БЕТА- адрено блокаторы

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ 

Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы (БАБ) – группа ЛС, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. 

В многочисленных широкомасштабных, рандомизированных клинических исследованиях (Stop Hypertension, 1991; MRK Working Party, 1992; JPPSH, 1987; MARHY, 1998  и др.) было установлено, что БАБ занимают ведущее место в лечении больных АГ с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и достоверно снижают общую летальность как у молодых людей, так и у пациентов старших возрастных групп, а также частоту инсультов и инфарктов миокарда.

Несмотря на то, что в последнее время подвергается сомнению возможность назначения β-адреноблокаторов в первую очередь при АГ, в рекомендациях экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2007 года указывается: «Назначение β-адреноблокаторов, как доказано, полезно у пациентов с ИБС, хронической недостаточностью кровообращения, инфарктом миокарда, которые являются важнейшими осложнениями АГ. Поэтому β-адреноблокаторы могут считаться одним из возможных классов антигипертензивных препаратов для начальной и поддерживающей терапии. Их не рекомендовано использовать в качестве препаратов первой линии у больных с риском развития сахарного диабета, т.е. у больных АГ и множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его главные компоненты». Тем более не приветствуется сочетание β-адреноблокаторов с тиазидными диуретиками у этой категории больных. Однако в Европейских рекомендациях указано, БАБ 3-й генерации, обладающие вазодилатирующими свойствами, такие как небивалол и карведилол, не оказывают неблагоприятное действие на метаболический профиль и снижают вероятность развития сахорного диабета. Ограничения не распространяются также на высокоселективные БАБ (бисопролол и метопролол сукцинат замедленного высвобождения). На самом деле комбинация β-адреноблокаторов с тиазидными диуретиками успешно использовалась в ряде крупных контролируемых исследований и ограничивать ее использование у всех больных АГ нет  серьезных оснований.

Несмотря на кажущуюся противоположность заключений различных метаанализов выводы из них представляются достаточно однозначными. Убедительно показано, что БАБ также положительно, как и другие антигипертензивные препараты, влияют на показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, и не уступают другим антигипертензивным препаратам  по действию на вероятность развития ИБС и таких ее осложнений, как инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность.

Применение БАБ при АГ, прежде всего, определяется их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, степенью их селективности к β-адренорецепторам, периодом полувыведения, биодоступностью, отсутствием отрицательного влияния на метаболический профиль.

Особо важна в лечении АГ стабильность гипотензивного эффекта ЛС в утренние часы при однократном приеме в течение суток. Это имеет большое клиническое значение в профилактике тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, ассоциирующихся с АГ, и снижает риск гипертензивных реакций и тахикардии при случайном пропуске приема ЛС.

БАБ представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов.

Общепринятой классификации БАБ не существует. Большинство применяющихся в настоящее время в клинической практике препаратов удобно разделить на четыре группы (табл.1) в зависимости от β₁-селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА). 

Таблица 1

Классификация β-адреноблокирующих средств

Важное свойство, влияющее на эффективность и переносимость БАБ – наличие или отсутствие ВСА. Оказалось, выраженность блокады β₁-адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния БАБ на прогноз заболевания, наличие же ВСА препятствует этому действию.

Результаты клинических исследований подтвердили, что БАБ с ВСА  менее эффективны, чем БАБ без ВСА, поэтому в настоящее время БАБ с ВСА используются редко.

Некоторые БАБ обладают дополнительным свойством оказывать сосудорасширяющее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них λ₁-адреноблокирующей активности (лабеталол и карведилол). Небиволол же оказывает сосудорасширяющее действие за счет способности образовывать оксид азота (NO).

Фармакокинетические особенности различных БАБ в значительной мере определяются степенью их растворимостью в жирах и воде. На основании этого различают их три группы:

1. жирорастворимые (или липофильные);

1. водорастворимые (или гидрофильные);

1. гидро-водорастворимые.

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, небивалол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), обычно метаболизируются в печени (80-100%). По этой причине разовые дозы или кратность приема липофильных БАБ необходимо уменьшать у больных со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых лиц, больных с сердечной недостаточностью или циррозом печени). С другой стороны, ЛС и факторы, которые уменьшают (циметидин) или, наоборот, повышают (барбитураты, рифампицин, алкоголь, злостное курение) активность микросомальных ферментов печени, соответственно, замедляют или ускоряют элиминацию липофильных БАБ, что нужно учитывать в каждом конкретном случае. Показано, например, что курение сигарет ослабляет гипотензивное действие липофильных БАБ, не оказывая существенного влияния на эффективность гидрофильных БАБ. Доказано, что липофильные БАБ увеличивают выживаемость у больных ИБС за счет снижения частоты фибрилляции желудочков и уменьшения симпатического влияния на сердце. К недостатку липофильных БАБ следует отнести их свойство легко проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, этим объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны нервной системы (бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения). Однако результаты недавно проведенных исследований, в частности, метаанализ данных наблюдений за 35000 больных, получавших БАБ после инфаркта миокарда, не подтвердили никакой зависимости между способностью того или иного БАБ растворяться в жирах и оказывать побочные действия.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, сатолол) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (до 20%) метаболизируются в печени. В основном они экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%) или в виде метаболитов.

Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (ацебуталол, бисопролол, пиндолол). Они имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшегося в ЖКТ ЛС метаболизируется в печени, а остальная часть выводится через почки в неизменном виде.

Суточные дозы, кратность приема наиболее часто применяющихся БАБ для лечения АГ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Индивидуальные свойства β-адреноблокаторов

Фармакодинамические эффекты β-адреноблокаторов

1. Эффекты, связанные преимущественно с блокадой β₁-адренорецепторов:

• уменьшение частоты сердечных сокращений;

• замедление АВ-проводимости;

• снижение возбудимости миокарда желудочков;

• снижение сократительной способности миокарда;

• снижение АД;

• снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока.

2. Эффекты, связанные частично или полностью с блокадой β₂-адренорецепторов:

• бронхоконстрикция;

• нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и гликонеогенеза;

• артериальная вазоконстрикция (увеличение ОПС), уменьшение печеночного кровотока, ухудшение кровоснабжения в конечностях;

• повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода;

• нарушение липидного состава крови (повышение содержания триглицеридов и снижение уровня холестерина ЛПВП.

3. Неспецифические эффекты (присущи некоторым В-АБ и непосредственно не связаны с блокадой β-адренорецепторов):

• блокада калиевых каналов кардиомиоцитов (свойства антиаритмических препаратов III класса). Этот эффект характерен лишь для нипрадиола и соталола;

• блокада натриевых каналов (свойства антиаритмических ЛС I класса). Это относится к БАБ, оказывающих прямое действие на мембраны кардиомиоцитов (пропранолол, ацебутолол, нипрадиол, пиндалол, оксипренолол).

Второстепенные фармакодинамические эффекты β-адреноблокаторов.

1. Эффекты, связанные с блокадой β-адреноблокаторов:

• торможение секреции ренина юкстагломерулярных аппаратом почек;

• торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке;

• стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки;

• усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку;

• усиление моторики ЖКТ;

• нарушение опорожнения мочевого пузыря (этот эффект нежелателен у больных с гиперплазией предстательной железы, но полезен при лечении недержания мочи, особенно вызванного психоэмоциональным стрессом);

• уменьшение секреции сальных желез (уменьшается слезоотделение);

• уменьшение накопления ионов кальция в ишемизированных кардиомиоцитах (предполагается, что отчасти этим эффектом объясняется кардиопротективное действие БАБ в остром периоде инфаркта миокарда).

2. Неспецифические эффекты: торможение агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана А2 (эти эффекты наблюдаются только при длительном применении пропранолола, метопролола, тимолола).

Показания к применению:

• молодой и средний возраст с АГ (также эффективны у больных пожилого возраста);

• признаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое давление, гиперкинетический синдром);

• сопутствующая ИБС и инфаркт миокарда;

• сопутствующая предсердная и желудочковая экстрасистолия;

• высокая активность ренина;

• гипертиреоз;

• АГ и беременность;

• АГ и постоянная форма мерцательной аритмии;

• мигрень;

• сопутствующая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность (ФК II-III).

Противопоказания: 

• синусовая брадикардия или СССУ;

• атриовентрикулярная блокада выше I степени;

• кардиогенный шок;

• бронхиальная астма или ХОБЛ;

• индивидуальная переносимость БАБ, в т.ч. аллергия.

Относительные противопоказания:

• сахарный диабет;

• нарушения периферического кровообращения;

• выраженная хроническая сердечная недостаточность (ФК IV).

Побочные действия бета-адреноблокаторов:

• ухудшение насосной функции сердца с появлением (или усилением) симптомов хронической сердечной недостаточности;

• брадикардия или блокады сердца;

• артериальная гипотония;

• психоэмоциональные расстройства;

• диспептический синдром;

• периферическая вазоконстрикция;

• снижение  гликогенолиза;

• синдром отмены;

• нарушение липидного обмена;

• мышечная слабость, снижение толерантности к нагрузке;

• импотенция и снижение либидо;

• ухудшение функции почек вследствие снижения перфузии;

• уменьшение продукции слез;

• гипотрофия плода.

Способность БАБ снижать систолическое и диастолическое давление позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения АГ. Роль БАБ в лечении АГ оказалась столь значительной, что в большинстве национальных рекомендаций по ее лечению, БАБ (наряду с диуретиками) рассматривают как препараты первого ряда. 

Для БАБ доказанной является их эффективность по предотвращению неблагоприятных исходов у больных с ИБС, особенно перенесших инфаркт миокарда, имеющих признаки сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, тахиаритмии. Все расширяет возможности к дополнительному назначению БАБ при сопутствующих заболеваниях на фоне АГ. Все сведения, касающиеся преимуществ различных классов перед БАБ, получены для атенолола, который проиграл в исследовании LIFE лозартану, а в исследовании ASCOT – амлодипину (в комбинации с периндоприлом), т.е. более современным препаратам.

Практикующему врачу, принявшему решение назначить больному БАБ, важно правильно выбрать конкретный препарат. При лечении АГ предпочтение отдается БАБ с длительным периодом полувыведения и однократным приемом препарата. БАБ могут проявить свое благоприятное влияние на прогноз заболевания лишь в том случае, если они вызывают отчетливую блокаду бета-адреноблокаторов. О наличии последней в клинике можно судить по степени уменьшения ЧСС. Показано, что при лечении БАБ оптимальной является ЧСС 55-60/мин.

Оценивая применение различных БАБ у пожилых, следует отметить, что атенолол, метопролол и оксипронолол хорошо переносятся пожилыми больными и не дают побочных реакций. Бисопролол безопасен у пожилых пациентов, даже имеющих нарушение печеночной и почечной функции.

Бетаксолол, пиндалол, саталол имеют длительный период полувыведения у пожилых больных и это следует учитывать при подборе дозы. Пропранолол может вызывать депрессию и нарушение памяти у пожилых пациентов.

Рекомендуемые дозы БАБ для пожилых людей:

• атенолол 50 мг в сутки;

• бетаксолол 5-10-20 мг в сутки;

• бисопролол 10-20 мг в сутки;

• метопролол 100-200 мг в сутки;

• пропранолол 80 мг 2р. в сутки.

Назначая БАБ пожилым больным, следует помнить о возможности развития ортостатической гипотонии, которая встречается у 15-20% данной возрастной категории.

Взаимодействие и комбинированная терапия

БАБ совместимы с большинством ЛС, используемых в кардиологии. У больных со стенокардией БАБ хорошо сочетаются с нитратами и нивелируют их способность увеличивать ЧСС. Оправдано сочетание В-АБ и антагонистов кальция нифедипинового ряда. БАБ хорошо сочетаются с диуретиками любого механизма действия, эта комбинация эффективна при лечении АГ.

При одновременном приеме БАБ и антиритмиков, дигоксина повышается риск брадикардии и AV-блокады. БАБ не влияют на положительный инотропный эффект сердечных гликозидов. НПВС снижают эффект метопролола. 

Для лечения АГ используют и фиксированные комбинации БАБ: диуретик + β-адреноблокатор – Тенорик (атенолол - 50/100 мг и хлоталидон – 25 мг), β-адреноблокатор + АК дигидропиридинового ряда – Логимакс ( метопролола скцинат 50 мг и фелодипин – 5 мг), Лодоз (бисопролол - 2,5/5/10 мг и гидрохлотиазид – 6,25 мг) и Конкор плюс (бисопролол – 5/10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг).