2. Особенности распределения лекарств.
Распределение определяется уровнем свободной и связанной фракции лекарства в крови. Лекарство связывается с альбуминами и кислым гликопротеином.
1). В крови новорожденных содержание белков значительно меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому связанная фракция у них меньше, больше лекарства проникает в ткани, где оно оказывает фармакологическое действие.
2). Существует фетальный альбумин, осуществляющий особое связывание.
3). В крови у новорожденных отмечаются высокие концентрации СЖК, билирубина и гормонов (попавших в организм внутриутробно), конкурирующих с ЛС за связь с белками.
4). Лекарство может связываться с эритроцитами, в которых легко окисляющийся фетальный Нв и мало восстанавливающих ферментов. Лекарства-окислители могут вызвать гемолиз и метгемоглобинемию (парацетамол, викасол, метиленовый синий, у недоношенных детей – аскорбиновая кислота).
5). У детей раннего возраста содержание внеклеточной жидкости в организме 45 – 60% (у взрослых – 20%), поэтому водорастворимые полярные вещества (строфантин) больше разводятся, создавая меньшие концентрации в плазме крови.
6). Содержание жира и мышц меньше, чем у взрослых (3% от массы тела у недоношенных, 12% – у доношенных, 18% – у взрослых), поэтому в плазме крови концентрации липофильных веществ больше.
7)У новорожденных недостаточно зрелые гистогематические барьеры. Увеличена проницаемость ГЭБ для липофильных веществ, в том числе для билирубина, для осмотически-активных соединений, что может привести к отеку мозга. У детей существуют специальные каналы в клетках эндотелия в капиллярах мозга и эндотелиальных клетках сосудистых сплетений, что тоже увеличивает проницаемость ГЭБ.
3. Особенности метаболизма лекарств.
Метаболизм осуществляется за счет метаболической трансформации и (или) конъюгации. Интенсивность метаболизма зависит от активности ферментных систем.
Отличия конъюгации у детей:
Сульфатирование лекарственных веществ с рождения.
Процессы метилирования и глюкуронидации со 2-го месяца.
Конъюгация с глютатионом и цистеином с 3-го месяца.
Конъюгация с глицином с 6-го месяца.
К 12 годам становится как у взрослых.
Активность ферментов у новорожденных:
Редуктаза НАДФ – 49% от уровня взрослых
Цитохром С – 50% от уровня взрослых
Цитохром Р-450 – 25-50 % от уровня взрослых.
Нарушается конъюгация левомицетина, салицилатов, индометацина. Замедляется гидроксилирование (особенно у недоношенных) и скорость выведения фенобарбитала, лидокаина, диазепама.
Интенсивность биотрансформации зависит от применения лекарств: например, левомицетин, тетрациклин, аминазин угнетают функции печени, а фенобарбитал, зиксорин – индуцируют.
В целом, период полувыведения большинства ЛС увеличивается в раннем детском возрасте, что требует снижения дозы препарата или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение Т1/2отмечается у недоношенных, по мере роста он постепенно уменьшается, составляя через 1-2 месяца 50% этого показателя у взрослых.
Выведение лекарств.
Выделительная функция почек у новорожденных развита недостаточно (величина фильтрации составляет 30-40% этого показателя у взрослых, а канальцевая секреция – 17%).
У новорожденных детей низкая чувствительность рецепторов к АДГ, в то же время наблюдается высокая концентрация альдостерона и ренина в сыворотке крови. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальный период необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Введение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено (особенно в первые 3 дня жизни), так как у новорожденных экскреция натрия снижена. Введение калия допустимо при удовлетворительном диурезе. В связи с тенденцией к задержке воды и электролитов введение диуретиков новорожденным показано, особенно при инфузионной терапии.