Переход к комбинированной терапии тремя препаратами.

Ряд исследований доказали преимущество дополнения лечения третьим препаратом не содержащим инсулин в случае невозможности достижения гликемической цели комбинацией двух сахароснижающих средств (83–86). Неудивительно, конечно, что при таком положении наиболее надежный отклик обычно удается получить в ответ на применение инсулина. И действительно, поскольку прогрессирование диабета связано с дальнейшей утратой бета-клеток, многие пациенты – в частности, с давним анамнезом заболевания – могут нуждаться в переводе на инсулин. Это тем более желательно, если степень гипергликемии (напр., ≥8.5%) делает маловероятным достижение существенного успеха с помощью другого препарата (87). Попытка комбинированного лечения тремя препаратами без привлечения инсулинотерапии должна сопровождаться тщательным контролем показателей гликемии. Должна быть предусмотрена возможность немедленного пересмотра избранного подхода в случае его неуспеха. В любом случае должна быть исключена вероятность неконтролируемой гипергликемии в течение многих месяцев.

В применении тройной комбинации, основным принципом является подбор препаратов со взаимодополняющим механизмом действия (Рис. 2 и дополнительный рисунок). Увеличение количества лекарственных средств повышает потенциальный риск возникновения нежелательных явлений и лекарственного взаимодействия. Данная тактика также повышает стоимость лечения и отрицательно сказывается на приверженности пациента. Логическое обоснование, положительные стороны и побочные эффекты каждого нового медикаментозного назначения должны обсуждаться с пациентом. К сожалению, клинические характеристики пациентов, более или менее склонных к отклику на конкретные комбинации препаратов, четко не определены.

Переход на инсулин и титрование препарата.

Большинство пациентов неохотно воспринимают идею перехода к инъекционной терапии. Однако, если лечащий врач видит желательность такого перехода, убеждением и разъяснением обычно удается преодолеть нерасположение пациента. Как правило, инсулин, начинают с низкой дозы (т.е., 0,1–0,2 Ед кг^1 день^1), однако при тяжелой гипергликемии оправдана и более высокая дозировка (0,3–0,4 Ед кг^1 день^1). Наиболее удобной тактикой представляется однократная инъекция базального инсулина. Время введения зависит от режима дня больного и его суточного профиля гликемии (Рис. 3).

Подробные инструкции относительно режима дозирования инсулина не включались в задачи данного документа. Однако большинство пациентов могут быть обучены повышающему титрованию их индивидуальной дозы, на основе нескольких алгоритмов. В каждом случае, при сохранении гипергликемии, добавляется небольшая дополнительная доза (74,76,88). Разумно, например, добавление 1–2 единиц (или, для пациентов уже получающих высокие дозы, увеличение на 5–10%) к суточной дозе один или два раза в неделю, если уровень глюкозы натощак превышает заранее обозначеннную цель (89). При приближении к цели, коррекция дозирования должна быть очень осторожной и менее частой. При малейших явлениях гипогликемии, целесообразна понижающая коррекция. В период самостоятельного титрования дозы, необходим частый постоянный контакт больного с лечащим врачом (по телефону, электронной почте). Безусловно, практический врач может и сам титровать базальный инсулин. Но это потребует более тесного контакта с пациентом, чем обычно осуществимо в повседневной больничной практике. В любом случае, на этом этапе важен ежедневный самоконтроль показателей гликемии. После стабилизации дозы инсулина, интенсивность мониторинга должна быть пересмотрена (90).

В случае значительных колебаний постпрандиальной глюкозы (напр., до >10,0 ммоль/л [>180 мг/дл]), следует рассмотреть необходимость более надежного инсулинового покрытия обеденного или всех приемов пищи. Такая необходимость возникает, когда в качестве лечебной цели принимается уровень глюкозы натощак, но HbA_1c остается выше целевого уровня после 3–6 месяцев титрования базального инсулина (91). Подобный же подход может потребоваться, если в течение ночных часов или между приемами пищи наблюдается значительное падение уровня глюкозы в крови, при повышении дозы базального инсулина. При таком развитии событий, дозу базального инсулина следует снижать, одновременно с назначением прандиального инсулина. Хотя базальный инсулин первоначально титруется по уровню глюкозы натощак, в целом независимо от общей дозы, клиницисты должны осознавать, что необходимость прандиальной инсулинотерапии становится тем насущнее, чем более суточная доза начинает превышать 0,5 Ед кг^1 сут.^1, а тем более – если она приближается к 1 Ед кг^1 сут.^1. Введение инсулина в часы приема пищи имеет целью сократить поспрандиальные гликемические колебания. У некоторых больных, эти колебания бывают очень резкими, крайне затрудняя контроль гликемии в течение суток. Инсулиновое же покрытие приемов пищи может осуществляться одним из двух методов.

Наиболее точный и гибкий из методов прандиального покрытия обеспечивается «базально-болюсной» терапией. Она заключается во введении перед едой быстродействующего аналога рапид-инсулина, в дополнение к получаемому пациентом базальному инсулину. Квалифицированный подход предполагает введение прандиального инсулина перед тем приемом пищи, который вызывает наибольшее отклонение уровня глюкозы. В типичном случае, это прием пищи – обычно, хоть и не всегда, вечерний – наиболее богатый углеводами (92). Впоследствии, может производиться вторая инъекция, перед приемом пищи, ответственным за следующее по значению отклонение уровня глюкозы (часто, это завтрак). Наконец, третья инъекция может добавляться перед наименьшим приемом пищи (часто, это ланч) (93). Реальная гликемическая польза этих более совершенных режимов дозирования довольно умеренная, когда речь идет о среднем, типичном пациенте (92). Таким образом, успех снова- таки обеспечивается индивидуализацией лечения. В частности, должна учитываться степень гипергликемии и общие возможности пациента. Важно отметить, что особо полезными для правильного титрования инсулинов могут оказаться данные самостоятельного контроля (мониторинга) пациентом показателей гликемии.

При втором методе, более удобном, но труднее приспособляемом под конкретного пациента, используется «премикс», фиксированная комбинация препаратов инсулина, включающая инсулин среднего срока действия

и обычный инсулин или рапид-аналог. Традиционно, смесь вводится два раза в сутки: перед утренним и вечерним приемами пищи. В целом, при сопоставлении с действием только базального инсулина, режим дозирования премикс снижает HbA_1c в большей степени. Но часто это происходит за счет некоторого учащения гипогликемии и прибавления массы тела (94). Среди недостатков метода, невозможность титровать компонент короткого действия отдельно от компонента длительного действия. Это лишает данную тактику гибкости. Тем не менее, она может оказаться удобной для некоторых пациентов, которые питаются регулярно и нуждаются в упрощенном подходе, хотя им недостаточно только базального инсулина (92,93). (Более давняя и не так широко употреблявшаяся двухинъекционная тактика, известная как «раздельная смесь» (“split-mixed”), заключалась во введении фиксированного количества инсулина среднего срока действия с варьируемым количеством обычного инсулина или рапид-аналога. Такая тактика позволяет несколько большую гибкость в дозировании.)

На основании десятков сравнительных исследований инсулина при диабете 2 типа, сделаны следующие ключевые положения:

1. Любой вид инсулина снижает уровень глюкозы и HbA_1c.

2. Все виды инсулина усиливают прибавление массы тела и повышают риск гипогликемии.

3. Чем выше доза и агрессивнее титрование, тем ниже уровень HbA_1c, что, однако, может также увеличивать вероятность нежелательных явлений.

4. В целом, аналоги инсулина длительного действия сокращают частоту возникновения ночной гипогликемии, а рапид-аналоги сокращают постпрандиальные отклонения уровня глюкозы, при сравнении с соответствующими видами человеческого инсулина (NPH, Regular). Но их применение, обычно, не приводит к достоверно большему снижению HbA_1c.

Часто, при включении в комплекс лечения базального инсулина, пациент продолжает получать метформин. Исследования доказали, что при сочетании этих двух средств в меньшей степени накапливается избыточная масса тела (95). После назначения инсулина и, во всяком случае, после титрования и стабилизации его дозы, стимуляторы секреции инсулина, как представляется, не обеспечивают дополнительного сокращения HbA_1c, не предотвращают гипогликемию и не уменьшают степень прибавления массы тела. При использовании базального инсулина, продолжение лечения стимуляторами секреции может помочь свести к минимуму начальное ухудшение контроля гликемии. Однако использования стимуляторов секреции инсулина следует избегать в случае применения режима дозирования с прандиальным инсулином. Следует избегать назначения (или отменять) ТЗД или уменьшать их дозу, чтобы не допустить возникновения отеков и чрезмерного увеличения массы тела. Тем не менее, у отдельных пациентов с большой потребностью в инсулине вследствие тяжелой инсулин-резистентности, эта группа препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, может существенно помочь в снижении HbA_1c и уменьшить требуемую дозу инсулина (96). В настоящее время, накапливаются данные о влиянии на гликемию комбинированного применения инкретин-направленной терапии с базальным инсулином; комбинация с агонистами рецепторов ГПП-1 может быть полезной в отдельных случаях (97,98). Однако напомним еще раз о необходимости тщательно взвешивать стоимость таких сложных комбинированных режимов.

ДРУГИЕ ФАКТОРЫ