилин).

б) Пресистемный метаболизм.

Это метаболические превращения ЛС, которые происходят с ними при первичном прохождении через печень.

В клинике наибольшее значение имеет проблема, связанная с коррекцией БД ЛС, подвергающихся сильному ПМ:

• феноптин, АСК, лидокаин, НГ, окспренолол, пропранолол, фторурацил, этмозин

• пентазоцин, нифедипин

Коррекция БД: на примерах- НГ, анаприлин (после еды), нифедипин, финоптин при СВПТ.

Кредо: ФД должна «опережать» ФК.

в) Индукция МФПечени

• около 300 и > препаратов - индукторы

• обратимый процесс

• быстрая (одномоментная) и медленная

• аутоиндукция!

• И. приводит к снижению Т₅₀самого ЛС или другого

• И. приводит к снижению выраженности ФД - эффекта

• И. - может лежать в основе толерантности

• Лекарства - индукторы:

• барбитураты (ФБ), диазепам, карбамазепин, рифампицин, спиронолактон, трицикл. а/депр., фенитоин

г) Ингибиция МКФ

• Лежит в основе повышения БД через кумуляцию. Это приводит к повышению ФД ЛС.

• Ингибиторы: толбутамид, циметидин, аллопуринол, изониазид, анаприлин, циклосерин, метронидазол, фурадонин.

Экскреция ЛС

1. ЛС выводятся либо в неизмененном виде (гидрофильные), либо в виде конъюгатов или метаболитов.

2. Наиболее важный путь: через почки, далее- желчь, выдыхаемый воздух, слюна, пот, молоко, слезы и др.

3. ЛС с мочой выделяются благодаря работе 3-х механизмов:

а) фильтрации - клубочки (осн.)

б) реабсорбция - канальцы

в) акт. секреция - канальцы

4. Для оценки состояния клубочковой фильтрации используют пробу с креатинином. По клиренсу К. (он только фильтруется) осуществляет дозирование многих препаратов: аб, п/опух., а/агрег., и др.

5. Некоторые ЛС экскретируются с желчью (полярные и с М.в. > 300): гормоны, а/депр., эритромицин, СФА, рифампицин, аминазин, сердечные гликозиды и др.)

6. Энтерогепатический путь циркуляции: дигитоксин, рифампицин и др.

Некоторые параметры ФК

1. Объем распределения(Vd).

• Характеризует степень захвата ЛС тканями из плазмы крови.

• Характеризует способность ЛС к кумуляции через депонирование в тканях.

• Выражается в литрах и чем больше его значение, тем ЛС в > степени находится в тканях (пример кордорона).

2. Период полувыведения(Т₅₀).

• Характеризует время (час), за которое из плазмы крови исчезает 1/2 введенного ЛС в результате метаболизма и элиминации.

• Имеет значение для построения схем и режимов дозирования ЛС.

• Подвержен значительному варьированию. Факторы: пол, возраст, сезонные колебания и др.

1. Биодоступность (БД).

• Положение: чтобы ЛС вызвало тер. эффект, оно должно всасываться с такой скоростью и с такой степенью, чтобы создать соответствующую концентрацию и поддерживать ее в течение определенного времени.

• Выражен в %. Характеризует степень, с которой ЛС всасывается с места введения в системный кровоток и накапливается там в терапевтически значимых концентрациях и скорость, с которой этот процесс происходит.

• Факторы, влияющие на БД:

• физ. хим. свойства ЛС

• состав и количество вспомогательных компонентов

• вид лекарственной формы

• технология производства

• физиологические особенности организма

• % абсорб. в ЖКТ (пища)

• доза

• путь введения

• характер метаболизма

• характер элиминации

• Пути повышения БД:

• изменение лекарственной формы

• изменение пути введения частоты приема (флиоптин)

• регламентация с приемом пищи

• комбинация с др. ЛС

• хролофармакология (теоф. утром)

4) Биоэквивалентность(БЭ)

• БЭ имеет клиническое, фармацевтическое и экономическое значение

• БЭ - это соответствие клинической эффективности одного и того же ЛС в одной и той же, но изготовленного различными формами

• 26 нифедипинов, 40- дигоксинов рифампицины, диазепамы

• сустак- форте и сустонит - форте

• трудности при переходе в лечении с одного на др. препарат

• де-нол

• должна развиваться интенсивнее

Клиническая ФД

ФД - это вся совокупность фармакологических эффектов (желаемых и нежелаемых), возникающих в ответ на попадание ЛС в организм человека после реализации рецепторно- опосредуемых механизмов.

Рецептор: - участок мембраны

• фермент

• канал (ионный)

Специфические: адрено-, холино-, гистамино-, гастриновые, пуриновые, ГАМК, дофаминовые и множество других.

ЛС по фармакологическим эффектам делят на:

а) ЛС с неспецифическим действием, т.е. вызывающие широкий спектр фармакологических эффектов через влияние на различные системы биологического контроля организма за гомеостазом.

Н-р: витамины, глюкоза, соли фосфорной кислоты, адаптогены.

Четких границ, определяющих их фармакологический эффект нет, поэтому они имеют зачастую неоправданно широкие показания к применению.

б) ЛС со специфическим действием, т.е. влияющие как агонист или антагонист на определенный вид рецепторов.

Факторы, определяющие выраженность ФД - эффекта:

1. Аффинитет агониста/антагониста к рецептору.

2. Способность ЛС избирательно накапливаться в эффект. ткани.

3. Скорость введения ЛС и быстрота его взаимодействия с рецепторами + лекарственная форма.

4. Состояние функциональных систем организма (Nи патология).

5. Взаимодействие между применяемыми ЛС.

6. Др. факторы: пол, возраст, биоритмы, время введения и др.

7. Доза ?! В настоящее время - концентрация в крови в пределах терапевтического диапазона. ДТК - диапазон терапевтической концентрации ЛС + лекарственный монитор.

Виды ФД эффектов:

1. Первичный - определяется концентрацией ЛС в области чувствительных к нему рецепторов.

2. Вторичный - определяется взаимодействиями ЛС с организмом, т.е. это непосредственно клинические эффекты, которые оценивает врач.

Оценка ФД - эффектов:

1. Клинические критерии:

а) жалобы + общ. состояние

б) данные осмотра

в) данные физикального обследования

2. Лабораторные показатели:

а) крови

б) др. биол. жидкостей ( жел. сок, сп. мозговая жидкость, моча и др.)

в) ферменты

3. Аппаратные критерии: ЖКТ, ЭХО, ЭЭГ, ФТДС и др.PtgУЗИ.

4. Переносимость(ПЭ).

5. Определение концентрации ЛС в крови(лекарственный мониторинг).

Дозовый режим (ДР)

1. Под ДР понимают величину разовой или суточной дозы ЛС и частоту введения ЛС в течение суток.

2. Дозы: - однократная (разовая)

• пробная

• суточная

• насыщающая

• поддерживающая

• ударная

3. Для построения схемы дозового режима ЛС пользуются параметрами его ФК и индивидуальными особенностями организма и др. Чаще: % абсорбции, связь с Pt, Т₅₀,Vd, БД.

Реакции, возникающие при повторном применении ЛС.

1. Толерантность (истинная и ложная)

Коррекция: - замена препарата

• перерывы в лечении

+ зависимость - избегать трефарета

• увеличение дозы ЛС

• измененный путь введения

2. Синдром отмены:

• БАБ

• нитраты

• циметидин (синдром рикошета)

• - симпатом.

• клофелин

• фипоптин

2. Кумуляция (материальная и функциональная).

2. Лекарственная аллергия.

Причины снижения эффективности ФТ.

1. Снижение или повышение количества специфических рецепторов.

2. Блокада рецепторов с помощью ФАМ.

3. Образование АТ против ЛС (инсулин).

4. Неадекватный выбор ЛС.

5. Недостаточная концентрация в крови.

6. Снижение чувствительности и реактивности организма.

7. Концентрация между ЛС.

8. Длительность приема (курсы).

9. Прогрессирование заболевания.

Способы выбора ЛС в клинике

1. Эмпирический.

2. Тестовый (инструментальный).

Взаимодействие ЛС

1. Понятия - полипрагмазия

• комбинированное применение ЛС

1. ЛС 100-90% судьбы

2. ЛС 50%

3. ЛС < 10% Риск ПЭ повышается

2. а) Тер. целесообразное - повышает эффект

• понижает эффект (антидот)

• коррекция ПЭ

б) Тер. нецелесообразное - снижение ПЭ, эффективности ФТ.

3. Фармакологическое - после введения.

Фармакологическое - до введения.

ФК и ФД.

4. ФК: уровни: всасывание, распределение, метаболизм, экскр.

5. ФД: - синергизм - аддитивный 1+1=2, 1+1= 3

- потенцирование

• антагонизм - полный 1+1=0

• неполный 1+1=1

6. Клинически значимые комбинированные действия ЛС:

а) Взаимоусиление эффектов ЛС на уровне безопасных дозировок каждого из участников комбиниции.

б) Взаимоослабление эффектов - антидот. терпия.

в) Профилактика или коррекция возможных или появившихся побочных эффектов.

г) Возд. на различные звенья патогенеза патологического процесса, особенно в случаях тяжелого или средне тяжелого течения.

Побочное действие ЛС.

1. ПЭ- это действие ЛС не предусмотренное программой лечения.

2. Важно предусмотреть возможность появления ПЭ, знать их клиническую окраску, предупредить о них пациента, вовремя выявить, а лучше - предупредить.

3. При выборе ЛС оценивают его через призму ПЭ:

а) Частота возникновения и характер ПЭ?

б) Клиническое проявление?

в) Сопоставимость тер. ценности ЛС и его ПЭ?

г) Риск возникновения ПЭ у данного больного?

д) Могут ли повлиять параллельно назначаемые ЛС на появление ПЭ данного средства.

4. Частота ПЭ: 1-30% Она зависит от:

• фармакологической активности отделения

• квалификации врача

• самолечения

• рекламы ЛС

• наличия или отсутствия гос. с-мы регистрации и профилактики ПД ЛС.

4. Соц. мед. значение ПЭ.

• угроза жизни ( до 1%)

• отрогенный синдром

• удлинение сроков лечения

• удлинение сроков нетрудоспособности

• увеличение стоимости лечения

6. Факторы риска ПЭ ЛС:

а) физ. хим. свойства ЛС

б) физиологические особенности организма

в) полипрагмазия

г) путь введения (парентеральный)

д) функциональное состояние печени, почек

е) профессия - врач, фармацевт и др.

7. Классификация ПЭ:

• ФД -кие (в основном дозозависимые).

• Токсические (чаще дозозависимые).

• Аллергические и иммунозависимые (не дозозависимые).

• Фармакогенетические (тахифилаксия, идиосинкразия).

• Лекарственная зависимость и толерантность.

• Синдром отмены.

7. По тяжести ПЭ делят на:

а) фатальные - анаф. шок

б) тяжелые - требуют немедленного обмена ЛС и проведения коррег. меропр.

в) средние - крапивница, отек Квинке - не треб. меропр. - отмена

г) легкие - не требуют отмены (седатив.)

9. Профилактика ПЭ:

а) назначение ЛС по четным показ.

б) выбор ЛС с учетом меньшей опасности ПЭ

в) избегание полипрагмазии

г) параллельный прием др. ЛС (коррекция)

д) проведение лабораторных проб или пробных назначений ЛС

е) выделение групп риска

Актуальные вопросы клинической фармакокинетики

1. Значение фармакокинетики для лекарственной терапии.

В настоящее время ни одно информационное сообщение о лекарственных средств (ЛС) в справочниках, проспектах или упаковочных листах-вкладышах не обходится без подробного описания их фармакодинамики и фармакокинетики. Если вопросы фармакодинамики ЛС и ранее находили свое отражение через призму их показаний и противопоказаний к назначению, то фармакокинетике препаратов уделялось весьма скромное внимание, а для многих ЛС данные по фармакокинетике и вовсе отсутствовали.

Положение резко изменилось после «талидомидовой» трагедии, послужившей своеобразным импульсом бурного развития в 60-х годах нашего столетия клинической фармакологии (КФ) - науки, занимающейся изучением ЛС в применении к человеку. Пристальный интерес врачей во всем мире к КФ и ее составной части - клинической фармакокинетике - был вызван надеждой клиницистов на то, что с помощью этого направления можно будет создать глубоко научные и объективные основы эффективного и безопасного применения ЛС.

Термин «фармакокинетика» впервые был предложен в 1953 году Ф. Достом, а в 1974 году во введении к сборнику материалов первого симпозиума по клинической фармакокинетике было дано простое и ясное с точки зрения КФ и практической медицины определение этой дисциплине: «Клиническая фармакокинетика - это отрасль науки о здоровье, которая использует фармакокинетические подходы для безопасного и эффективного терапевтического применения лекарств у конкретных больных».

Как раздел общей фармакологиии, фармакокинетика представляет собой науку, изучающую поведение ЛС в живом организме на этапах всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Еще точнее определили эту дисциплину болгарский фармаколог В. Петков, который сказал, что «фармакокинетика изучает все то, что делает организм с лекарственным веществом». Это тем более верно, что организм при попадании в него чужеродных соединений, к которым относятся и ЛС, стремится создать условия для их скорейшей элиминации. Именно эти условия, как звенья гомеостатической реакции очень часто и лежат в основе поведения ЛС в организме, что может сопровождаться или снижением клинической эффективности применяемых лекарств или появлением весьма нежелательных последствий в виде побочных и токсических реакций.

Современная клиническая фармакокинетика, опираясь на данное мировозрение, внесла и продолжает вносить большой вклад в создание науки о том, как лечить лекарствами с учетом особенностей самих ЛС и ответной реакции организма на их введение. Общепринято, что создание новых ЛС предполагает обязательное проведение фармакокинетических исследований, а каждое лекарство должно иметь свой «фармакокинетический паспорт». Все это подчинено главной задаче - использованию параметров фармакокинетики для оптимизации и индивидуализации применения ЛС, что и составляет основу рациональной фармакотерапии (ФТ).

Уровень и объем знаний по фармакокинетике ЛС за последние десятилетия значительно возросли. Это привело к появлению в фармакотерапевтическом обиходе большого количество параметров и показателей, характеризующих фармакокинетику лекарственных препаратов. К сожалению, в реальных клинических условиях не все они и, тем более в полной мере, востребованы и используются. Это связано, во-первых, с недостатками по аппаратному обеспечению их повседневного и повсеместного анализа, а, во-вторых, с наличием затруднений у практических врачей по клинической интерпретации справочных параметров фармакокинетики ЛС для построения рациональных схем и режимов фармакологической коррекции.

В современной ФТ идет процесс устранения указанных недостатков, но, поскольку недостатки первого типа в наших условиях в силу проблем экономического характера устранить пока трудно, то большее внимание следует уделять недостатками второго типа, что имеет не меньшее значение для оптимизации фармакологического лечения.