Паращитовидная железа

Паратирин (ПТГ)

ПТГ представляет собой одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Синтезируется главными клетками паращитовидных желез в виде препрогормона. Секреция паратирина находится в обратной зависимости от концентрации Са²⁺в крови. Органами-мишенями ПТГ являются почки и кости. Механизм действия ПТГ – мембранно-внутриклеточный, вторичным посредником является цАМФ.

Влияние паратирина на кости носит двуфазный характер: в физиологических концентрациях оказывает анаболический эффект и ответственен за перестройку кости. В высоких концентрациях ПТГ вызывает деструкцию кости.

Влияние ПТГ на почки: в норме свыше 90% Са²⁺, содержащегося в клубочковом фильтрате, подвергается реабсорбции. ПТГ повышает эту величину до 98% и больше. Реабсорбция фосфатов в норме составляет 75-90% в зависимости от диеты и других факторов. ПТГ ингибирует реабсорбцию фосфата, а также тормозит транспорт ионов натрия, калия и бикарбоната. ПТГ стимулирует в почках 1-гидроксилазную активность и образование кальцитриола. Образовавшийся кальцитриол повышает всасывание Са2+ из просвета кишечника – процесс, на который ПТГ прямого влияния не оказывает.

Гормоны поджелудочной железы

Инсулин (И)

Инсулин (у собаки) открыт в 1921 году Бантингом, Бестом (Banting,Best) и Паулеско (Paulesco). В 1955 году Сангером (Sanger) расшифрована первичная структура инсулина.

Инсулин синтезируется В-клетками поджелудочной железы в виде препрогормона. Под действием катепсинов последний быстро превращается в проинсулин. Проинсулин неактивен и активируется путем вырезания С-пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка. Активный гормон состоит из двух полипептидных цепей: А (короткой) и В (длинной), содержащих соответственно 21 и 30 аминокислотных остатков и соединенных между собой двумя дисульфидными мостиками. Синтез инсулина усиливается под действием глюкозы, соматотропина и глюкагона. Ингибирование синтеза инсулина происходит под действием адреналина, соматостатина, голодания.

Механизм действия инсулина

Органами-мишенями инсулина являются жировая и мышечная ткани, а также печень. Инсулин действует на органы-мишени по мембранно-внутриклеточному механизму. Рецептор инсулина представляет собой тетрамер, состоящий из двух - и двух-субъединиц.-субъединицы являются трансмембранными белками, обладающими тирозинкиназной активностью. Взаимодействие инсулина с рецептором стимулирует тирозинкиназную активность, что приводит к фосфорилированию ряда белков по остаткам тирозина.

Влияние инсулина на обмен веществ

Инсулин стимулирует транспорт глюкозы в жировую и мышечную ткани, но не в печень. Эффект развивается очень быстро и связан с транслокацией транспортеров глюкозы из цитоплазматических везикул в плазматическую мембрану. В печени и мышцах инсулин активирует синтез гликогена и тормозит гликогенолиз. Глюкоза, поступающая в жировую ткань, через ацетил-КоА используется в синтезе жирных кислот и далее ТАГ. Одновременно снижается скорость липолиза. Инсулин оказывает выраженный эффект на синтез белка, вызывая агрегацию рибосом в полисомы, а также ускоряя процесс трансляции. Одновременно инсулин снижает активность протеолитических систем клетки, увеличивая тем самым период жизни белков.

Глюкагон

Глюкагон синтезируется клетками А-типа поджелудочной железы в виде прогормона. Активный гормон является полипептидом, состоящим из 29 аминокислотных остатков. Секреция глюкагона тормозится глюкозой и соматостатином.

Органом-мишенью для глюкагона является печень. Связываясь с рецепторами печени глюкагон активирует аденилатциклазу и повышает образование цАМФ.

Влияние глюкагона на обмен веществ

Глюкагон относится к контринсулярным гормонам, повышающим уровень глюкозы в крови. Это достигается путем активации гликогенолиза (быстрый эффект) и глюконеогенеза (отсроченный эффект). Глюкагон повышает окисление в печени жирных кислот и усиливает образование кетоновых тел. В печени глюкагон угнетает синтез белка (действуя на уровне трансляции) и одновременно усиливает деградацию белков путем активации протеолитических ферментов клетки.

Сахарный диабет (СД)

СД – одно из наиболее распространенных заболеваний. По данным экспертов ВОЗ в 1988 году в мире насчитывалось около 100 млн. больных СД. В развитых странах число больных СД составляет в среднем 3-5% от общей популяции. Сахарный диабет – неоднородное заболевание. По современной классификации ВОЗ, вся популяция больных СД страдает одним из двух основных типов диабета: 1) инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД) и 2) инсулинонезависимым сахарным диабетом (ИНСД). ИЗСД определяется у 10-20% больных СД и обусловлен нарушением синтеза инсулина. Этот тип инсулина развивается, как правило, в возрасте до 30 лет. В основе патогенеза ИЗСД лежит иммунный (аутоагрессия) и вирусный (ряд вирусов – коксаки, краснухи, эпидемического паротита и др. обладают выраженным тропизмом к -клеткам поджелудочной железы) механизмы разрушения-клеток поджелудочной железы. Этот тип СД хорошо поддается лечению инсулином. ИНСД определяется у 80-90% больных СД. Причем у 70-80% из них СД протекает на фоне ожирения. Этот тип СД, как правило, развивается после 40 лет. Содержание инсулина в крови при этом типе СД в пределах нормы.

Биохимические признаки СД

1. Гипергликемия и глюкозурия. При дефиците инсулина нарушен метаболизм глюкозы в организме. Из-за нарушения проницаемости плазматической мембраны для глюкозы, последняя, всасываясь из кишечника, накапливается в крови в больших концентрациях и надолго задерживается в ней. Контринсулярные гормоны (адреналин, глюкагон, кортизол) продолжают действовать при диабете и усугубляют гипергликемию, которая может достигать 500 мг/дл. Гипергликемия сохраняется в течение длительного времени после приема пищи, в том числе после ночного голодания, т.е. натощак. Самые легкие формы диабета проявляются гипергликемией лишь после приема пищи, т.е. снижением толерантности к глюкозе. Термин “нарушенная толерантность к глюкозе” (НТГ) заменил существовавшие ранее понятия скрытый, латентный или пограничный диабет.

Когда концентрация глюкозы в крови превышает почечный порог (180 мг/дл), глюкоза начинает выделяться с мочой (глюкозурия). В норме концентрация глюкозы в моче составляет 10-20 мг/дл. При диабете она возрастает в десятки раз. В результате при диабете за сутки может выводиться с мочой больше 100 г глюкозы.

2. Кетонемия и кетонурия. Вследствие недостаточности инсулина уменьшается отношение инсулин/глюкагон, т.е. имеет место относительная избыточность глюкагона. По этой причине в печени преобладают процессы катаболизма, т.е. в печени интенсивно окисляются жирные кислоты и образуются кетоновые тела. Поскольку глюкоза при недостаточности инсулина усваивается клетками плохо, значительная часть потребности организма в энергии обеспечивается за счет использования кетоновых тел. Однако скорость синтеза кетоновых тел может превышать даже увеличенное в этих условиях их потребление тканями. В результате кетоновые тела накапливаются в крови и начинают выводиться с мочой. В тканях происходит декарбоксилирование ацетоацетата с образованием ацетона. Запах ацетона, исходящий от больных, ощущается даже на расстоянии.

Кетоновые тела, являясь кислотами, снижают буферную емность крови, а при высоких концентрациях снижают и рН крови: возникает ацидоз. В норме рН крови равна 7,40,04. При содержании кетоновых тел 100 мг/дл и больше рН крови может быть7,0. Ацидоз такой степени резко нарушает функции мозга вплоть до развития коматозного состояния.

3. Азотемия и азотурия. При недостаточности инсулина снижается синтез белков и увеличивается катаболизм аминокислот. В связи с этим у больных повышена концентрация мочевины в крови и увеличено ее выведение с мочой.

4. Полиурия и полидипсия. Концентрационная способность почек ограничена, поэтому для выведения больших количеств глюкозы, кетоновых тел и мочевины при диабете требуется выделение больших количеств воды. Больные выделяют мочи в 2-3 раза больше, чем в норме (полиурия). Соответственно и потребление воды у них увеличивается (полидипсия). При тяжелых формах диабета может наступить обезвоживание организма.

Ацидоз, вызванный накоплением кетоновых тел, и дегидратация – наиболее грозные симптомы ИЗСД. Они являются предвестниками диабетической комы. Однако неотложные осложнения СД встречаются гораздо реже, чем сосудистые (так наз. диабетические ангиопатиии). Именно сосудистые поражения являются непосредственными причинами смерти у ¾ больных СД. Помимо артерий поражаются почки, сетчатка и хрусталик глаза, нервы. Осложнения развиваются медленно, в течение многих лет. Их причиной является прежде всего гипергликемия. Механизм токсического действия гипергликемии связан с неферментативным гликозилированием различных белков, что обусловлено способностью глюкозы присоединяться к свободным аминогруппам белков. При нормальной концентрации глюкозы в крови скорость неферментативного гликозилирования белков невелика, а поскольку белки постоянно обновляются, гликозилированные белки не накапливаются. При СД вследствие гипергликемии скорость гликозилирования возрастает. Например, у здоровых людей гликозилировано всего 4-6% всего гемоглобина (Нb А_1с), а у больных СД в 2-3 раза больше. Доля гликозилированных белков в тканях с медленно обменивающимися белками будет больше, чем в тканях с быстро обменивающимися белками. Гликозилирование изменяет свойства белков и нарушает их функции. В частности, присоединение остатков глюкозы кN-концевой аминокислоте-глобиновых цепей, куда в норме присоединяются молекулы 2,3-ДФГ, изменяет сродство Нbк О₂и способствует нарушению снабжения тканей кислородом.

Другой механизм токсического действия гипергликемии связан с наличием в некоторых клетках специального пути превращения глюкозы, в котором образуется сорбитол. Сорбитол затем превращается во фруктозу. Этот путь функционирует в клетках артериальных стенок, клетках Шванна, эритроцитах, хрусталике и сетчатке глаза, семенниках. При СД в них обнаруживаются большие, чем в норме, концентрации сорбитола и фруктозы. Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций.