КАК ПРАВИЛЬНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ НПВС

КАК ПРАВИЛЬНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ НЕСТЕРОИДНЫЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) – чрезвычайно широко используемое в клинической практике средство «первой линии» для симптоматической терапии ноцицептивной боли различного генеза. НПВС отличает уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия. Подобная комбинация терапевтических свойств особенно ценна для терапии ревматических заболеваний, таких, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз и дорсопатия – основной причины развития хронической боли в современном мире. По мнению главного ревматолога России академика РАМН, проф. Е.Л. Насонова (2006), ценность НПВС в первую очередь заключается в том, что они способны «перекрывать» почти весь спектр основных симптомов ревматологической патологии. 

Несомненно, что в руках опытного специалиста-терапевта НПВС являются надежным и удобным инструментом, позволяющим добиться быстрого облегчения страданий пациента и улучшения качества его жизни. Однако, как любой инструмент, эти препараты действенны и безопасны лишь в том случае, если их применяют правильно. Напротив, неумелое использование НПВС без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента нередко оборачивается не только разочарованием в их эффективности, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений. 

Вообще вопрос безопасного использования НПВС имеет принципиальный характер, поскольку риск развития класс–специфических побочных эффектов оказывает существенное влияние на возможность их рационального использования. В первую очередь это касается опасности развития специфической патологии со стороны верхних отделов ЖКТ, характеризующейся наличием эрозий, язв и «гастроинтестинальных катастроф» – кровотечения и перфорации (НПВС–гастропатия). Риск появления данных осложнений у лиц, регулярно принимающих НПВС, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5–1 эпизод на 100 пациентов в год. Пациенты, регулярно принимающие НПВС, погибают от подобных осложнений в 2–3 раза чаще в сравнении с людьми, не принимающими какихлибо НПВС. 

Не меньшее (а по мнению многих экспертов, даже большее) значение имеет риск развития осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы. Прежде всего, речь идет о т.н. кардиоваскулярных катастрофах – инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, ишемический инсульт. Опасность их появления может существенно возрастать у больных, которые регулярно и в течение длительного времени принимают высокие дозы НПВС. Кардиоваскулярные осложнения связываются с прокоагулянтным действием этих препаратов, которое возникает вследствие нарушения равновесия между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1 зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ–2 зависимый процесс).

Парентеральное применение или пероральный прием?

Многие врачи считают, что при парентеральном применении НПВС оказывают более мощное анальгетическое действие в сравнении с использованием стандартных таблетированных форм. Конечно, не вызывает сомнения, что внутривенное введение НПВС, обеспечивающее достижение пиковой концентрации лекарства в плазме крови в первые же минуты, оказывает максимально быстрый терапевтический эффект. Но к подобному способу применения НПВС врачи терапевтических специальностей прибегают достаточно редко. К тому же лишь немногие представители группы НПВС, имеющиеся на белорусском фармакологическом рынке в виде растворов для парентерального применения, разрешены для внутривенного введения. Зато повсеместной практикой в нашей стране является назначение НПВС в виде внутримышечных инъекций, причем нередко курсами, существенно превышающими предписанные компаниями–производителями сроки использования такой лекарственной формы. Оправданием подобной практики является представление не только о большей эффективности, но и лучшей переносимости этих препаратов при парентеральном применении («не раздражает желудок»). 

Однако это представление не выдерживает серьезной критики. Выраженность эффекта любого лекарства зависит от его концентрации в плазме крови, независимо от того фармакологического пути, с помощью которого он попал в человеческий организм. Высокая (практически 100%–ная) биодоступность современных пероральных форм НПВС обеспечивает стабильную терапевтическую концентрацию действующего вещества в плазме, которая определяется, соответственно, лишь назначенной дозой. Поэтому, если больной получает НПВС в течение нескольких дней регулярно и с учетом времени «полужизни» лекарства (т.е., соблюдая предписанную кратность приема), его эффективность будет идентичной при использовании любых фармакологических форм. 

Таким образом, если больной получает НПВС регулярно более одного дня, то имеет смысл ограничиться лишь 1–2 внутримышечными инъекциями, преимущество которых, в сравнении с таблетками и капсулами, может определяться лишь более быстрым наступлением анальгетического действия.

Хотя и этот пункт вызывает серьезные сомнения. Современные таблетированные формы НПВС обеспечивают не только максимальную биодоступность, но и минимальное время всасывания действующего вещества. Так, целекоксиб 200–400 мг после перорального приема уже через 30 минут обнаруживается в плазме в концентрации 25–50% от максимальной и начинает оказывать анальгетическое действие. Эти данные получены не только в экспериментальных работах, но и серьезным опытом применения этого препарата для купирования острой боли – в частности, в стоматологической практике. 

Имеются немало исследований, в которых проводилось сравнение эффективности НПВС при пероральном и внутримышечном применении. Так, в исследовании, проведенном на добровольцах, лорноксикам в виде быстрорастворимых таблеток демонстрировал показатели Tmax и Cmax, аналогичные внутримышечному введению этого препарата. Быстродействие рапидных таблетированных форм, вполне сопоставимое с внутримышечным введением, было показано для ибупрофена, диклофенака калия и кеторолака.

Отсутствие реальных преимуществ внутримышечного введения НПВС весьма наглядно демонстрирует работа Neighbor M. и Puntillo K. (1998). Авторы сравнили анальгетический потенциал кеторолака 60 мг внутримышечно и ибупрофена 800 мг перорально у 119 больных с острой болью, поступивших в отделение неотложной терапии. Для соблюдения стандарта «двойного слепого исследования» больным, получавшим инъекции НПВС, давалась капсула плацебо per os, а получавшим НПВС перорально проводилась инъекция плацебо (физ. р–р). Уровень обезболивания оценивался через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин. Согласно полученным результатам, достоверной разницы ни по скорости наступления анальгетического эффекта, ни по выраженности облегчения боли между исследуемыми группами выявлено не было. 

Отдельным вопросом является применение НПВС в виде ректальных суппозиториев. Имеются данные, что такой путь введения НПВС дает столь же быстрый анальгетический эффект, как и внутримышечное введение. Теоретически ректальное (как и парентеральное) введение НПВС позволяет избежать начального снижения концентрации препарата в крови из–за элиминации его значимого количества печенью (феномен «первого прохождения»). Тем не менее четких доказательств в отношении преимущества ректальных свечей по скорости наступления и выраженности терапевтического действия в сравнении с формами для приема внутрь, до настоящего времени не получено. 

Мнение, что ректальные свечи переносятся лучше и реже вызывают побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ, оправдано лишь отчасти и касается несколько меньшей частоты развития диспепсии. Серьезные осложнения – такие как развитие язвы или ЖКТ–кровотечения, при использовании НПВС в виде ректальных свечей возникают не менее часто, чем при пероральном приеме. По данным Каратеева А.Е. и соавт. (2009), частота язв и множественных эрозий у больных, принимавших НПВС в виде свечей (n=343), составила 22,7%, в то время как у больных (n=3574), принимавших НПВС перорально – 18,1% (p<0,05). Причина этого совершенно очевидна – поражение верхних отделов ЖКТ связано с системным влиянием НПВС на слизистую оболочку ЖКТ, развивающимся после попадания этих препаратов в плазму крови, и вследствие этого абсолютно не зависит от фармакологического пути. 

С другой стороны, ректальное введение НПВС может в ряде случаев приводить к тяжелым локальным осложнениям со стороны дистальных отделов кишечной трубки – клинически выраженному проктиту, изъязвлению слизистой прямой кишки и ректальному кровотечению.

Поэтому основным показанием для использования НПВС в виде ректальных суппозиториев является невозможность перорального приема этих препаратов и наличие особого пристрастия больных к данной фармакологической форме.

Длительность приема и дозы

Многие эксперты, говоря о применении этого класса лекарственных препаратов, делают особый упор на необходимости предупреждения осложнений. При этом часто используется рекомендация: «Использовать НПВС в наименьших эффективных дозах в течение минимального времени». Однако хотелось бы предостеречь врачей от волевого ограничения длительности использования анальгетических средств. Следует помнить, что боль – наиболее тягостный симптом, и недостаточно эффективная обезболивающая терапия (в т.ч. в той ситуации, когда врач отказывается от применения НПВС из опасения развития осложнений) крайне неблагоприятно сказывается на отношении больного к терапии в целом и может серьезно подорвать доверие к лечащему врачу. Как показывает опыт, пациенты, испытывающие боль, зачастую прибегают к самолечению и активно используют безрецептурные анальгетики. 

Однако бесконтрольный и длительный прием подобных средств (в нашей стране существенную часть из них составляют метамизолсодержащие препараты) чреват серьезными осложнениями. Нередко больные самостоятельно начинают использовать «рецептурные» НПВС – к сожалению, легкодоступные в нашей стране, – подбирая препарат, дозу и кратность приема по своему усмотрению или по советам своих друзей и родственников. Более того, популярная риторика о «небезопасных и малоэффективных лекарственных препаратах» широко используется фирмами, занимающимися продажей БАД и предоставлением малообоснованных, с точки зрения современной науки, медицинских услуг. Недостаточно активная анальгетическая терапия нередко толкает пациентов, неудовлетворенных официальной медициной, к подобным «целителям» – путь, печальные последствия которого при серьезных ревматических заболеваниях хорошо известны. Таким образом, ограничение эффективной обезболивающей терапии из–за опасения развития лекарственных осложнений может приводить к более серьезным проблемам, чем сами лекарственные осложнения. 

Если доктор считает, что при наличии соответствующих показаний (умеренной или выраженной боли, связанной с тканевым повреждением или воспалением) использование НПВС невозможно или должно быть ограничено коротким курсом в связи с очень высоким риском осложнений (см. выше), следует продумать альтернативные возможности адекватного обезболивания.

Такими методами может стать применение парацетамола (при слабой боли) или мягкого опиоидного препарата трамадола (при выраженной боли). Однако парацетамол и трамадол, даже в максимальных дозах, уступают НПВС по своей эффективности, особенно при длительном применении. 

Так, по результатам двух однотипных 6–недельных исследований VACT–1 и VACT–2 (2005) (суммарно 1578 больных остеоартрозом (ОА)) было показано, что целекоксиб в дозе 200 мг/сут. значительно превосходит парацетамол в дозе 4 г/сут. по своему анальгетическому действию. При этом число отмен терапии вследствие побочных эффектов на фоне приема целекоксиба было достоверно меньше в сравнении с препаратами сравнения – рофекоксибом и парацетамолом – соответственно, 2,5, 6,3 и 7,8% (р=0,001). Преимущества НПВС перед парацетамолом наиболее четко было доказано в работе Pincus T. и сотр. (2004), представляющей собой два однотипных перекрестных 12–недельных РКИ PACES–a (n=524) и PACES–b (n=556). В ходе исследований проводилось сравнение терапевтического потенциала целекоксиба 200 мг и парацетамола 4 г/сут. (а также плацебо) у больных с ОА крупных суставов. Суммарная эффективность целекоксиба, оцененная по динамике индекса WOMAC, была примерно на 40% выше, чем у парацетамола (р<0,05). При этом пациенты значительно чаще отдавали предпочтение целекоксибу по сравнению с парацетамолом – 53% vs 24% (p<0,001) в PACES–a и 50% vs 32% (p=0,009) в PACES–b. 

Преимущество НПВС над трамадолом при лечении хронической боли было показано в работе O’Donnell J. и сотр. (2007). В этом исследовании изучалась сравнительная эффективность и переносимость целекоксиба 400 мг и трамадола 200 мг/сут. у 791 пациента с хронической (не менее 3 месяцев) болью в нижней части спины. Через 6 недель наблюдения 63,2% больных, получавших НПВС, отметили существенное улучшение своего состояния («удовлетворенность терапией»), в то время как получавшие трамадол – лишь 49,9% (p<0,001). Принципиально важно, что побочные эффекты, преимущественно со стороны центральной нервной системы, в 4 раза чаще отмечались на фоне приема опиоидного препарата – так, число отмен лечения из–за осложнений терапии в исследуемых группах составило 4,5 и 18,5% (p<0,001).

Важнейший принцип проведения анальгетической терапии заключается в том, что лечение боли должно продолжаться столько времени, сколько требуется для ее максимально полного купирования. При этом следует оперировать эффективными дозами препаратов. Для НПВС это, несомненно, средние и высокие дозы, обеспечивающие не только анальгетическое, но и противовоспалительное действие. 

Данное положение подтверждает исследование, проведенное Greenwald M. и сотр. (2009). Авторы оценивали терапевтическое действие одного из представителей группы «коксибов» – эторикоксиба, который назначался в эффективной противовоспалительной дозе (90 мг) или в меньшей дозировке (10–60 мг) сроком на 12 недель. Контроль составляли пациенты, получавшие плацебо. Согласно полученным результатам, независимо от использования биологических препаратов, самый убедительный результат в плане улучшения состояния пациентов был достигнут на фоне непрерывного приема высокой дозы НПВС. Так, в отличие от группы плацебо, в этой группе средняя динамика боли (по ВАШ) составила для получавших биологические препараты –12,9 мм, а для не получавших –15,5 мм соответственно. В другой группе, где НПВС использовались в меньшей дозировке, отличие от плацебо оказалось гораздо менее выраженным: –6,7 и –5,5 мм соответственно. Более того, на фоне приема высокой дозы эторикоксиба, независимо от биологической терапии, отмечалось четкое снижение числа припухших суставов – показатель, отражающий в большей степени противовоспалительное действие НПВС. 

Во всех исследованиях, показавших высокий терапевтический потенциал НПВС, эти лекарства использовались длительно, непрерывно и в действенной дозировке. Именно такой метод применения НПВС является целесообразным для достижения максимального терапевтического успеха при воспалительных ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. 

При последнем заболевании применение высоких доз НПВС прямо показано как один из наиболее действенных методов противоревматической терапии. Более того, есть данные, показывающие, что непрерывный прием НПВС при анкилозирующем спондилите (АС) оказывает не только симптоматическое, но и патогенетическое действие. Речь идет о знаменитом исследовании Wanders A. и сотр. (2005), в ходе которого 215 больных достоверным АС в течение 2 лет получали или целекоксиб в дозе 200–400 мг ежедневно, или НПВС в режиме «по требованию». Основной конечной точкой исследования являлась бальная оценка рентгенологического прогрессирования в шейном и поясничном отделах позвоночника. Оказалось, что постоянный прием целекоксиба достоверно замедлил развитие поражения позвоночника, составившее 0,4±1,7 vs 1,5±2,5 балла (р=0,002). 

Однако не только при воспалительных, но и при дегенеративных заболеваниях суставов, таких как ОА, длительное применение НПВС может быть более эффективным, чем кратковременное использование этих препаратов.

Ведь хорошо известно, что прогрессирование ОА четко связано с наличием суставного воспаления. Хотя этот процесс часто протекает субклинически, тем не менее это классическое воспаление, при котором отмечается активация лимфогистиоцитарных клеток с локальным выбросом провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ) 1 и 6, фактора некроза опухоли (ФНО), гиперэкспрессией циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), повышением синтеза провоспалительных простагландинов и выбросом тканевых протеаз (металлопротеиназ). 

Яркой иллюстрацией преимущества постоянного приема НПВС при ОА стала работа Dougados M. и сотр. (2009). В ходе многоцентрового РКИ 858 пациентов с ОА коленных и/или тазобедренных суставов, в течение 22 недель получали целекоксиб 200 мг/сут. или постоянно (независимо от клиники), или в интерметирующем режиме (только при появлении болей). Следует отметить, что существенная часть больных имели сопутствующие кардиоваскулярные заболевания – так, 45% страдали артериальной гипертензией, а 20% постоянно принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) в связи с наличием риска развития сосудистого тромбоза. Полученные результаты четко показали преимущества постоянного приема целекоксиба. Лица, получавшие такую терапию, имели на 42% меньше эпизодов обострений заболевания, в сравнении с группой контроля: в среднем, 0,54 и 0,93 за каждый месяц наблюдения (р<0,001). Продолжительность обострений ОА также была меньше у больных, получавших целекоксиб постоянно – соответственно, 6,6±8,6 и 9,8±9,3 дня (р<0,001). Важным моментом, подтверждающим эффективность первой схемы применения НПВС, стала достоверно меньшая (примерно в 1,5 раза) потребность в дополнительном анальгетике, в роли которого традиционно выступал парацетамол. 

При этом, несмотря на серьезный коморбидный фон, не было достоверной разницы по частоте любых побочных эффектов, которые суммарно отмечались у 56,8 и 58,8% больных. Серьезные лекарственные осложнения были отмечены у 1,4 и 2,3% соответственно. 

В частности, дестабилизация артериальной гипертензии отмечалась у 11,8 и 10,5% пациентов. 

Выбор НПВС с учетом наличия факторов риска лекарственных 

осложнений

На сегодняшний день следует считать аксиомой следующее положение, касающееся использования НПВС в реальной клинической практике: все препараты этой группы в адекватных терапевтических дозах эквивалентны по своему обезболивающему, противовоспалительному и жаропонижающему действию, но могут существенно отличаться по своей переносимости и риску развития серьезных лекарственных осложнений. 

Таким образом, важнейший критерий выбора НПВС – безопасность. В первую очередь, она должна оцениваться по риску развития НПВС–гастропатии, кардиоваскулярных осложнений и частоте диспепсии. Первые два параметра (серьезные осложнения со стороны ЖКТ и сердечно–сосудистой системы) имеют принципиальное значение, поскольку они отражают основные «класс–специфические» осложнения, свойственные всем НПВС и составляющие реальную угрозу жизни больных. Диспепсия не является прямо жизнеугрожающим осложнением; тем не менее неприятные симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ – наиболее частое проявление негативного действия НПВС на человеческий организм. Именно диспепсия зачастую становится основным субъективным критерием переносимости НПВС для больных и также является наиболее распространенной причиной прерывания лечения. 

Серьезные НПВС–ассоциированные осложнения со стороны ЖКТ и сердечно–сосудистой системы являются патологией, которую можно прогнозировать и успешно предотвратить. Хорошо известно, что подавляющее большинство угрожающих жизни осложнений возникает у лиц, имеющих «факторы риска», для которых была предложена соответствующая градация по степени значимости. 

Соответственно, основным методом, позволяющим обеспечить максимально безопасное использование НПВС, является четкая оценка вероятности осложнений и назначение наиболее безопасных препаратов. При этом представление о безопасности того или иного лекарства должно быть основано на серьезных доказательствах, полученных в ходе хорошо организованных клинических испытаний, а также ретроспективного анализа его применения в реальной клинической практике. Подобная оценка осуществляется с помощью рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), а также длительного наблюдения больших когорт больных и эпидемиологических работ, в которых оценивается риск тех или иных осложнений («случай–контроль»).

На сегодняшний день мы можем говорить о том, что среди неселективных НПВС (н–НПВС) наименьший риск развития ЖКТ–осложнений показан для диклофенака, ибупрофена и ацеклофенака. Причем последний из них демонстрирует наилучшую суммарную переносимость, поскольку достоверно реже вызывает диспепсию. Подтверждением этого является, масштабное британское 12–месячное исследование SAMM (2000), где ацеклофенак в дозе 200 мг/сут. сравнивался с диклофенаком 150 мг/сут.: на фоне приема последнего неприятные ощущения со стороны ЖКТ возникали в 1,5 раза чаще. 

Серия эпидемиологических исследований, проведенных в европейских странах, четко показывает, что максимальный риск опасных ЖКТ–осложнений отмечается на фоне приема таких н–НПВС, как индометацин, пироксикам и кетопрофен (примерно в 1,5–3 раза выше в сравнении с диклофенаком). Наиболее высокий риск осложнений показан для кеторолака, поэтому этот препарат может использоваться лишь как средство для ургентного обезболивания (не более 3–5 дней). 

Основываясь на результатах нескольких популяционных работ, проведенных в Италии (2004) и Испании (2006), можно утверждать, что ацеклофенак вызывает ЖКТ–кровотечения существенно реже по сравнению с другими н–НПВС, такими как диклофенак и ибупрофен. Впрочем, пока это не подтверждается данными проспективных исследований.

В отношении кардиоваскулярного риска, наименьший риск среди всех н–НПВС (да и вообще среди всех НПВС) показан для напроксена. Ряд крупных популяционных исследований и соответствующий мета–анализ – например, масштабная работа McGettigan P. и Henry D. (2006), включавшая оценку 17 исследований случай–контроль: 86193 больных с инфарктом миокарда и 527236 контроль и 6 когортных исследований: с–НПВС 75520, н–НПВС 375619, 594720 контроль, подтверждают, что этот препарат фактически не повышает опасность развития инфаркта миокарда. К сожалению, применение этого достойного лекарства сопровождается существенным повышением риска ЖКТ–кровотечений: по риску развития этой патологии он занимает промежуточную позицию между диклофенаком и кетопрофеном. 

Эпидемиологические исследования также четко показывают, что кетопрофен и ибупрофен в меньшей степени повышают риск развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, в сравнении с диклофенаком. Определенных данных в отношении ацеклофенака, позволяющих судить о реальном риске развития кардиоваскулярных катастроф при использовании этого препарата, в настоящее время еще не получено. 

Нимесулид и мелоксикам, которые в нашей стране относятся к числу селективных НПВС (с–НПВС) и весьма популярны, в отношении риска развития патологии ЖКТ считаются более безопасными в сравнении с н–НПВС. 

Несколько европейских и российских исследований определенно показывают снижение суммарной частоты побочных эффектов (прежде всего за счет диспепсии), у больных, получавших нимесулид, в сравнении с н–НПВС. Кроме того, по результатам нескольких эпидемиологических работ (по типу «случай–контроль»), проведенных в Италии и Испании, можно судить о довольно низком относительном риске ЖКТ–кровотечений при использовании этого препарата. К сожалению, неоспоримых доказательств большей безопасности нимесулида, в сравнении с такими представителями н–НПВС, как диклофенак и ибупрофен, полученных в ходе хорошо организованных РКИ и соответствующего мета-анализа, к сожалению, до настоящего времени не получено. 

Значительно больше доказательная база безопасности мелоксикама в дозе 7,5 мг. Об этом мы можем судить по данным двух масштабных 4–недельных РКИ (суммарно более 16 тыс. больных) – MELISSA и SELECT (1998). Так, общая частота ЖКТ–осложнений в РКИ MELISSA на фоне приема мелоксикама составила 13,3%, а диклофенака – 18,7% (p<0,001). Однако длительные исследования, в которых изучалась безопасность более высоких доз мелоксикама – 15 и 22,5 мг/сут., не позволили выявить существенных различий в частоте опасных ЖКТ–осложнений между этим препаратом и диклофенаком. Это четко показывают результаты мета–анализа 28 РКИ (2004) (n=24,196), в которых мелоксикам сравнивался с н–НПВС: частота ЖКТ–кровотечений при использовании дозы 7,5 мг/сут. составила 0,03%, а 15 мг – уже 0,2%, в то время как на фоне приема диклофенака 100–150 мг/сут. – 0,15%. 

Масштабные европейские популяционные исследования (2004, 2006) также не подтверждают, что риск развития серьезных ЖКТ–осложнений при использовании мелоксикама значимо ниже, в сравнении с н–НПВС. 

Реальный уровень ЖКТ–безопасности мелоксикама можно определить при сопоставлении с другим популярным представителем группы с–НПВС – целекоксибом. Такое сравнение было проведено британскими учеными, изучавшими частоту клинически значимых ЖКТ–осложнений на фоне мелоксикама (19111 больных, 1996–1997 гг.) и целекоксиба (17567 больных, 2000 г.) в реальной клинической практике. Согласно полученным данным, любые осложнения со стороны ЖКТ были отмечены у 7,2% больных, получавших мелоксикам, и у 6,0% больных, принимавших целекоксиб, причем кровотечения и перфорации язв возникли в 2 раза чаще – у 0,4 и 0,2%. Приняв за 1,0 риск развития ЖКТ–кровотечения на фоне приема н–НПВС, после пересчета данных с учетом наличия факторов риска (с–НПВС чаще назначались у больных с высоким риском), снижение аналогичного риска при использовании мелоксикама составило 14%, а для целекоксиба – 62%. 

Уровень кардиоваскулярного риска при использовании мелоксикама можно оценить по результатам эпидемиологических исследований, проведенных в США (Singh G. и сотр. (2005), 15 343 больных с ИМ, 61 372 – контроль) и Финляндии (Helin–Salmivaara A., и сотр. (2006), 33 309 больных с ИМ, 138 949 – контроль). Мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития ИМ в сравнении с целекоксибом, мелоксикамом и кетопрофеном. Аналогичные результаты показал мета–анализ McGettigan P. и Henry D. (2006): относительный риск ИМ для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама – 1,25. 

Важным достоинством мелоксикама и нимесулида, как и иных с–НПВС, является минимальная частота респираторных осложнений и возможность достаточно безопасного применения у больных с т.н. «аспирин–ассоциированным респираторным заболеванием». Кроме того, мелоксикам отчетливо выделяется среди других НПВС минимальным риском развития кожных аллергических реакций. 

На сегодняшний день явное снижение риска развития патологии ЖКТ, при сопоставлении с н–НПВС, не вызывает сомнения лишь при использовании целекоксиба и эторикоксиба. Так, для первого из них доказательства снижения риска кровотечения, перфорации и развития язв желудка и/или ДПК основывается на данных масштабных и длительных РКИ – CLASS и SUCCESS–1 (2000, 2006). В соответствии с результатами мета–анализа 31 РКИ, в которых изучалась безопасность этого препарата (n=39605), суммарная частота опасных осложнений при использовании целекоксиба составила 0,4%, а на фоне приема н–НПВС – 0,9%. 

Ценным доказательством преимущества целекоксиба в сравнении с диклофенаком и ибупрофеном является значительно меньшая частота эндоскопических язв, возникающих на фоне приема этих препаратов. Подтверждением этого стала серия хорошо организованных и длительных РКИ, где все пациенты до– и после курсового приема НПВС проходили эндоскопическое исследование. На фоне приема целекоксиба язвы желудка и/или ДПК возникали в 3–4 раза реже, чем при использовании диклофенака, напроксена и ибупрофена. 

Предметом пристального изучения ученых стала кардиоваскулярная безопасность целекоксиба. По данным мета–анализа наиболее важных РКИ, в которых целекоксиб в дозе от 200 до 800 мг/сут. применялся для лечения боли, связанной с ревматологической патологией (n=19773), риск развития опасных побочных эффектов со стороны сердечно–сосудистой системы не превышал аналогичный для н–НПВС (n=13990). Суммарно кардиоваскулярные осложнения были отмечены у 0,96 и 1,12% больных, из них острая коронарная смерть у 0,21 и 0,41%, ИМ у 0,57 и 0,34%, а ишемический инсульт у 0,18 и 0,34%.

Масштабные эпидемиологические исследования также подтверждают относительно низкий риск развития кардиоваскулярных катастроф при использовании целекоксиба (соответствует аналогичному риску для напроксена, ибупрофена и кетопрофена). 

Важным достоинством целекоксиба, выделяющим его среди всех НПВС, является большой опыт оценки его безопасности у пациентов, которые имеют факторы риска. 

Так, в двух масштабных исследованиях было показано, что на фоне приема целекоксиба рецидивы язв верхних отделов ЖКТ и ЖКТ–кровотечений возникают несколько (недостоверно) реже, в сравнении с использованием комбинации н–НПВС и мощного гастропротектора (диклофенак + омепразол и напроксен + лансопразол). В том случае, когда опасность серьезных осложнений со стороны ЖКТ очень высок , целесообразно использовать комбинацию целекоксиба и гастропротектора. В этом случае риск развития угрожающих жизни ЖКТ–осложнений снижается до минимума, как было показано в работе Chan F. и сотр. (2007). В ходе исследования 441 больной, перенесший язвенное кровотечение и прошедший успешный курс противоязвенного лечения, в течение 12 мес. получали целекоксиб 400 мг или целекоксиб 400 мг в комбинации с эзомепразолом 20 мг. За время наблюдения в группе больных, получавших целекоксиб + эзомепразол, не возникло ни одного эпизода рецидива осложненных язв. В контрольной группе за время наблюдения возникло 12 эпизодов ЖКТ–кровотечений (8,9%), p<0,001.

Таблица 

Значимость факторов риска осложнений со стороны ЖКТ и 

сердечно-сосудистой системы

Другим фактором риска НПВС–гастропатии – вторым по степени значимости после язвенного анамнеза – является прием препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. Goldstein J. и сотр. (2006) провели сравнительную оценку риска развития НПВС–гастропатии на фоне приема целекоксиба в комбинации с АСК. Согласно плану исследования, 662 добровольца, у которых при проведении эндоскопического исследования исходно не было выявлено патологии верхних отделов ЖКТ, на 7 дней была назначена АСК 81 мг в сочетании с целекоксибом 200 мг/сут., напроксеном 1000 мг или плацебо. При повторном эндоскопическом исследовании суммарная частота язв желудка и 12–перстной кишки на фоне приема целекоксиба оказалась более чем в 3 раза меньше, чем при использовании напроксена – 7 и 25,5% (р<0,001). 

Более низкий риск развития серьезных ЖКТ–осложнений при комбинации целекоксиба и низких доз АСК в сравнении с н–НПВС был показан по результатам масштабного популяционного исследования, проведенного в Канаде. 

Большое значение для оценки кардиоваскулярной безопасности НПВС имеет риск дестабилизации артериальной гипертензии (АГ). С одной стороны, артериальное давление (АД) легко поддается инструментальному контролю и поэтому может считаться весьма удобным показателем негативного влияния НПВС на сердечно–сосудистую систему. С другой стороны, АГ является одним из наиболее важных факторов риска кардиоваскулярных катастроф. 

В этом плане большой интерес представляет работа White W. и сотр. (2002), в которой сравнивалось влияние целекоксиба 400 мг/сут. и плацебо на уровень АД (по данным суточного мониторирования АД, СМАД). Исследуемую группу составили больные, получавшие эффективную антигипертензивную терапию (лизиноприл 10–40 мг/сут.). Через 4 недели наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики АД как в основной, так и контрольных группах: изменение САД в среднем составило 2,6±0,9 и 1,0±1,0, а ДАД 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт.ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном СМАД отмечалось повышение АД в среднем более 5 мм рт.ст., оказалось одинаковым. 

Чрезвычайно важны результаты РКИ CRESCENT (2005), в котором оценивалось влияние целекоксиба на АД у больных с высоким кардиоваскулярным риском. В работу были включены 411 пациентов с остеоартрозом и сахарным диабетом 2–го типа, имевших контролируемую АГ. Согласно плану исследования, они в течение 6 недель принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сут. Дестабилизация АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт.ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена у 19%, а рофекоксиба – 30%. Таким образом, целекоксиб влиял на АД даже в меньшей степени, чем общепризнанный стандарт кардиоваскулярной безопасности напроксен. 

Реальная клиническая практика также подтверждает благоприятный профиль кардиоваскулярной переносимости целекоксиба. Так, Mamdani M. и сотр. (2004) в ходе популяционного исследования оценили риск развития или дестабилизации сердечной недостаточности на фоне приема целекоксиба и иных НПВС. 

Согласно результатам этой работы, риск госпитализации по поводу кардиоваскулярной патологии у 18908 больных, получавших целекоксиб, не отличался от аналогичного риска у 100 тыс. лиц, выступавших в качестве контроля (не использовавших какие–либо НПВС). В то же время у 5391 больного, получавшего н–НПВС, и 14583 больных, принимавших рофекоксиб, риск был повышен на 40 и 80% (ОР 1,4 и 1,8 соответственно). 

Целекоксиб, таким образом, имеет четкие доказательства более низкого риска развития ЖКТ–осложнений и кардиоваскулярных катастроф, в сравнении с иными НПВС, в т.ч. и у пациентов, имеющих повышенный риск лекарственных осложнений. Поэтому этот препарат является средством выбора для проведения кратковременной и длительной терапии боли у пациентов, имеющих факторы риска ЖКТ и кардиоваскулярных осложнений. 

Несомненно, нельзя забывать и о методах медикаментозной профилактики лекарственных осложнений. Применение эффективных гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы, ИПП) позволяет существенно снизить риск развития ЖКТ–кровотечения, развития и рецидивов язв верхних отделов ЖКТ, а также выраженность диспепсии. При этом комбинация с–НПВС + ИПП является более безопасной, нежели комбинация н–НПВС + ИПП. Это подтверждают результаты идентичных по дизайну 6–месячных РКИ VENUS и PLUTO (n=1378) (2006). Согласно полученным результатам, у больных, получавших эзомепразол 20 и 40 мг, на фоне приема н–НПВС отмечалось появление язв у 7 и 5% больных соответственно, в то время как у получавших с–НПВС – лишь 1 и 4% (p<0,05). 

Использование низких доз АСК рассматривается как действенное средство для профилактики тромбоэмболических осложнений на фоне приема НПВС, которое следует использовать у всех больных, имеющих существенное повышение кардиоваскулярного риска. Так, по данным популяционного исследования Singh G. и сотр. (2006) (всего 2356885 пациентов/лет, 15343 эпизода ИМ), комбинированное применение НПВС и низких доз АСК снижало риск развития кардиоваскулярных катастроф на 20–30%. Так, если у больных, получавших целекоксиб, риск (ОР) развития без АСК составил 1,12, то при комбинации – 0,88. Важным исключением здесь является ибупрофен, который снижает антитромботическое действие АСК и поэтому не должен с ней сочетаться. В работе Singh G. (2006) ОР инфаркта миокарда у принимавших ибупрофен без и с АСК составил 1,08 и 1,2.

Суммируя вышесказанное, мы можем сказать, что на сегодняшний день оптимальный выбор НПВС, как и методов медикаментозной профилактики, в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска лекарственных осложнений основывается на четких критериях.  

.